DROGAS HIPNÓTICAS CURSO DE PSICOLOGIA CLARICE GORENSTEIN INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
Hipnóticos conceito: fármacos cuja ação principal é induzir e manter o sono características: induzem um estado de consciência que é semelhante, mas não idêntico, ao sono fisiológico, do qual o indivíduo é facilmente acordado
Sono normal estado comportamental reversível, distinto da vigília, com reatividade aos estímulos e alterações comportamentais específicas padrão polissonográfico: sono REM e NREM (estágios 1, 2, 3, 4)
Sono NREM EEG: ondas sincronizadas, lentas EOG: sem movimentos oculares rápidos EMG: tônus muscular < vigília SNA: FC, FR, PA < vigília Estágios: 1 a 4 Hormonal: secreção de GH Mental: sem sonhos
Sono REM EEG: dessincronizado ~ vigília ativa EOG: movimentos oculares rápidos EMG: atonia muscular, abalos de membros SNA: oscilações FC, FR, PAS Mental: sonhos
Vigília PADRÃO DE ONDAS NO EEG Fusos de sono Estágio 1 Sono REM Estágio 2 ESTÁGIOS 1 a 4 Estágio 3 FREQÜÊNCIA AMPLITUDE Estágio 4
EEG A2 EEG A2 EOG A2 EOG A2 EMG Vigília Estágio 2 EEG Sono delta Sono REM
Arquitetura normal de sono no adulto Estágio 1: 3-5% Estágio 2: 45-55% Sono delta (3 e 4): 20-25% Sono REM: 20-25% 4-6 ciclos REM - NREM / noite Sono delta predomina no início da noite Sono REM predomina no final da noite Latência de sono REM: 70-110
ESTÁGIOS Estágios DE de SONO Sono DURANTE Durante A a NOITE Noite Vigília REM Tempo
Principais alterações de sono Sonolência excessiva Comportamentos anormais durante o sono Insônia
Principal indicação dos hipnóticos QUADROS DE INSÔNIA
Insônia é um SINTOMA - incapacidade de iniciar e/ou manter o sono pode significar: sono de má qualidade / agitado sono de curta duração sono insuficiente para manter alerta e bem-estar físico e mental durante o dia
Prevalência queixas de insônia: ~ 35% da população (Brasil: 21 a 42%, Palma, Anderesen, Mello, Tufik, 1997) principalmente em mulheres, idosos e indivíduos de baixa renda e baixa escolaridade
Consequências da insônia alteração do desempenho diurno, irritabilidade, dores musculares, etc 40% dos pacientes utilizam álcool para indução do sono e recorrem a hipnóticos e medicações não prescritas (over-the-counter) aumento do risco de depressão 57% dos pacientes desenvolvem algum quadro psiquiátrico
HIPNOGRAMA V REM 1 2 3 MICRODESPERTARES 4 SONO NORMAL
HIPNOGRAMA V REM 1 2 3 4 DESPERTAR PRECOCE LATÊNCIA de SONO PROLONGADA
HIPNOGRAMA V REM 1 2 3 4 AUMENTO DO TEMPO ACORDADO
Classificação da insônia Período do sono em que ocorre inicial: dificuldade em adormecer intermediária: sono entrecortado com despertares freqüentes terminal: despertar precoce
Classificação da insônia Duração transitória - curta: < 3 semanas - geralmente associada a situação de conflito, tensão, luto, enfermidade, viagem aérea, procedimentos cirúrgicos crônica: > 3 semanas - apnéia de sono, mioclonias noturnas, insônia psicofisiológica
Causas da insônia Classificação Internacional dos Distúrbios do Sono (1997) lista 60 possíveis diagnósticos diferenciais como causa de insônia doenças clínicas (ataques noturnos de asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, dor ) transtornos psiquiátricos (transtornos do humor, transtornos de ansiedade), estresse alterações do ritmo circadiano higiene de sono inadequada medicamentos, uso de álcool e drogas distúrbios primários do sono
CLASSIFICAÇÃO INTERNACIONAL DOS DISTÚRBIOS DO SONO Dissonias Intrínsecas Insônia psicofisiológica Insônia idiopática Síndrome das pernas inquietas Distúrbio dos movimentos periódicos dos membros (mioclonias noturnas) Síndrome da apnéia do sono (SAS central e obstrutiva)
Tratamento da insônia INSÔNIA sintoma associado a inúmeras causas, algumas com tratamentos específicos e com contra-indicação do uso de hipnóticos PRIMEIRA CONDUTA investigação minuciosa envolvendo a identificação dos possíveis fatores clínicos, físicos, psicofisiológicos, psiquiátricos e sociais que possam estar alterando o sono para uma abordagem adequada
Tratamento da Insônia 1. tratamentos específicos para as diferentes etiologias 2. tratamentos não medicamentosos: medidas de higiene de sono redução do estresse técnicas de relaxamento terapias cognitivo-comportamentais 3. tratamentos medicamentosos
HIPNÓTICOS BENZODIAZEPÍNICOS
Benzodiazepínicos principais efeitos ansiolítico relaxante muscular anticonvulsivante sedativo-hipnótico: nitrazepam, flurazepam, midazolam, flunitrazepam, temazepam, triazolam, estazolam
Sedativos-hipnóticos e ansiolíticos Continuum of behavioral sedation
Efeitos no SNC Relação dose-resposta Coma Barbitúricos Depressão medular Anestesia Benzodiazepínicos Hipnose Sedação, desinibição, diminuição da ansiedade aumento de dose
Farmacocinética dos BZD bem absorvidos pelo TGI atravessam rapidamente a BHC atravessam a barreira placentária (risco de parto prematuro, baixo peso e sintomas neonatais, sem potencial teratogênico) Wikner e cols 2007, Pharmacoepidemiol Drug Saf 16:1203-10 ligação às proteínas plasmáticas (>90%)
Características Farmacocinéticas de BZD % ligação proteínas T 1/2 comp. orig. [metabólito] (h) T max (h) Pico de [plasmática] (h) Clonazepam 85 18-60 1-4 1-2 Diazepam 98 20-100 [30-200] 0,5-2 1-2 Estazolam 93 10-24 2 (0,5-6) 0,5-6 Flunitrazepam 77-79 10-20 0,4-0,5 0,3-3 Flurazepam 97 2,3 [40-250] 0,5-1 0,5-1 Midazolam 97 1-12 (2,5) 0,33-1 0,3-1 Nitrazepam 87 15-48 2-3 2-3 Triazolam 89 1,5-5,5 até 2 2
Indicação clínica * BZD mais usados como ansiolíticos: diazepam (protótipo), alprazolam, bromazepam BZD mais usados como hipnóticos: nitrazepam, flurazepam, midazolam flunitrazepam, temazepam, triazolam, estazolam * baseia-se principalmente nas características farmacocinéticas Na prática, todos os BZD são usados como hipnóticos
BZD mais usados como ansiolíticos: diazepam DIAZEPAM VALIUM - DIENPAX alprazolam - FRONTAL bromazepam LEXOTAN, SOMALIUM BZD mais usados como hipnóticos: nitrazepam - NITRAZEPOL flurazepam - DALMADORM midazolam - DORMONID flunitrazepam - ROHYPNOL lorazepam - LORAX triazolam - HALCION estazolam NOCTAL Buspirona: BUSPAR Zopiclone: IMOVANE Zolpidem: STILNOX Zaleplon: SONATA
Clordiazepóxido Diazepam Lorazepam idosos Flurazepam Triazolam Alprazolam Midazolam Biotransformação dos BZD Desmetilclordiazepóxido - Desmetil CYP2C19 N-Hidroxietilflurazepam CYP3A3/4 CYP3A3/4 CYP3A3/4 Demoxepam Nordiazepam N-Desalquilflurazepam -Hidroxitriazolam -Hidroxialprazolam -Hidroximidazolam idosos Temazepam Oxazepam idosos 3-Hidroxiderivado C O N J U G A Ç Ã O P O R G L U C O R O N I D A Ç Ã O Greenblatt e cols 1991, Clin Pharmacokinet 21:165-77
GABA principal mediador inibitório ~ 30% das sinapses do SNC projeção ubíqua Vias GABAérgicas
Receptor GABA A - estrutura monômero 4 hélices 5 subunidades = pentâmero
Receptor GABA A Receptor BZD
Receptor sem agonista Receptor sem ligante, o canal está fechado. Receptor com ligação do GABA Ligação do GABA abre o canal, passa o cloro e hiperpolariza a célula. Receptor com ligação do GABA e de benzodiazepínico Benzodiazepínico Entrada de cloro hiperpolariza a célula, o que dificulta sua despolarização, reduzindo a excitabilidade neural. Ligação do BZ potencializa a ação do GABA, resultando em maior entrada de cloro.
Canal de cloro GABA Meio extra-celular REC-GABA REC-BZD Membrana do neurônio Cl - Meio intra-celular Cl -
GABA Canal de cloro BZD Meio extra-celular REC-GABA REC-BZD Membrana do neurônio Cl - Meio intra-celular Cl -
Subtipos de Receptor GABA A Subtipo % Receptores Distribuição anatômica R-BZD1 GABA A α 1 ~50% ubíqua R-BZD2 GABA A α 2 15% 20% córtex, sistema límbico, medula espinhal GABA A α 3 GABA A α 5 < 5% hipocampo Rowlett e cols 2005, CNS Spectr 10:40-8
Subtipos de Receptor GABA A Subtipo Efeitos associados R-BZD1 GABA A α 1 sedativo e amnéstico (anticonvulsivante) R-BZD2 GABA A α 2 ansiolítico e relaxante muscular GABA A α 3 GABA A α 5 efeito amnéstico Reynolds 2008, Pharmacol Biochem Behav 90:37-42
Moduladores alostéricos positivos agonistas totais de BZD: diazepam, midazolam, etc Facilitam a transmissão GABAérgica Ansiolítico Hipnótico Anticonvulsivante Relaxante muscular
CURVA DOSE-RESPOSTA A C B D ED50 ORDEM DE POTÊNCIA: A > B > C > D ORDEM DE EFICÁCIA: A=C>B>D
Moduladores alostéricos positivos agonistas parciais: abecarnil, imidazenil Facilitam a transmissão GABAérgica (menos que os agonistas totais) ações farmacológicas semelhantes às dos BZD menos efeitos colaterais ou adversos
Moduladores alostéricos negativos agonistas inversos totais BZD: β-carbonilas Diminui a transmissão GABAérgica Ansiogênico Convulsivante Pró-alerta Espasmogênico Pró-mnéstico
Moduladores alostéricos neutros Antagonista de BZD: flumazenil Não altera a transmissão GABAérgica Bloqueia os efeitos de agonistas Bloqueia os efeitos de agonistas inversos Atack 2003, Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2:213-32
Efeitos dos BZD sobre o sono em fenótipos normais Efeitos dos BZD sobre o sono em insones latência do sono latência do sono REM N1, N3, sono REM N2 despertares tempo total de sono latência do sono latência do sono REM N1 N2, N3, sono REM despertares, WASO (wake after sleep onset) tempo total de sono
Concentração do hipnótico no sangue Efeito hipnótico vs meia-vida compostos de meia-vida curta Efeito hipnótico Sonolência residual com compostos de meia-vida longa Concentração mínima eficaz Meia-vida longa 22 h 6 h 14 h 22h 6 h Sono Tempo Insônia rebote com compostos de meia-vida curta
Efeitos anticonvulsivantes e relaxantes musculares dos BZD reduzem o tônus muscular têm atividade anticonvulsivante clonazepam é relativamente mais eficaz como anticonvulsivante do que outros BZD diazepam intravenoso é um eficaz bloqueador de convulsões
Efeitos Cardiovasculares e Respiratórios dos BZD sistema cardiovascular não afetam significativamente respiração podem causar depressão em pacientes com problemas respiratórios (bronquite ou enfisema) agravam apnéia de sono
Efeitos dos BZDs sobre o desempenho psicomotor atenção velocidade de desempenho tempo de reação efeitos proporcionais às doses administradas e relacionados às propriedades sedativas dos compostos cuidado ao exercer tarefas que exigem precisão de movimentos Buffett-Jerrott e Stewart 2002, Curr Pharm Des 8:45-58
BZDs e risco de acidentes de trânsito Estudos experimentais: influência negativa (dependente da concentração sanguínea), na realização de tarefas associadas à condução de veículos Bramness e cols 2002, Drug Alcohol Depend 68:131-41; Smink e cols 2008, J Forensic Leg Med 15:483-8 Uso agudo: BZDs prejudicam a condução segura
BZDs e risco de acidentes Estudos epidemiológicos: resultados controversos na associação entre uso de BZs e risco de envolvimento em acidentes. Smink e cols 2010, CNS Drugs 24:639-53 Charlson e cols 2009, Pharmacoepidemiol Drug Saf 18:93-103 Uso crônico: pode haver desenvolvimento de tolerância aos efeitos sedativos.
Efeitos dos BZD sobre a memória não alteram: memória retrógrada (memória anterior ao BZD) memória de curto-prazo memória semântica (conhecimentos) ou a memória de procedimento (habilidades) Curran 1991, Psychopharmacol 105:1-8; Lister 1985; Neurosci. Biobehav Rev 9:87-94
Efeitos dos BZD sobre a memória Amnésia anterógrada - memória episódica (aquisição de informações pós BZD) Medicação pré-anestésica: amnésia de eventos associados com a cirurgia Curran 1991, Psychopharmacol 105:1-8; Lister 1985; Neurosci. Biobehav Rev 9:87-94 Efeitos variáveis sobre a memória implícita (memória não consciente) (lorazepam) Curran e Gorenstein 1993, Int Clin Psychopharmacol 8:37-42; Giersch e cols 2010, Pharmacol Ther 126:94-108
Efeitos dos BZD sobre a memória Efeitos crônicos: disfunção cognitiva, sem alterações neuroanatômicas. Descontinuação: melhora de desempenho, embora alguns déficits são mais persistentes. Gorenstein e cols 1995 J Psychopharmacol 9:313-8; Stewart 2005, J Clin Psychiatry 66 Suppl 2:9-13; Beracochea 2006, ScientificWorldJournal 6:1460-5
Efeitos indesejáveis dos BZD BZDs de meia-vida longa: Efeitos residuais - cansaço, sonolência, e torpor na manhã seguinte Idosos: prejuízos cognitivos, de despenho motor e risco aumentado de quedas e acidentes Woolcott et al 2009, Arch Intern Med 169:1952-60 BZDs de meia-vida curta: insônia de fim de noite e ansiedade durante o dia insônia rebote: piora nos parâmetros de sono após descontinuação
Efeitos indesejáveis dos BZD Efeitos mais raros: ganho de peso, erupções cutâneas. prejuízo da função sexual, irregularidades menstruais, anormalidades sanguíneas Reações paradoxais (menos do que 1% dos pacientes): liberação emocional, loquacidade, excitação, agitação, irritabilidade e agressividade, reações paranóides, estados confusionais Mancuso e cols 2004, Pharmacotherapy 24:1177-85
Interações medicamentosas dos benzodiazepínicos Não relevantes Anticoagulantes Anestésicos e bloq.neuromusculares Anestésicos locais Possivelmente relevantes Anorexígenos Betabloqueadores Relevantes Antidepressivos tricíclicos (TCA) Etanol Antiácidos Barbitúricos Neurolépticos Anticolinérgicos Inibidores da MAO Antiinflamatórios não hormonais Hormônios esteroides Probenecida Xantinas Digoxina Anticonvulsivantes Inib. recaptura de serotonina (ISRS) Dissulfiram Bloqueadores H 2 Opioides Antibióticos (macrolídeos rifampicina cetoconazol)
Toxicidade dos BZD aguda - superdosagem (suicídio): sono prolongado sem profunda depressão respiratória ou do sistema cardiovascular tratamento: antagonista flumazenil casos fatais são raros com BZD depressão respiratória grave em combinação com álcool e outras drogas
Tolerância aos efeitos dos BZD tolerância diferencial: rápida: efeito sedativo intermediária: efeito anticonvulsivante praticamente inexistente: efeito ansiolítico funcional (farmacodinâmica)
Tolerância GABA GABA + BZD GABA + BZD Extracelular Intracelular Sem BDZ BZD Agudo BZD Cronico
Abuso e Dependência de BZD Potencial de abuso: principalmente em indivíduos com história de dependência e pacientes ansiosos graves Lader 1994, Addiction 89:1413-8 Síndrome de abstinência em 50% de pacientes em uso por mais de um ano Drogas de meia-vida curta maior propensão a exibir síndrome de abstinência (protraída meia-vida longa)
Síndrome de Abstinência Quadro clínico da abstinência é pouco específico irritabilidade, agitação, insônia (diferencial importante com retorno da ansiedade) tremor, sudorese, palpitações, náusea, letargia, cefaléia, dor/tensão muscular, aumento da sensibilidade para a luz e sons, parestesias, cãibras, convulsões
Hipnóticos não-benzodiazepínicos Zopiclona Zolpidem Zaleplom Eszopiclona
Indiplon
Zopiclona (ciclopirrolona) liga-se aos receptores BZD1 (GABA A subunidade alfa-1) pico de absorção: 0,5-1,5 h meia-vida de eliminação: 3,5-6 h efeitos colaterais: sonolência, fadiga, irritabilidade, cefaleia e amnésia, boca seca e gosto amargo na boca prejuízo da habilidade de dirigir dependente da concentração Gustavsen e cols 2009, Accid Anal Prev 41: 462-6
Zopiclona vs BZDs Superior aos BZDs quanto a tolerância e dependência Menos insônia rebote Pouca ou nenhuma sonolência residual na manhã seguinte, semelhante a de BZDs de meia-vida curta Não produz déficits de memória nem amnésia anterógrada Montplaisir e cols 2003, Hum Psychopharmacol Clin Exp 18: 29 38
Zolpidem (imidazopiridina) liga-se aos receptores BZD1 (GABA A subunidade alfa-1) efeito antagonizado por flumazenil efeito hipnótico semelhante ao de BZDs (menos ansiolítico, anticonvulsivante; relaxante muscular) início de ação: 30 min-2 h pico máximo de concentração: 2-3 h meia-vida de eliminação: 3 h (2,5-5 h) biotransformação: CYP3A4
Zolpidem (imidazopiridina) sono de ondas lentas (N3) pouco efeito no sono REM (doses altas suprimem REM) pouca insônia rebote, ansiedade ou sedação matinal baixa propensão para potencial de abuso, dependência, sintomas de abstinência e tolerância depressão respiratória com altas doses relatos de alimentação e confusão durante a noite
Hipnóticos Benzodiazepínicos: Midazolam, Flunitrazepam, Flurazepam e outros Não-benzodiazepínicos: Pirazolopirimidina [Zaleplon] Imidazopirimidina [Zolpidem] Ciclopirrolona [Zopiclona] Outras substâncias com propriedades hipnóticas: barbitúricos, hidrato de cloral, antidepressivos, antipsicóticos, anti-histamínicos, melatonina, produtos naturais (valeriana, passiflora)
Uso crônico dos BZD prejuízos cognitivos? prejuízos psicomotores? tolerância dependência
Tolerância aos efeitos dos BZD tolerância diferencial: rápida: efeito sedativo intermediária: efeito anticonvulsivante praticamente inexistente: efeito ansiolítico funcional (farmacodinâmica)
Dependência de BZD síndrome de abstinência em 50% de pacientes em uso por mais de um ano drogas de meia-vida curta tem mais propensão a exibir síndrome de abstinência (meia-vida longa, a síndrome de abstinência é protraída) Quadro clínico da abstinência é pouco específico irritabilidade, agitação, insônia (diferencial importante com retorno da ansiedade) tremor, sudorese, palpitações, náusea, letargia, cefaléia, dor/tensão muscular, aumento da sensibilidade para a luz e sons, parestesias, cãibras, convulsões
Usos Clínicos dos BZD hipnótico ansiolítico sedação: medicação pré-anestésica síndrome de abstinência de álcool anticonvulsivante relaxante muscular: espasmo muscular crônico e espasticidade
Indicação dos hipnóticos na insônia Insônia Transitória e de curta duração Tratamento importante indicação dose mínima eficaz período limitado de uso (< 4 semanas) Crônica tratamento da causa primária auxiliar no início de outros tratamento uso intermitente se possível dose mínima eficaz período limitado de uso (<4 semanas?) A INDICAÇÃO DOS HIPNÓTICOS É LIMITADA
TRATAMENTO DA ANSIEDADE
Ansiedade reposta universal diante da antecipação de um perigo, estresse ou conflito propulsora do desenvolvimento e preservadora da vida é patológica quando desproporcional à situação que a desencadeia, ou quando não existe uma ameaça real
Ansiedade: sinais e sintomas sinais tremores, tontura, hiperatividade autonômica (taquicardia, sudorese, cólicas abdominais) sintomas tensão, medo, preocupação, falta de concentração
Consequências da Ansiedade prejuízo na qualidade de vida comprometimento do funcionamento ocupacional e social, relações interpessoais transtornos psiquiátricos (ex. depressão) abuso de substâncias (álcool, BZD, analgésicos, relaxantes musculares)
Ansiedade Generalizada (DSM-IV, 1994) durante pelo menos 6 meses A. ansiedade e preocupação excessiva ocorrem na maior parte do tempo (trabalho, escola) B. dificuldade em controlar a preocupação C. ansiedade e preocupação associada com 3 ou + dos sintomas, alguns a maior parte do tempo: inquietação, nervosismo cansaço dificuldade de concentração ou brancos na mente irritabilidade tensão muscular distúrbio de sono (insônia) D. o foco da ansiedade e preocupação não se restringe a aspectos associados a outros transtornos psiquiátricos E. ansiedade, preocupação ou sintomas físicos prejudicam significativamente o funcionamento F. os sintomas não se relacionam a efeitos provocados por drogas ou condições clínicas
Tratamento da ansiedade Adequado ao tipo de transtorno Benzodiazepínicos Agonistas parciais de BZD Agonistas 5-HT 1A Antidepressivos (tricíclicos, IMAO, ISRS, IRSNa) Antagonistas Outros 2-adrenérgicos