OPÇÕES DE TRATAMENTO DA HEPATITE C GENÓTIPO 1 Em pacientes Cirróticos 1
ALVOS PARA AÇÃO DOS DAA CONTRA O HCV Receptor binding and endocytosis Transport and release Fusion and uncoating (+) RNA Virion assembly Translation NS3/4 and polyprotein protease processing Inhibitors (PREVIR) Boceprevir Telaprevir Membranous web NS5A inhibitors (ASVIR) replication and assembly NS5B polymerase inhibitors RNA replication Nucleos(t)ide Non-nucleoside (BUVIR) Sofosbuvir Simeprevir Asunaprevir Veruprevir/r Grazoprevir Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir, Elbasvir Dasabuvir Beclabuvir Adaptado de Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000. DAAs disponíveis no protocolo brasileiro
HCV: Distribuição genotípica no Brasil Distribuição dos Genótipos 3 1b 1b (33.5%) 1a (31.4%) 2 (4.6%) 3 (30.2%) 2 4 (0.2%) 5 (0.1%) 1a Canpiotto et al. Braz J Med Res 38(1) 2005
A Gravidade dos Pacientes no Brasil 202.553.334 pessoas (14/5/2014) 2.228.086 (1,1% HCV-RNA+) F0= 18% 401.055 F1=29% 46.145 F2=19% 423.335 F3=21% 467.899 F4=13% 289.652 1.047.200 pessoas para tratar a médio prazo 423.335 pessoas para tratar a curto prazo 757.551 pessoas para tratar agora!!! Razavi, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, (Suppl. 1), 34 59
Indicação de Tratamento por Grau de Fibrose Classificação Metavir 20% terá cirrose em 20 anos de evolução Progressores rápidos, que evoluem para cirrose em menos de 20 anos; Progressores intermediários, que evoluem para cirrose em 20 a 50 anos; Progressores lentos ou não progressores, que podem levar mais de 50 anos para desenvolver cirrose. Poynard & Afdhal, Perspectives on fibrosis progression in hepatitis C: an a la carte approach to risk factors and staging of fibrosis, 2010) Poynard, Bedossa, & Opolon, Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIR, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups, 1997 5
Dois tipos de cirrose compensada Child A bom Child A ruim Albumina 3,5 Albumina <3,5 Sem hipertensão portal significativa Plaquetas >90.000 Ausência de varizes Elastografia <20 kpa Com hipertensão portal significativa Plaquetas <90.000 Presença de varizes Elastografia 20 kpa D'Amico G, et al. J Hepatol, 2006 Vizzuti F, et al. Hepatology, 2007 Castera L, et al. J Hepatol, 2012
Esquemas sem interferon para Genótipo 1 aprovados no Brasil SOF + SMV SOF + DCV 3D (VER+DSV+OMB)
RVS-12 Estudo COSMOS (Fase 2): GT1 SOF / SMV ± RBV por 12 e 24 semanas Coorte 1 (n=80): F0-F2, nulos a PR Coorte 2 (n=87):f3/f4 naives e nulos a PR 19 20 14 14 26 27 13 14 28 28 16 16 25 27 13 14 Resultados excluem falhas não-virológicas Interrupção por eventos adversos: <5% Lawitz E, et al. Lancet 2014
RVS12 (%) ESTUDO OPTIMIST-2 (Fase 3): CIRRÓTICOS SOF + SMV por 12 semanas n=103 (51% experimentados) NS 60 72 44/50 42/53 Lawitz E, et al. EASL 2015
RVS12 (%) ESTUDO OPTIMIST-2 (FASE 3) - Cirróticos SOF + SMV por 12 semanas N = 103 pacientes GT1 com cirrose ( 51% experimentados) 100 13 19 73 84 39 53 47 50 12 15 11 11 Quanto mais tarde deixar para tratar, menor será a chance de RVS Lawitz E, et al. EASL 2015
RVS-4/12 (%) HCV-TARGET: Vida Real SOF + SMV ± RBV por 12 semanas n = 1.012 pacientes com GT1 100 86 87 85 83 89 90 84 82 92 93 89 87 85 86 80 N 60 40 20 0 784 228 440 137 344 91 318 82 465 144 Global Cirrose Sem cirrose GT1a (n = 180) GT1b (n = 93) Naïve Experimentado SOF + SMV SOF + SMV + RBV Jensen D, et al. AASLD 2014. Abstract 45.
RVS12 (%) Estudo ALLY-1 (Fase 3): GT1 SOF + DCV + RBV por 12 semanas Cirrose avançada Pós-transplante 26/34 11/11 30/31 9/10 Poordad F, et al. EASL 2015
RVS12 (%) Estudo ALLY-1 (Fase 3) - GT1: SOF + DCV + RBV por 12 semanas Quanto mais tarde deixar para tratar, menor a RVS 11/12 30/32 9/16 21/23 29/37 40/42 10/18 Child-Pugh Não Sim >2,8 <2,8 Ascite Albumina Aproximadamente 2% de interrupção por EAs Poordad F, et al. EASL 2015
RVS-4 Estudo HEPATHER (Vida real na França): GT1 n=409 SOF+DCV ± RBV 12 vs 24s 78% CIR (9% descompensados); 75% experimentados (56% a TVR/BOC) SOF + DCV SOF + DCV + RBV Cirrótico para tratar por 12 semanas precisa de RBV Paciente sem cirrose cura com 12s sem RBV 35/ 43 26 34 9 9 203 216 59 60 20 20 3 3 47 47 18 18 Cirróticos Não cirróticos Correlação RVS-4 e RVS-12: ~98% Pol S, et al. EASL 2015
Veruprevir (VER) Ombitasvir (OBV) Dasabuvir (DSV)
SVR12 (%) SVR12 (%) OBV/Veruprevir/r + DSV + RBV em cirróticos com genótipo 1: Análise de eficácia (RVS 12) 480 pacientes GT1a-infected, cirrhotic patients TURQUOISE-II 361 pcts GT1b-infected, cirrhotic patients TURQUOISE-II 119 pcts 12 weeks 24 weeks n N 124 140 115 121 61 66 53 56 14 15 13 13 11 11 10 10 40 50 39 42 n N 67 68 51 51 22 22 18 18 14 14 10 10 6 7 3 3 25 25 20 20 Overall Naive Relapse Prior partial Prior null Overall Naive Relapse Prior partial Prior null Everson GT, et al. Hepatology 2014;60(Suppl):239 240A; Colombo M, et al. Hepatology 2014;60(Suppl):1131A.
GT1 CIRRÓTICO EXPERIMENTADO A IP
Estudo de Fase 2 - AI444-040 (braços com GT 1) SOF + DCV ± RBV por 12 e 24 semanas Aproximadamente 1% de interrupção por EAs Sulkowski M, et al. NEJM 2014
Estudo AI444-237 (Vida Real): SOF + DCV ± RBV 24s Programa Europeu de uso compassivo (braços GT1) RBV=+3% RBV=-5% Todos tratados por 24s: >75% com cirrose >40% com Child B/C 2/3 com MELD 9 2/3 experimentados 37 38 12 12 49 50 40 40 18 19 58 59 Welzel TM, et al. EASL 2015
RVS-4 Pol S, et al. EASL 2015 Estudo HEPATHER (Vida Real): SOF+DCV ± RBV 24s Programa Francês de uso compassivo (braços GT1, =409) 78% CIR (9% descompensados); 75% experimentados (56% a TVR/BOC) RVS 12 N % SOF + DCV (n=317) SOF + DCV + RBV (n=92) 12 sem 24 sem 12 sem 24 sem 45/53 84,9 Cirróticos 26/34 76,5 Não cirróticos 20/20 100 Naïve 27/31 87,1 Experimentados 19/23 82,6 172/184 93,4 203/216 94,0 47/47 100 47/53 88,7 203/210 96,7 11/11 100 9/9 100 3/3 100 4/4 100 8/8 100 61/62 98,4 59/60 98,3 18/18 100 14/14 100 65/66 98,5
Dois tipos de cirrose compensada Child A bom Child A ruim Albumina 3,5 Albumina <3,5 Sem hipertensão portal significativa Plaquetas >90.000 Ausência de varizes Elastografia <20 kpa Com hipertensão portal significativa Plaquetas <90.000 Presença de varizes Elastografia 20 kpa D'Amico G, et al. J Hepatol, 2006 Vizzuti F, et al. Hepatology, 2007 Castera L, et al. J Hepatol, 2012
PCDT Hepatite C e Coinfecções 2015 25
Conclusões: GT1 cirrótico Evidências apontam para: SOF/DCV+RBV 12 semanas (PCDT) SOF/DCV 24 semanas +/- RBV (PCDT: Child B/C e exp IP) SOF/SMV 12 semanas +/- RBV (CHILD A bom ) Subgenotipagem e história prévia de tratamento não têm impacto substancial nas taxas de RVS com SOF/DCV ou SOF/SMV Perfil de segurança: favorável em todos os subgrupos/ Não se recomenda IP em cirrose child B ou C
NÚCLEO DE HEPATITES VIRAIS DO IIER GRATO! mpgonzalez@terra.com.br
RVS12 (%) Estudo ALLY-1 (Fase 3) - GT1: SOF + DCV + RBV por 12 semanas Quanto mais tarde deixar para tratar, menor a RVS 11/12 30/32 9/16 21/23 29/37 40/42 10/18 Child-Pugh Não Sim >2,8 <2,8 ASCITE Albumina Aproximadamente 2% de interrupção por EAs Poordad F, et al. EASL 2015