HEPATITES VÍRICAS SEMINÁRIO. Cadeira de Doenças Infecciosas. Rita Magano da Silva. Interna de doenças Infecciosas

Transcrição

1 HEPATITES VÍRICAS SEMINÁRIO Cadeira de Doenças Infecciosas Rita Magano da Silva Interna de doenças Infecciosas Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra

2 Hepatites Víricas Infecciosa A E Transmissão entérica Hepatites víricas NANB Soro B D C Transmissão parentérica F, G, TTV? outros

3 HEPATITE B

4 Ocorrência Ocorre em todo o mundo Mais de 2 biliões de indivíduos adquiriram a infecção VHB em algum momento das suas vidas Aproximadamente 350 milhões têm infecção crónica Anualmente cerca de 1 milhão de mortes são devidas à Hepatite B Cancro primário do fígado causado pelo VHB é uma Das principais causas de morte por neoplasia em muitas partes de África, Ásia e Pacífico

5 Vírus da Hepatite B

6 Vírus da Hepatite B - Vírus de pequeno tamanho - Hepatotrópico - Genoma DNA (3200 bp), circular, segmento de cadeia única - Infecta apenas humanos (reservatório) - D = 42 nm (Dane) Nucleocapsídeo 28 nm (core) Envelope 7 nm 22 nm (filamentosas ou esféricas) HBsAg determinante específico de grupo - a 7 subtipos - Família: Hepadnaviridae

7 Vírus da Hepatite B Propriedades físicas e químicas Infecciosidade 6 meses, 30 32ºC (no soro) 15 anos, 20ºC Inactivado 90ºC, 1 ou 20 minutos 120ºC, calor seco, 1 hora

8 Clínica da infecção VHB aguda Período de incubação 70 dias (30/180 dias) Início progressivo mal-estar e astenia (95%) náusea e vómitos (80 %) dor abdominal (60%) febre (habitual) icterícia (20-50%) acolia e colúria Hepatite fulminante - manifestação mais grave Falência hepática grave com encefalopatia, nas 8 primeiras semanas após o início dos sintomas com icterícia 75% associadas a hepatites víricas Hepatite B responsável por 30-60% do total

9 História Natural da Infecção Crónica por HBV Hepatite Fulminante Neoplasia hepática (HCC) 1% 5%-10% % Infecção Aguda Infecção Crónica 10-30% 1 Cirrose Transplantação de Fígado Morte 90% no período perinatal 30-90% em crianças <5 anos 5% em adultos Maior no HIV+, imunocomprometido Falência Hepática (Descompensação) 23% dentro de 5 anos HBV crónica é a 6ª causa de transplantação hepática nos EUA 4 1. Torresi J et al. Gastroenterology Fattovich G et al. Hepatology Moyer LA et al. Am J Prev Med Perrillo R et al. Hepatology 2001

10 Sinais e Sintomas: Hepatite B Crónica Geralmente assintomática Mal - estar / fadiga Sintomas extra-hepáticos Sinais & sintomas de falência hepática Carcinoma hepatocelular e / ou morte

11 % de infecções Evolução da infecção VHB de acordo com a idade de aquisição 100 A idade é o principal factor determinante da evolução da infecção Infecção aguda sintomática Infecção crónica 1 6 meses 7 12 meses 1 4 anos Crianças e adultos Idade de Infecção WHO 2001

12 Manifestações extra-hepáticas da infecção VHB Síndroma semelhante à doença do soro Acrodermite papular infantil (doença de Gianotti) Poliarterite nodosa Glomerulonefrite membranosa Crioglobulinémia mista essencial Eritema nodoso Fenómeno de Raynaud Polineuropatia (mononeurite multiplex) Vasculite leucocitoclásica Guillain-Barré, pericardite, pancreatite (raros)

13 Diagnóstico Efectuado por métodos serológicos (infecção aguda e crónica) HBsAg - marcador geral de infecção HBsAc - recuperação e/ou imunidade para a infecção VHB anti-hbc IgM - marcador de infecção aguda anti-hbc IgG - marcador de infecção passada ou infecção crónica HBeAg - replicação activa e infecciosidade anti-hbe - fase não replicativa, embora o doente possa ser positivo para HBsAg produzido pela porção do genoma integrado DNA VHB - indica replicação ativa do vírus, mais preciso que HBeAg. Usado na monitorização da resposta à terapêutica

14 Infeção VHB aguda com evolução favorável Curso serológico típico Sintomas Título HBeAg HBsAg DNA VHB Semanas após exposição

15 Infeção VHB aguda com evolução favorável Curso serológico típico Sintomas HBeAg anti-hbe Título Anti-HBc Total HBsAg IgM anti-hbc anti-hbs DNA VHB Semanas após exposição

16 Infeção VHB aguda com evolução favorável Curso serológico típico Sintomas? HBeAg anti-hbe Título Anti-HBs Anti-HBc Total IgM anti-hbc Semanas após exposição

17 Infecção VHB aguda com evolução desfavorável Curso serológico típico Aguda (6 meses) HBeAg Crónica (anos) anti-hbe HBsAg Título Total anti-hbc IgM anti-hbc Anos Semanas após exposição

18 Infecção crónica pelo vírus da hepatite B Distribuição mundial Prevalência de HBsAg 8 % - Alta 45 % 2-7 % - Intermédia 43 % população mundial < 2 % - Baixa 12 %

19 Distribuição geográfica da infeção crónica a VHB A B C A F G G D D D D B C C B F A E Distribuição por subtipos (7)

20 Infecção pelo vírus da hepatite B Vias de transmissão Sexual Parenteral Perinatal

21 Prevenção da infecção pelo vírus da hepatite B Medidas de controlo ambiental - Inoculação percutânea direta administração de sangue contaminado tatuagens, piercing, acupunctura, toxicodependência, acidentes com picada de agulha - Contaminação das superfícies mucosas, sangue: pipetagem com a boca, salpicos nos olhos, transferência das mãos para a boca secreções: actividade sexual ou outra envolvendo sémen ou saliva - Transferência de material infecioso em superfícies ambientais para a pele ou mucosas Objetos contaminados - pastas de dentes, brinquedos, copos ou canecas, lâminas de barbear, toalhas e equipamento hospitalar de uso comum

22 Prevenção da infecção pelo vírus da hepatite B Imunização Pré-exposição Vacinação Vacina derivada do plasma Vacina recombinante Taxas de seroconversão HBsAc após vacinação Grupos etários Factores de menor eficácia Recém-nascidos >95 % Obesidade % Tabagismo % Agamaglobulinémia % VIH % Imunossupressão % Insuficiência renal >59 50 % Doença hepática Não respondedores - 50% respondem a novo curso de vacinação Imunocomprometidos - aumentar a dose ou o número de administrações

23 Prevenção da infecção pelo vírus da hepatite B Imunização Pré-exposição Imunização passiva: Imunoglobulina hiperimune Imunoglobulina padrão Indicações: Indivíduos que não responderam à vacinação Agamaglobulinémia Risco de exposição elevado Hipersensibilidade a antigénios fúngicos

24 Prevenção da infecção pelo vírus da hepatite B Imunização Pós-exposição Crianças e adultos: Exposição a sangue ou fluídos corporais de doente HBsAg + Picada acidental agulha Mucosas ou pele com soluções de continuidade - sangue ou fluídos corporais, relação sexual, troca de saliva (beijo ou escovas de dentes comuns) Doentes não vacinados contra a hepatite B: Imunoglobulina nas primeiras 48 h Vacinação VHB nos 7 dias seguintes Não necessitam de profilaxia: Doentes HBsAg + ou HBsAc + e/ou HBcAc +

25 Prevenção da infecção pelo vírus da hepatite B Imunização Pós-exposição Recém-nascidos: Filhos de mães HBsAg +s (HBeAg + e HBeAc +) 90% tornam-se portadores crónicos Administração de: Imunoglobulina hiperimune 0,5 ml, IM, primeiras 48h Vacinação VHB, IM, primeira semana Reduz a taxa de infecção em 70-90% 50% dos portadores crónicos tiveram infecção in útero

26 Grupos de risco para a infecção pelo vírus da hepatite B Vacinação recomendada - Trabalhadores da saúde - Trabalhadores prisionais e prisioneiros - Trabalhadores e doentes de instituições mentais - Homossexuais masculinos - Heterossexuais promíscuos - Toxicodependentes de drogas ev - Hemofílicos - Doentes que necessitam de transfusões frequentes - Nativos de populações endémicas - Viajantes para áreas de alta endemicidade - Recém-nascidos de mães HBsAg positivas

27 Terapêutica Hepatite B aguda Não há tratamento específico Recomendações gerais Redução do exercício físico, mas não repouso no leito Dieta de acordo como o gosto e tolerância individual Dieta hipercalórica não é necessária Sem efeito Corticóides, gamaglobulina hiperimune, etc.

28 Tratamentos Aprovados Journal of Hepatology 2012 vol

29 Tratamento para HBV no doente HIV+s Koziel M, Peters M. N Engl J Med 2007;356:

30 Terapêutica Transplantação hepática tratamento da doença hepática terminal (fulminante ou crónica) Reinfecção do enxerto é quase universal, sem profilaxia Risco de recorrência VHB após transplantação correlaciona-se com os níveis de DNA VHB circulante antes de LTx. Transplantação fase replicativa - 100% de infecção fase não replicativa - 30% de infecção hepatite fulminante e coinfecção VHB/VHD 0% Imunoglobulina hiperimune - reinfecção de 75% para 35% Terapêutica Preemptiva com 3TC ou 3TC + HBIG Famciclovir

31 HEPATITE DELTA

32 Vírus da Hepatite Delta antigénio d HBsAg ARN

33 Transmissão da Hepatite D Exposição percutânea Toxicodependentes de drogas EV Exposição permucosa Contacto sexual

34 Clínica da infeção pelo vírus da hepatite D Coinfeção Doença aguda Infeção crónica pouco provável Superinfeção Infeção crónica VHB/VHD muito provável Alto risco de doença hepática crónica Quadro clínico de hepatite aguda possível como forma de apresentação

35 Coinfecção VHB -VHD Curso Serológico Típico Sintomas TGP elevada IgM anti-vhd anti-hbs ARN VHD HBsAg anti-vhd Total Tempo após exposição

36 Superinfecção VHB -VHD Curso Serológico Típico Icterícia Sintomas TGP anti-vhd Total HBsAg ARN VHD IgM anti-vhd Tempo após exposição

37 Infecção pelo vírus da hepatite D Distribuição mundial Prevalência VHD Sem dados Alta Intermédia Baixa Muito baixa

38 Prevenção da hepatite Delta Coinfecção VHB-VHD Medidas de profilaxia para a hepatite B Superinfeção VHB-VHD Doentes com infeção VHB crónica devem evitar comportamentos de risco

39 HEPATITE C

40 Características do VHC Família Flaviviridae 1 Envelopado 2 Genoma ARN de cadeia única e sentido positivo (9,6 kb) 1,3 Codifica poliproteína de 3000 aminoácidos 3 Não há mecanismos de correcção RNA durante a replicação 4 Quasispécies 4 Semi-vida: ± 2,7 horas 2 Produção diária: 10 triliões (10 12 ) partículas víricas 2 1. Purcell. NIH Consensus Conference on Hepatitis C Neumann et al. Science Rosenberg. J Mol Biol Lauer, Walker. N Engl J Med

41 Vírus da Hepatite C Capsídeo Proteína do envelope Protease/helica se RNAdependente RNA polimerase c22 33c c cor e E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5 Região hipervariável

42 Infeção VHC Prevalência Global <1% 1% 2.4% 2.5% 4.9% 5% 10% >10% Não há dados WHO. Wkly Epidemiol Rec 2000

43 Infecção VHC Distribuição Global de Genótipos 1a, 1b 2a, 2b, 3a 1a, 1b 2a, 2b, 2c, 3a 4 4 1b, 3a 2a 1b, 6 1b 1a, 1b, 2b, 3a 5a 3b 1b, 3a Fang et al. Clin Liver Dis 1997

44

45

46 ALT (IU/L) Curso da Infeção HCV Aguda HCV RNA positivo Anti-HCV Sintomas Semanas Meses 7 ALT Normal Hoofnagle JH. Hepatology. 1997;26:15S. Carithers RL Jr, et al. Semin Liver Dis. 2000;20: Pawlosky JM. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S65-S73.

47 Infecção VHC: Factores de Risco * Riscos conhecidos Transfusão de sangue ou produtos sanguíneos antes de Exposição parenteral : Drogas IV 1 Nosocomial 1 Não respeito das precauções universais Baixa extracto socioeconómico 1 Riscos não provados ou de baixo risco Transmissão perinatal 1 Body piercing/scarring 1 Hemodiálise 1 Exposição ocupacional 1 (ex: trabalhadores de saúde) Uso de cocaína intranasal 1 Sexo com múltiplos parceiros 2 *Em muitos casos o risco não pode ser identificado 1. CDC. MMWR Alter. Hepatology (suppl 1).

48 Projecção da Evolução da Infecção VHC 100 infecções agudas VHC 20% recuperam 20 doentes 80% infecções persistentes 80 doentes 30% estável, crónica, não progressiva 40% progressão variável 30% hepatite severa progressiva 24 doentes 32 doentes 24 doentes Doença hepática terminal, HCC, transplantação hepática, morte Falência terapêutica (±40%) 22 doentes Terapêutica antivírica 56 doentes Resposta sustentada (±60%) 34 doentes DAA Adaptado de Alter e Seeff. Semin Liver Dis Resposta sustentada (±5%) 3 doentes Resposta sustentada(±95%) 53 doentes

49 Factores que Aceleram a Progressão para CHC Consumo de alcool prévio ou simultâneo 1 Idade avançada de aquisição da infecção (>40 anos) 1 Género masculino 1 Outras comorbilidades: Co-infecção VIH VHC 2 Co-infecção VIH VHB 3 Obesidade 1. Poynard et al. Lancet Di Martino et al. Hepatology Lana et al. Med Clin (Barc) 2001.

50 Infecção VHC: Manifestações Extrahepáticas Hematológicas Crioglobulinémia Mista Anemia Aplástica Trombocitopenia Linfoma Não-Hodgkin de células B Dermatológicas Porfiria cutânea tarda Lichen planus Vasculite cutânea necrosante Renal Glomerulonefrite Síndroma nefrótico Endócrino Anticorpos anti-tiróide Diabetes mellitus Salivar Sialadenite Ocular Úlcera da cornea Uveite Vascular Vasculite necrosante Poliarterite nodosa Fibrose pulmonar Neuromuscular Fraqueza /mialgia Neuropatia Periférica Artrite/artralgia Fenómenos Autoimunes Síndroma CREST Granuloma Autoanticorpos Hadziyannis. J Eur Acad Dermatol Venereol

51 TRATAMENTO

52 Significado Clínico dos Genótipos do HCV Diversidade genética: 2 genótipos (1 até 6) Múltiplos subtipos: a, b, c, etc Genótipo é o melhor indicador de resposta ao tratamento Genótipo 1: menor resposta ao tratamento Determinava a dose e a duração do tratamento Genótipo 1: 48 semanas de peg-ifn alfa + RBV mg Genótipo 2/3: 24 semanas de peg-ifn alfa + RBV 800 mg Choo QL, et al. Science. 1989;244: Hadziyannis SJ. Ann Intern Med. 2004;140:

53 Tratamento VHC crónica pré DAAs Genótipo HCV HCV-1 (4,5,6) RNA HCV Quantitativo RNA HCV-2,3 Peg-IFN+ RBV 1000/1200 mg/dia RNA HCV Quantitativo semana 12 Peg-IFN + RBV 800 mg/dia 24 semanas Declínio <2 log Stop ou re-avalie o tratamento Declínio 2 log ou HCV RNA ( ) 48 semanas

54 DAAs Gilead (GT 1,3,4,5,6) Sofosbuvir + PR Interferon- containing Janssen (GT 1/4) Simeprevir + PR Interferon- free Gilead (GT 2) Sofosbuvir + R Gilead (GT 1/4) Sofosbuvir + Ledipasvir Merck Grazoprevir + Elbasvir Gilead/Janssen (GT 1/4) Sofosbuvir + Simeprevir Gilead/BMS Sofosbuvir + Daclatasvir Abbott (GT 1/4) Ombitasvir, Dasabuvir, Paritaprevir/r +/- R BMS Daclatasvir, Asunaprevir BMS-325

55 DAAs Inibidores (NS5a) (Reunião e replicação) Daclatasvir (DCV) Ledipasvir (LDV) Ombitasvir (OBV) Inibidores da protease (NS3/4) Boceprevir (BOC) Telaprevir (TLV) Simeprevir (SMV) Paritaprevir (PTV) Inibidores da polimerase (NS5b) Sofosbuvir (SOF) Dasabuvir (DSV)

56 DAAs recomendações da DGS FIM DGS - Norma nº 011/2012 de 16/12/2012 atualizada a 30/04/2015

57 Transplantação Hepática com e sem infecção VHC nos EUA Associada a VHC Outro Ano Kim. Hepatology 2002