1 AGENTES ANTIFÚNGICOS Profa. Dra. Claudia M. L. Maffei (FMRP-USP) Fungos são microrganismos que se encontram no solo, na água, nos vegetais, no ar, nos animais, no homem e em detritos em geral. São heterotróficos e seres eucarióticos que possuem parede celular. Aos fungos que apresentam um só núcleo, cujas células são ovaladas ou redondas e livres, denominamos leveduras e aos que apresentam vários núcleos, cujas células estão em disposição contínua na forma tubular (hifa), denominamos fungos filamentosos. Existem ainda os fungos que podem apresentar as duas morfologias segundo as condições nutricionais e de temperatura, denominados dimórficos. Muitos fungos apresentam potencial patogênico para os humanos. De acordo com os tecidos e órgãos afetados, as micoses são classificadas em: micoses superficiais, micoses cutâneas, micoses subcutâneas e micoses sistêmicas ou profundas (Quadro 1). Além dessas micoses, encontradas principalmente no hospedeiro normal, as micoses chamadas oportunistas se caracterizam por serem causadas por fungos de baixa virulência, que convivem pacificamente com o hospedeiro, mas que, ao encontrar condições favoráveis, como distúrbios do sistema imunológico, metabólicos e iatrogenia, desenvolvem seu poder patogênico, invadindo os tecidos e causando lesões. Quadro 1. Classificação e etiologia das micoses mais freqüentes Classificação Micose Agente Superficial Pitiríase vesicolor Malassezia spp Cutânea Dematofitoses Microsporum, Trichophyton e Epdermophyton Subcutânea Esporotricose Sporothix schenckii Micetomas Cromoblastomicose Fungo filamentoso Levedura Pseudoallescheria boydii Fonsecaea pedrosoi, Phialophora verrucosa, Cladosporium carrionii Sistêmicas Paracoccidioidomicose Paracoccidioides brasiliensis Histoplasmose Histoplasma capsulatum Coccidioidomicose Coccidioides immitis Blastomicose Blastomyces dermatitidis Oportunistas Candidíase (cutânea, de Candida albicans e outras espécies mucosas, disseminada) Criptococose Cryptococcus neoformans e C. gattii Aspergilose (pulmonar Aspergillus fumigatus e outras espécies e inavsiva) Fusariose (invasiva e Fusarium spp ocular) Zigomicose (rinofacial Mucor spp, Rhizopus spp e invasiva) Pneumoscitose Pneumocystis jiroveci Linhares, Valicenti Serra. Capitulo 11 Nos últimos vinte anos, a freqüência das infecções fúngicas sistêmicas, principalmente as oportunistas invasivas, têm crescido drasticamente e isso se deve a
fatores como a imunossupressão causada pela Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), induzida para transplantes ou resultante da quimioterapia com antitumorais. Outros possíveis fatores incluem: o uso indiscriminado de antimicrobianos de largo espectro, o uso crônico de corticóides e a prática de procedimentos médicos invasivos, envolvendo grandes cirurgias com circulação extracorpórea, uso de cateteres periféricos, centrais e próteses, hemodiálise e procedimentos endoscópicos. Freqüentemente, o tratamento das micoses profundas começa empiricamente, uma vez que o diagnóstico pode ser difícil e habitualmente é obtido tardiamente. Alguns fatores contribuem para a dificuldade na escolha da droga e devem ser relevados como: a) os agentes são encontrados na natureza como formas de vida livre, em reservatórios animais e fazendo parte da microbiota normal do homem; b) são microrganismos de reprodução relativamente lenta; c) o tratamento geralmente é prolongado. Melhorias no diagnóstico de tais infecções, que propiciem maior rapidez no início da terapia e a escolha apropriada do antifúngico, além de profilaxia eficaz e desenvolvimento de medicamentos que aumentem a capacidade de resposta dos organismos imunocomprometidos também são necessários. O desenvolvimento de um agente antifúngico é um desafio porque há poucos alvos potenciais de ação que não sejam compartilhados pelo fungo e a espécie humana. O antifúngico ideal deve ter um amplo espectro de atividade, ter ação fungicida ao invés de fungistática, estar disponível em formulações oral e parenteral, causar poucas interações medicamentosas, ser seguro em doses eficazes, ter baixo custo-efetivo e ser estável à resistência microbiana. Os principais antifúngicos atualmente comercializados são apresentados no Quadro 2, classificados pela sua estrutura química e mecanismo de ação. No Quadro 3, os mesmos antifúngicos são relacionados conforme o uso terapêutico (tópico ou sistêmico), e no Quadro 4 apresentamos algumas substâncias de uso tópico, que já foram amplamente utilizadas e que atualmente atuam com coadjuvantes na terapêutica das micoses superficiais e cutâneas. Quadro 2. Classificação dos Antifúngicos Por estrutura química Por mecanismo de ação Grupos farmacológicos Antifúngico Alvo Antifúngico Antibióticos Anfotericina B Parede celular Nicomicina (Macrolídeos poliênicos, Nistatina Caspofungina derivados do grisano, Natamicina Função da membrana Anfotericina B nucleosideos-peptídicos) Griseofulvina celular ligação aos esteróis Nistatina Nicomicina Natamicina Pirimidina fluorada Flucitosina Síntese do lanosterol Terninafina Azóis Imidazóis Miconazol Tolnaftato Cetoconazol Síntese do ergosterol Azóis Imidazóis Miconazol Triazóis Fluconazol Cetoconazol Itraconazol Triazóis Fluconazol Voriconazol Itraconazol Lipo-hexapeptídeo cíclico Caspofungina Voriconazol Tiocarbamato Tolnaftato Amorolfina Alilaminas Terbinafina Divisão nuclear Griseofulvina Morfolina Amorolfina Síntese de DNA/RNA Flucitosina Hidroxipiridonas Ciclopirox/olamina Quelante de íons Ciclopirox/olamina Peptídeos Sordarina Síntese de proteínas Sordarina 2
Quadro 3. Terapia Antifúngica Uso tópico Uso sistêmico Poliênicos Nistatina Poliênicos Anfotericina B desoxicolato Natamicina Anfoteriocina B formulações lipídicas Derivados Clotrimazol Derivados Imidazólicos Cetoconazol imidazólicos Miconazol azólicos Triazólicos Fluconazol Econazole Itraconazol Sertoconazol Voriconazol Tioconazol Flucitosina Cetoconazol Equinocandinas - Caspofungina Amorolfina Griseofulvina Terbinafina Terbinafina Tolnaftato Sulfametoxazol + Trimetoprim Ciclopirox/olamina Iodeto de potássio (solução saturada) Quadro 4. Preparações tópicas de susbstâncias antifúngicas inespecíficas Ácidos e sais Àcido undecilênico:undecilenato de zinco 1:4 a 1:10 Ácido propiônico:propionato de sódio - 1:3 Tiosulfato de sódio 25% com ácido salicílico 1% Cloreto de alumínio 30% Sulfeto de selênio 2,5% Permanganato de potássio 1:5000 Tintura de iodo (iodo metalóide 2% e iodeto e sódio 2,4% em 50% de etanol Queratinolíticos e emolientes Corantes Àcido benzóico 12% com ácido salicílico 6% (Ungüento de Whitfield) Propilenoglicol 50% Urea 40% Violeta de genciana Para a prescrição de um antifúngico é importante conhecer a farmacodinâmica desta, ou seja, a relação entre a farmacocinética, a concentração e o tempo de exposição da droga com o resultado obtido, quer como cura microbiológica ou alguma medida de eficácia clínica. In vitro, essa relação é medida pela concentração inibitória mínima (CIM), através dos testes de sensibilidade. Os métodos empregados para a definição desse parâmetro são divididos em: a) métodos de diluição, em meios líquidos por macro ou microdiluição e em meios sólidos; b) métodos de difusão, visando medir o halo de inibição formado, através do uso de discos de papel de filtro que contêm concentração fixa da droga ou fitas patenteadas que contêm gradiente de densidade, no chamado E-test. 3 Testes de sensibilidade a antifúngicos Diluição em caldo Macrométodo Diluição em caldo Micrométodo Difusão E-Test
Para fins de padronização, o método aceito internacionalmente e preconizado pelo CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), antigo NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) é a diluição em meio líquido, tanto em tubos quanto em microplacas. Diferente do que existe hoje para bactérias, onde o método padronizado por Kirby-Bauer é amplamente utilizado em qualquer laboratório clínico, alguns fatores limitantes da técnica para fungos (solubilidade do antifúngico, estabilidade química do antifúngico, composição e ph do meio de cultura, concentração do inoculo, tempo e temperatura de incubação, concentração plasmática do antifúngico), restringe seu uso somente para centros especializados, pois o teste, a leitura e sua interpretação devem ser feitos de forma muito criteriosa. Com os resultados de CIM obtidos é feita a classificação da amostra do fungo em estudo segundo seu perfil de sensilidade/resistência. Neste ponto, é importante ter bem claro a definição de resistência clínica, ou seja, crescimento ou persistência de um microrganismo no foco da infecção, mesmo que neste sítio existam concentrações terapêuticas do antifúngico. 4 Fatores do fungo Fatores da droga Fatores do hospedeiro Fatores que contribuem para a resistência clínica CIM inicial Tipo e sorotipo celular (levedura, filamentoso, dimórfico) Estabilidade gênica da cepa Tamanho do inóculo Formação de biofilmes Ação biológica da droga Farmacocinética e dose Efeitos adversos Interações medicamentosas Imunocompetência Sítio e gravidade da infecção Presença concomitante da material inerte (cateter, próteses) Lata de adesão ao tratamento Chama a atenção que o conceito de sensibilidade/resistência clínica está diretamente associado a concentração sérica da droga e a sua farmacocinética, portanto é necessário a determinação dos endpoits de cada droga, o que só é possível para drogas de uso sistêmico. Abaixo são apresentados esses valores, estabelecidos pelo CLSI. Antifúngico Sensível S-DD = Sensível Dose-dependente Resistente Concentração plasmática Cetoconazol 4,0 g/ml 8,0-16,0 g/ml 32,0 g/ml 3 4,5 g/ml Fluconazol 8,0 g/ml 16,0-32,0 g/ml 64,0 g/ml 4,0 8,0 g/ml Itraconazol 0,125 g/ml 0,25-0,5 g/ml 1,0 g/ml 1,0 2,3 g/ml Anfotericina B 1,0 g/ml 1,0-4,0 g/ml 4,0 g/ml 1,8 3,5 g/ml Flucitosina 4,0 g/ml 8,0-16,0 g/ml 32,0 g/ml 45,0 g/ml Com esses conceitos em mente, passamos a caracterizar os antifúngicos mais comuns, segundo sua estrutura química, mecanismo de ação, farmacocinética, efeitos adversos, interações medicamentosa e uso terapêutico. Poliênicos
5 Representa a primeira classe de antifúngicos descrita, composta por antibióticos poliênicos, cuja estrutura é macrocíclica e caracterizada por átomos de carbono divalentes dispostos em série. A cadeia de duplas ligações conjugadas não-substituídas (heptaeno) forma o lado apolar da molécula e na porção oposta, uma cadeia poli-hidroxilada com sete grupos hidroxila livres, lhe confere a característica hidrofílica. Em uma das extremidades encontra-se um resíduo micosamina (lactona) com um aminogrupo livre, formando uma cabeça polar anfotérica (Figura 1). A molécula tem aproximadamente 24 Å de comprimento, ou seja, o equivalente a meia camada de fosfolipídeo. Os três principais membros dessa classe são a nistatina (1949), a anfotericina B (1956) e a natamicina, extraídos de actinomicetos do solo, respectivamente: Streptomyces noursei, Streptomyces nodosus e Streptomyces natalensis. Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifúngica, Capitulo 11 Figura 1. Estrutura química dos antibióticos poliênicos Mecanismo de ação: Os antibióticos poliênicos exercem atividade fungicida, principalmente em fungos que estão na fase estacionária do crescimento, porque se unem por interações hidrofóbicas ao ergosterol, o esterol predominante encontrado na membrana citoplasmática dos fungos. Com essa ligação são formadas estruturas octaméricas que albergam no seu interior poros de 0,8 nm de diâmetro, modificando a permeabilidade da membrana e causando a morte celular por perda de nutrientes e íons essenciais (Figura 2). Apresentam uma certa toxicidade seletiva porque a cadeia terminal do ergosterol é formada por várias ligações insaturadas, que conferem rigidez ao lipídeo, com conseqüente melhor fixação da cadeia poliênica, enquanto os outros esteróis, como o colesterol das membranas de mamíferos, apresentam menor afinidade pela cadeia poliênica. Essas drogas também têm atividade oxidante sobre o metabolismo celular e certa capacidade imunoestimulante sobre o hospedeiro, por promover a liberação de citocinas pró-inflamatórias (TNF- e IL-1) pelos macrófagos.
6 Octâmero formado pelo complexo anfotericina : ergosterol ERGOSTEROL Interface hidrofóbica Complexo anfotericina B : ergosterol Poro de 0,8 nm Figura 2. Mecanismo de ação dos antibióticos poliênicos. Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifúngica,capitulo 11, Lacaz et al. Tratado de Micologia Médica,Capitulo 41, 2002 1. Anfotericina B Espectro de ação e resistência: A anfotericina B é um agente de amplo espectro com eficácia demonstrada contra a maioria dos agentes de micoses sistêmicas (Paracoccidiodes, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides e Sporothrix) e oportunistas (Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Fusarium, Penicillium, Mucor e Rhizopus), além de efeito antiparasitário contra Leishmania, porém sem atividade contra Candida lusitanea, Candida guilliermondii, Trichosporon spp, Sedosporium spp, e alguns fungos demáceos. Na prática clínica a taxa de resistência observada a essa droga é muito baixa, atribuída, essencialmente, às alterações quantitativas e qualitativas de ergosterol presente nas membranas celulares. Formulações: É encontrada na forma de pó liofilizado insolúvel em água. Sua solubilidade é obtida quando associada ao desoxicolato (sal biliar) que facilmente precipita quando na presença de sais. Apesar do baixo custo, essa formulação apresenta como desvantagens: significativos efeitos colaterais relacionados à infusão e nefrotoxicidade, a qual leva à hipercaliúria, e esta à hipocalemia. Quando isto acontece passa a ser uma medicação de alto custo em decorrência da necessidade de correção das complicações geradas. Visando minimizar esses efeitos deletérios, pela natureza anfipática da anfotericina B, na década de 1990 foram lançadas no mercado três formulações lipídicas: complexo lipídico, dispersão coloidal e lipossomal (Tabela 1).
7 Tabela 1. Formulações comerciais da Anfotericina B Ano Nome genérico Nome comercial Forma 1956 Anfotericina B desoxicolato Fungizone coloidal 1995 Anfotericina B complexo lipídico (ABLC) Abelcet fita 1996 Anfotericina B dispersão coloidal (ABCD) Amphotec ou Amphocil disco 1997 Anfotericina B lipossomal Ambisome vesículas Tomando-se sempre a anfotericina desoxicolato como antifúngico de referência para se comparar novos antifúngicos que surgem no mercado farmacêutico, as formulações lipídicas são comprovadamente menos nefrotóxicas, mas ainda causam aumento dos níveis séricos de creatinina e distúrbios nos eletrólitos, podendo raramente nos casos mais graves, devido a perda de potássio, desestabilizar o sistema de condução cardíaca, provocando fibrilação ventricular e óbito durante a infusão. Por isso, é crítico monitorar os eletrólitos nos pacientes que recebem qualquer forma desta droga. As formulações lipídicas podem ser administradas em dose mais alta para melhorar a eficácia terapêutica. A droga convencional normalmente é empregada até 1 mg/kg/dia, já as doses das formulações lipídicas podem variar de 3 a 6 mg/kg/dia para obtenção da mesma eficácia terapêutica, pois apresentam menor atividade in vitro sobre leveduras e fungos filamentosos. Estes agentes são indicados para tratar infecções fúngicas invasivas em pacientes que são refratários ou intolerantes à formulação convencional. A anfotericina B liposomal (Ambisome) apresenta também uma indicação específica para uso como terapia empírica para possíveis infecções fúngicas em pacientes neutropênicos. As formulações lipídicas de anfotericina B são drogas de alto custo. Enquanto a dose de um dia de tratamento com a anfotericina convencional sai nos EUA por cerca de US$ 20,00, uma formulação lipídica pode chegar a US$ 1.000,00 por dia. O clínico deverá fazer um rigoroso balanço entre os benefícios do maior índice terapêutico contra o aumento do custo. Por exemplo, um paciente diabético com proteinúria e uma creatinina sérica pré-existente de 2,5 mg/dl deve receber já inicialmente um formulação lipidica. Outra situação é a associação de drogas nefrotóxicas em um único paciente, como os aminoglicosídeos a ciclosporina, que apresentam sinergismo nesta ação tóxica. Abelcet complexo lipídico (ABLC) Complexo com dimiristoilfosfatidilcolina e dimiristoilfosfatidilglicerol, constituindo partículas em forma de roseta de fitas, com tamanho entre 1,6 e 11 m. Sem vantagem quanto às reações de infusão, mas é menos nefrotóxica Amphocil Dispersão coloidal (ABCD) Contida, junto com sulfato de colesterol, em microdiscos com diâmetro médio de 122 nm. Apresenta baixas concentrações no pulmão. Menos nefrotóxica, mas causa mais reações imediatas, daí necessidade de infusão lenta.
8 Ambisome - Anfotericina B lipossomal A droga é incorporada em lipossomos, ou seja, microesferas lipídicas com 55 a 75 nm de diâmetro, preparadas com lecitina de soja, colesterol e diestearoilfosfatidilglicerol. O veículo é retirado da circulação pelo sitema monocítico-macrofágico e a anfotericina B é liberada por fosfolipases no interior das células. Apresenta baixa toxicidade tanto imediata como dose-dependente e atinge altas concentrações em fígado, baço e líquor. Farmacocinética: A anfotericina B apresenta baixa absorção oral (< 5%) pois rapidamente se fixa a membranas plásmáticas, das quais se desprende lentamente, tornando obrigatória a administração por via endovenosa, que deve ser feita após diluição da droga em soro glicosado, em infusão lenta (4 horas ou mais). A dose diária preconizada é de 1,0 mg/kg de peso corporal, e após uma hora da infusão obtêm-se concentração plasmática máxima de 1 a 2,0 g/ml, dentro do limite terapêutico, sendo que concentrações acima de 3 g/ml são consideradas tóxicas. Com um Vd de 4 litros/kg atinge as maiores concentrações no fígado, baço, rins e pulmão, atravessa a placenta, mas tem má penetração no humor vítreo, líquido amniótico e líquor (apenas 2 a 4% da concentração plasmática). Cerca de 91 a 95 % da droga se liga a beta-lipoproteínas, sendo que a sua meia vida inicial gira entre 24 a 48 horas e a meia vida de eliminação final é de 15 dias. Seu metabolismo é desconhecido, não sendo alterado em casos de portadores de insuficiência renal ou hepatopatias. A excreção urinária diária é de 3% e esse composto não é removido por hemodiálise. Anfotericina B desoxicolato Nefrotoxicidade Cerca de 65% dos pacientes que recebem anfotericina B desenvolvem reações relativas a nefrotoxicidade, que são reversíveis com a suspensão do tratamento. A ação nefrotóxica, dose-dependente, de dá por interação direta com membranas celulares causando danos na porção distal dos túbulos renais, com perda de sódio, potássio e magnésio. Como resposta, ocorre vasoconstrição das arteríolas aferentes e conseqüente diminuição do fluxo renal e da taxa de filtração glomerular, causando isquemia e injúria, resultando em elevação da creatina sérica, que atinge níveis maiores que 25 a 50% do nivel basal, e se mostra grave quando maior que 200% (Figura 3). Cerca de 15% dos pacientes podem requer diálise. Concentrações tóxicas da droga (5 g/ml) produzem necrose de todos as estruturas dos túbulos distais e coletores. Em paralelo, ocorre uma diminuição da produção de eritropoietina pelos rins, resultando em anemia normocítica e normocrômica. A nefrotoxicidade é prevenida através de infusão lenta da droga (de 6 a 24 horas), hidratação adequada pós-infusão com solução salina isotônica, reposição de potássio e magnésio, aplicação da droga em dias alternados, uso de eritropoietina e transfusão sangüínea.
9 Figura 3. Mecanismo da nefrotoxicidade da anfotericina B Anfotericina B desoxicolato efeitos adversos relacionados à infusão Devido a liberação de IL-1, TNF e prostaglandinas pelos macrófagos é freqüente observar febre, calafrios, hipotensão arterial, acompanhados de taquicardia, taquipnéia, náuseas e vômitos. A intensidade desses sintomas varia de paciente para paciente e diminui com a progressão do tratamento. A diminuição desses efeitos adversos durante a infusão da droga é obtida com pré-medicação de anti-inflamatórios não esteróides como: aspirina, paracetamol ou ibuprofeno 20 minutos antes da infusão; de hidrocortisona 25 mg IV imediatamente antes da infusão; ou de analgésico opióide (meperidina ) 25 mg IV, lentamente. Anfotericina B desoxicolato efeitos adversos dose-dependentes Por alterações das membranas celulares (ligação imediata aos lipídeos) em poucas ocasiões são relatados sintomas pulmonares (dor torácica, dispnéia, hipóxia), dor abdominal e das pernas.também raras são as reações de hipersensibilidade. É possível ocorrer tromboflebite no local da aplicação endovenosa, que pode ser prevenida associando heparina à infusão. Pela perda de potássio e magnésio podem ocorrer arritmias cardíacas. Interações medicamentosas: Quando associada a flucitosina, que possue distinto alvo de ação, apresenta sinergismo antifúngico, podendo reduzir sua dose e conseqüentemente, seus efeitos tóxicos. Questionável antagonismo com os azóis devido a diminuição da produção de ergosterol. Quando associada a drogas que atuam no nefron, como ciclosporina e aminoglicosídeos ocorre uma potencialização direta da nefrotoxicidade. As tiazidas e diuréticos de alça por depleção de volume também contribuem para a toxicidade renal. Digitálicos e bloqueadores neuromusculares têm suas toxicidades elevadas pela hipocalemia determinada pela anfotericina B e pela diminuição do clearence dessas drogas pela nefrotoxicidade.
Uso terapêutico: Não havendo contra-indicação por hipersensibilidade à droga ou aos componentes da preparação, anfotericina B é usado para o tratamento de micoses sistêmicas graves, por via endovenosa. É uma das poucas drogas que pode ser prescrita na gravidez, quando a necessidade de tratamento de doença fúngica é imperiosa. As doses preconizadas para adultos e crianças são as mesmas. Para determinação da tolerância à droga recomenda-se dose de prova de 1mg em 25 ml de dextrose a 5%, durante 20 minutos, com monitoramento dos sinais vitais e seguimento de efeitos adversos. Se bem tolerada, a dose indicada de anfotericina desoxicolato é de 1 mg/kg/dia (iniciando com 0,25 a 0,3 mg/kg/dia), mas a dose acumulada máxima durante o tratamento não deve exceder 4 a 5 gramas pelo risco de dano renal irreversível. Para as formulações lipídicas a dose recomendada varia de 3 a 6 mg/kg/dia. Embora a anfotericina B seja sensível a luz não se deve cobrir o frasco de infusão totalmente, pois é necessário supervisionar a droga que facilmente precipita em soluções salinas, daí a indicação de só preparar a droga em dextrose. Em casos de candidíase urinária de paciente em uso de sonda vesical, pode ser feita irrigação intravesical com 50 g/ml de anfotericina B diluída em água estéril e dada a baixa disponibilidade da droga no líquor, para as meningoecefalites por fungos pode-se administrar a droga por via intratecal, com o cateter posicionado a nível lombar, cisternal ou ventricular. Nesse caso, inicia-se o tratamento com 0,05 a 0,1 mg diluída em 5 ml de solução glicosada a 10%, até atingir 0,5 mg por duas a três vezes por semana. Em casos de endoftalmite fúngica pode ser feita a injeção intra-ocular, no entanto, causa irritação e dor como quando injetada em articulações. O uso tópico de anfotericina B é restrito a casos de candidíase cutânea, pois existem fármacos mais ativos contra outros fungos que causam micoses em pele, unha e cabelos ou em mucosas. Estudos randomizados demonstram eficácia comparável e a mesma taxa de sobrevivência entre pacientes neutropênicos que receberam anfotericina liposomal e anfotericina convencional na terapêutica antifúngica empírica. Porém, os pacientes que receberam a droga lipossomal tiveram significativamente menos reações relacionadas à infusão, como febre (17% vs 44%) e calafrios (18% vs 54%). A nefrotoxicidade também foi significativamente menor (19% vs 34%). Para o tratamento de aspergilose disseminada em pacientes imunossuprimidos a anfotericina convencional demonstrou ser menos efetiva que a anfotericina lipossomal. Pacientes que receberam a formulação lipossomal tiveram uma melhor resposta (50% vs 20%, nas infecções confirmadas; 52% vs 29%, nas suspeitas de infecção) e uma menor letalidade (22% vs 38%). Quando avaliado o complexo lipídico de anfotericina B (Abelcet) em pacientes intolerantes à anfotericina convencional uma resposta completa ou parcial foi demonstrada em 42% de pacientes com aspergilose, 67% de pacientes com candidíase disseminada, 71% de pacientes com zigomicose e 82% de pacientes com fusariose. Apesar destes dados não serem comparativos, eles sugerem que as formulações lipídicas de anfotericina B podem ser efetivas contra várias micoses. 2. Nistatina Com estrutura química similar a anfotericina B, apresenta mecanismo de ação sobre o ergosterol das membranas celulares, mas por não ser absorvida pelo trato intestinal, pele ou mucosas sua ação terapêutica se restringe a infecções mucocutâneas produzidas por diferentes espécies de Candida, observadas na boca, esôfago, intestino, vagina ou áreas intertriginosas. Não se observa desenvolvimento de resistência durante o curso do tratamento, embora esta possa ser observada in vitro. As preparações tópicas, geralmente associadas a antibacterianos e corticóides, utilizadas 2 a 3 vezes ao dia, incluem tabletes 10
vaginais, pomadas, cremes e pós que contêm 100.000 unidades, e as suspensões orais contêm de 100.000 a 500.000 unidades, devendo ser administrada 4 a 6 ml para adultos e 2 ml para crianças, 4 vezes ao dia (bochechar e engolir). No mercado já existe uma formulação lipossômica que está em fase de avaliação clínica. São incomuns os efeitos adversos causados pela nistatina, com poucos relatos de gosto amargo, náuseas, vômitos e irritação local. 11 3. Natamicina Esse antibiótico poliênico, apresenta um espectro de ação ampliado, especialmente para fungos filamentosos do gênero Fusarium, Cephalosporium e Aspergillus, porém, pela sua má absorção, tem seu uso direcionado para aplicações tópicas contra micoses oculares (córnea, conjuntiva cílios), geralmente causadas pelos fungos descritos e leveduras. Em casos de queratite é empregada na forma de suspensão a 5%, por instilação de uma gota a cada hora por dia/noite, durante 2 a 3 semanas. Para conjuntivites e blefarites basta a instilação da mesma suspensão, 4 a 6 vezes diárias. AZÓIS São compostos sintéticos heterocíclicos, suficientemente apolares para se difundirem pelos tecidos infectados, subdivididos em imidazóis e triazóis com base no número de nitrogênios presentes no anel azol, cuja diferença estrutural resulta em diferentes afinidades de ligação da droga ao sistema enzimático citocromo P-450 fúngico (Figura 4). O primeiro azol (clotrimazol) foi sintetizado em 1944, mas introduzido na terapêutica só em 1958. Seguiu-se então a introdução do miconazol e do econazol para uso tópico, até que na década de 1980 surge o cetonazol que, adquirindo a propriedade de ser absorvido por via oral, revolucionou o tratamento das micoses sistêmicas anteriormente restrito aos antibióticos poliênicos. Logo se observou que esse composto também interferia com as vias do citocromo P-450 do hospedeiro envolvidas na esteroidogênese e assim, seu uso sistêmico está sendo deslocado pelo aparecimento dos triazóis (fluconazol e itaconazol) que têm uma menor interferência nesse metabolismo humano. Atualmente uma segunda geração de triazólicos já se encontra disponível no mercado (voriconazol) ou está em fase de estudos clínicos (ravuconazol e posaconazol), visando oferecer um espectro de atividade mais amplo. No total, existem mais de 20 tipos de azóis, sendo alguns, de uso mais comum, representados na Figura 5. Compostos sintéticos N N N N N Imidazol Triazol Figura 4. Anel azol com dois ou três átomos de nitrogênio.
12 A Fluconazol Voriconazol Ravuconazol Itraconazol B Posaconazol Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifúngica, Capitulo 11 Figura 5. Estrutura química dos imidazóis (A) e triazóis (B) mais utilizados.
Mecanismo de ação: Os azóis inibem, de forma não competitiva e reversível, enzimas que participam das etapas finais da biossíntese do ergosterol. A principal enzima inibida é a lanosterol 14 -desmetilase, uma enzima microssômica do citocromo P-450 (CYP51), codificada pelo gene ERG11, complexada a uma flavoproteína. A droga se liga através de um grupo nitrogênio na posição 5 do anel azol ao grupo heme da enzima alvo e bloqueia a desmetilação do carbono 14 do lanosterol, gerando depleção de ergosterol e excesso de 14 -metilesteróis (Figura 6). O resultado é um acúmulo de precursores que substituem o ergosterol na membrana celular gerando modificações na permeabilidade da membrana fúngica, na atividade de enzimas ligadas à membrana (ATPase e enzimas de transporte de elétrons), na coordenação da síntese de quitina, inibindo assim o crescimento do fungo, e portanto exercendo um efeito fungistático. Outra enzima que participa dessa biosíntese e é atingida pelos azóis é a C-5 esterol redutase,codificada pelo gene ERG 3. 13 A Gene ERG1 ERG7 Enzima Esqualeno epoxidase Lanosterol sintetase Esterol intermediário Esqualeno 2,3 óxido esqualeno Lanosterol Inibidor Alilaminas Tiocarbamatos ERG11 Lanosterol 14 - desmetilase Azóis ERG24 14-esterol redutase Morfolinas B ERG25 ERGX ERGY C-4 esterol desmetilases Zimosterol C ERG6 ERG2 C-24 esterol metiltransferase C-8 esterol isomerase Fecosterol Episterol Morfolinas ERG3 C-5 esterol redutase Azóis (?) ERG5 C-22 esterol desaturase ERG2 C-24 esterol redutase D Ergosterol E Figura 6. (A) Sítio catalítico da lanosterol 14 -desmetilase. (B) Azol ligado ao centro ativo da enzima. (C) Oxidação do substrato pela transferência de elétrons. (D) Passos sucessivos da oxidação do C14, com conversão do grupo metila a carboxilato, desprendimento como formiato insaturado e redução final. (E) Via biossintética do ergosterol a partir do escaleno. Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifúngica, Capitulo 11 Lacaz et al. Tratado de Micologia Médica,Capitulo 41, 2002 White e al, 1998- Clin,Microbiol.Rev, 11:382-402
Toxicidade: Infelizmente, devido a natureza não seletiva do alvo terapêutico os azóis apresentam toxicidade para o hospedeiro, pois ocorre inibição cruzada de enzimas dependentes do P-450 envolvidas na estereidogênese adrenal e gonadal (síntese de cortisol e de testosterona, respectivamente) de mamíferos. O efeito mais acentuado é na supressão da síntese de testosterona, causando ginecomastia, oligosperma, perda da libido e impotência sexual. Esse efeito adverso é observado principalmente como os imidazóis de uso sistêmico (cetoconazol), mas os compostos triazóis, especificamente os de 2ª geração, são menos tóxicos porque apresentam uma afinidade 1000 vezes maior pelas enzimas P- 450 fúngicas, nas concentrações terapêuticas indicadas. Cerca de 5% dos pacientes podem apresentar manifestações alérgicas como rash cutâneo, prurido e eosinofília, além de distúrbios gastrointestinais (náuseas e vômitos) e cefaléia. Os azóis de uso sistêmico são teratogênicos, assim não é recomendado seu uso durante a gestação nem durante a amamentação, pois estes são eliminados pelo leite. Espectro de ação: Os azóis atuam na maioria dos fungos que causam micoses superficiais, cutâneas, subcutâneas, profundas e oportunistas como: Malassezia, dermatófitos, agentes de cromoblastomicose, Paracoccidiodes, Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces, Candida e Cryptococcus. Os triazóis mais recentes também atuam em Aspergillus, Fusarium e Sedosporium. Resistência: O aumento do número de infecções fúngicas em pacientes imunodeprimidos (aidéticos, transplantados, em tratamento para câncer) gera um uso maciço de azóis por via sistêmica, de forma profilática ou terapêutica, que vem trazendo a tona o problema da resistência. Estudos mostram taxas de 32 a 84% de resistência em amostras de leveduras isoladas de pacientes imunodeprimidos com candidíase da orofaringe, quer primária (apresentada por todas as cepas de uma mesma espécie de fungo e não tem relação com a exposição ao antifúngico) ou secundária (que se desenvolve depois da exposição aos antifúngicos e pode ser devida a alterações fenotípicas ou genotípicas que se manifestam de forma estável ou transitória). De forma resumida, os mecanismos envolvidos na resistência aos azóis são: aumento ou alteração da enzima alvo e diminuição da concentração intracelular da droga por efluxo ativo (Tabela 2). Estudos com amostras seqüenciais de pacientes em tratamento mostram que o último mecanismo é o mais freqüente e o que mais contribui para o aumento da resistência cruzada observada entre os azóis (Figura 7). Tabela 2. Base bioquímica da resistência aos azóis Mecanismo Causado por: Comentários Alteração no alvo da droga (lanosterol 14 -desmetilasegene ERG11). Mutação que altera a ligação da droga sem alterar a capacidade de catalizar a desmetilação. pelo azóis. Superprodução da enzima alvo (lanosterol 14 - desmetilase- gene ERG11). Redução na concentração intracelular da enzima alvo (lanosterol 14 -desmetilasegene ERG11). Aumento do número de cópias da enzima alvo. Superprodução de bombas específicas de efluxo de drogas: genes CDR ATP-binding cassete (ABC) genes MDR Facilitadores maiores (MF) Alvo é ativo, mas tem uma reduzida afinidade Resulta em aumento da síntese de ergosterol Pobre penetração através da membrana, efluxo ativo da droga. 14
15 Paciente Amostra CIM de Fluconazol Figura 7. Expressão de genes de resistência ao fluconazol em amostras de Candida albicans isoladas de episódios distintos em pacientes com AIDS. Perea et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 45: 2676-84, 2001 Farmacocinética: É totalmente diferente para os azóis de uso tópico, que têm baixa absorção cutânea e oral, e para os de uso sistêmicos, que apresentam boa absorção oral. De uma forma geral, pois mais adiante será explicitada a farmacocinética específica das drogas de uso mais freqüente, os azóis de uso tópico são pouco absorvidos pela pele (Bd inferior a 1%) e vagina (Bd de 1 a 10%), permanecem no estrato córneo por muito tempo e se difundem pouco e lentamente para o sangue, onde então se unem às proteínas plasmáticas (90 a 98%) e sofrem metabolismo hepático. Os metabólitos são inativos e são excretados por via biliar, renal ou ambas. Devido a diferenças de hidro-lipossolubidade, os azóis de uso sistêmicos apresentam comportamentos distintos quanto à: absorção, distribuição tecidual, vias de metabolização e excreção. Todos os azóis têm meia-vida sérica suficientemente longa para possibilitar a terapia com uma ou duas doses por dia. 1. Miconazol e outros azóis de uso tópico Miconazol é um imidazol que embora seja fornecido em formulação para aplicação endovenosa, tem seu uso restrito para micoses cutâneas causadas por dermatófitos e Candida, e para infecções vaginais. Não é droga de primeira escolha para tratamento de infecções do couro cabeludo, barba e unhas. Penetra no estrato córneo onde persiste durante mais de 4 dias, e a absorção sistêmica por via cutânea ou vaginal é mínima. Na forma de creme, pomada, pó, solução (1 a 2%), deve ser aplicado 2 vezes ao dia, por no mínimo 14 dias. Os óvulos vaginais geralmente contêm 400 mg e devem ser aplicados uma vez ao dia, por 6 dias, porém, nos dias atuais, existem outras opções farmacológicas mais efetivas e cômodas indicadas para o tratamento da candidíase vaginal. Outros azóis como: clotrimazol, bifonazol, econazol, sulconazol e tioconazol são amplamente utilizados na terapêutica tópica de micoses superficiais, cutâneas e candidíases de mucosas, todos com espectro de ação semelhante. Existem apresentações na forma de creme, pomadas, soluções, pós e óvulos vaginais. Qualquer droga de uso tópico pode produzir prurido, irritação ou queimação local. A seleção de um desses agentes é baseada no custo e na disponibilidade, visto que não existe correlação entre a resposta clínica e os resultados obtidos nos testes de sensibilidade in vitro. 2. Cetoconazol É um imidazol encontrado sob formulações para uso tópico (pomadas, cremes, soluções, a 1 ou 2%) e sistêmico (comprimidos para ingestão oral). A absorção oral depende de ph ácido e pode ser retardada pelo tipo de alimento. Indicado para o tratamento de micoses superficiais e cutâneas e atualmente como segunda ou terceira escolha para
candidíase oral e vaginal e micoses profundas como: paracoccidioidomicose, histoplasmose, coccidioidomicose e blastomicose. A dose recomendada para adultos é de 200 mg, uma ou duas vezes ao dia na dependência da gravidade da infecção, e para crianças é de 3 a 6 mg/kg/dia. O tratamento deve ser continuado por uma a duas semanas após o desaparecimento dos sintomas e pode durar meses. Sofre intensa metabolização hepática, o que gerar elevação dos níveis de TGO e TGP, e é o azol que mais causa efeitos colaterais pela inibição da síntese de esteróides do hospedeiro (cortisol, testosterona), causando desde ginecomastia, perda da libido, impotência sexual, irregularidades menstruais até insuficiência adrenal. São relatados, com baixa freqüência, outros efeitos adversos como: distúrbios gastrointestinais (náuseas vômitos, dor abdominal, anorexia), rash e prurido, cefaléia, febre, calafrios e fotofobia. É contra-indicado na gravidez e na lactação. Esse imidazol eleva os níveis de ciclosporina e aumenta o tempo de protrombina em pacientes que tomam anticoagulantes orais. Os antihistamínicos H2 e antiácidos reduzem sua absorção e a rifampicina acelera seu metabolismo, diminuindo sua concentração plasmática. 3. Fluconazol É um triazol com apresentação farmacológica para administração por via oral (comprimidos de 50, 100 e 200 mg) e endovenosa (ampolas de 200 mg). Por ser hidrossolúvel tem absorção oral independente do ph, se liga pouco a proteínas plasmáticas (11%), é excretada quase que totalmente por via renal e tem boa penetração tecidual, inclusive do sistema nervoso central. Atinge altas concentrações plasmática (10 g/ml) em 2 a 4 horas após sua administração, com meia vida de 22 a 31 horas. Essas características fazem com que essa droga seja de primeira escolha para o tratamento de Neurocriptococose e Candidíase oral, esofágica e vaginal, embora seu espectro de ação seja semelhante ao do cetoconazol. As doses recomendadas para adultos giram em torno e 100 a 200 mg, uma vez ao dia, até a resolução do quadro, podendo ser feita, na dependência da gravidade da doença, por via oral ou endovenosa, quando se recomenda velocidade máxima de infusão de 200mg/hora. Para crianças a dose recomendada é de 3mg/kg/dia. A administração de dose única de 150 mg é eficaz na candidíase vaginal não complicada. Também apresenta efeitos indesejáveis como: distúrbios gastrointestinais (náuseas e vômitos), rash cutâneo, elevação dos níveis de transaminases, cefaléia e convulsões, teratogênese e apresenta pouco efeito sobre a inibição da síntese de esteróides humanos. Pode ser eliminado por hemodiálise ou diálise peritoneal. Sobre interações farmacológicas, essa droga aumenta o efeito de anticoagulantes orais e pode aumentar as concentrações plasmáticas (portanto a toxicidade) da ciclosporina, da fenitoína e dos hipoglicemiantes orais. A rinfampicina diminui a semi-vida de eliminação do fluconazol e as tiazidas aumentam a concentração plasmática desse triazol. 4. Itraconazol É um triazol que esteve durante muito tempo disponível em cápsulas (100 mg) e, mais recentemente, em solução oral e endovenosa. A absorção oral da droga em cápsulas é feita em meio ácido e melhora quando administrada próxima ou junto às refeições. As soluções endovenosa e oral contêm ciclodextrina, a qual confere 30% a mais de biodisponibilidade, estabiliza o medicamento e aumenta sua absorção, resultando em maiores níveis séricos e teciduais do itraconazol. As concentrações de itraconazol no fígado, pulmão e nos superam o nível sérico, porém não possui penetração no sistema nervoso central. Porque o itraconazol é metabolizado pelo fígado e a ciclodextrina é 16
excretada pela urina, a droga deve ser usada com precaução em pacientes com função renal reduzida, portanto, esta droga é contra-indicada na presença de nefrotoxicidade (clearence de creatinina menor que 30 ml/min). Tem um amplo espectro de atividade, mas não é mais eficaz para candidíase que a anfotericina B, e atua bem sobre outras micoses sistêmicas como histoplasmose, blastomicose, cromoblastomicose e aspergilose, além de atuar em onicomicoses. As doses indicadas (100 a 400 mg por dia) e o tempo de duração do tratamento variam de acordo com a patologia, podendo ultrapassar 10 meses ou mais em casos de cromoblastomicose. Como apresenta semi-vida de 20 a 64 horas, e permanece durante semanas na epiderme, pode ser utilizado em esquema de pulsos. Os efeitos adversos ao itraconazol incluem náuseas, dor abdominal, insuficiência hepática, prurido, rash cutâneo, cefaléia, tontura e, a doses muito altas, hipocalemia e edema. Pelo seu efeito teratogênico não é indicado para tratameno de onicomicose durante a gestação. As alterações endócrinas são muito raras. Devido seu metabolismo estar ligado ao sistema enzimático do citocromo P-450 (CYP3A4), o itraconazol é associado com múltiplas interações com outros medicamentos, ou elevando a concentração do fármaco associado (alcalóides da vinca, alprazolam, bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos, ciclosporina, diazepam, digoxina, fenitoína, haloperidol, indinavi, metilprednisolona, quinidina, sulfonilureias, terfenadina, varfaqrina, verpamil) ou induzindo sua baixa concentração (antiácidos, bloqueadores dos receptores H2, bloqueadores da bomba de prótons, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, isoniazida, rifampicina, indinavir). 5. Voriconazol É o derivado triazol de segunda geração mais difundido no mercado atual, disponível para administração por via oral ou intravenosa. A absorção não depende de acidez gástrica e a biodisponibilidade da droga oral é boa ( 85%). Alcança níveis inibitórios para fungos no encéfalo e no líquor. È ativo contra várias espécies de Candida, inclusive C. krusei e C. glabrata, espécies naturalmente resistentes ao fluconazol, porém bloqueia mais intensamente a síntese do ergosterol dos fungos filamentosos, para os quais chega a ser fungicida. Demonstra excelente atividade in vitro contra espécies de Aspergillus resistentes à anfotericina, e contra uma variedade de outros fungos filamentosos como: Fusarium, Paecilomyces, Alternaria, Bipolaris, Sedosporium e Pseudoallescheria. A dose preconizada para adultos é de um comprimido VO de 200 mg a cada 12 horas (100 mg para pacientes com peso inferior a 40 kg), o que possibilita atingir concentração sérica máxima de 4 a 6 g/ml. É metabolizado e excretado pelo fígado. Além dos efeitos adversos comuns aos outros azóis cerca de 30% dos pacientes apresentam distúrbios visuais transitórios (discriminação de cores alterada, visão borrada, fotofobia), especialmente na primeira semana de terapia. A maior indicação de uso dessa droga é para aspergilose invasiva, fusariose ou para diversas infecções oportunistas graves (por Candida krusei, C. glabrata ou fungos filamentosos) em pacientes neutropênicos. Como é uma droga de uso recente, pouco se conhece sobre interações medicamentosas distintas das já observadas com os outros azóis. Na atualidade seu uso tem sido restringido pelo seu alto custo. 6. Ravuconazol e Posaconazol São derivados triazóis de segunda geração que apresentam in vitro um largo espectro de atividade, particularmente contra espécies de Candida e Fusarium. Apresentam biodisponibilidade oral adequada.ensaios clínicos com esses agentes estão sendo realizados no momento. 17
Para efeito de comparação, são apresentados nas Tabelas 3 e 4, um resumo das principais propriedades farmacocinéticas e interações medicamentosas, apresentadas pelos azóis de uso sistêmico. Tabela 3. Propriedade farmacocinéticas de azóis de uso sistêmico. Propriedade Cetoconazol Fluconazol Itraconazol Voriconazol Formulação (uso sistêmico) oral oral, IV oral, IV oral, IV Biodisponibilidade oral 75% 90% 70% > 85% Ligação protéica 99% 11% 99% 60% Vd L/kg 0,35 0,7-0,8 10,7 2-4 [plasmástica] max g/ml após 200mg VO 1,5-3,1 10,2 0,2 0,8 4-6 Tmax (h) 1 4 h 2 4 h 4 5 h < 2 h Meia vida 7-10 h 22-31 h 24-42 h 6 9 h % inalterada na urina 2-4% 80% < 1% < 5% Remoção por diálise peritoneal Não Sim?? Remoção por hemodiálise Não Sim Não? [LCR] < 10% > 70% < 1% > 50% Tabela 4. Interações medicamentosas com azóis de uso sistêmico. Diminuição da [plasmática] do azol 18 Aumento da [plasmática] de outras drogas Ação por: Droga Importante Potencial Droga Importante Potencial Diminuição Antiácidos Ceto e Itra Ciclosporina Ceto Itra e Fluco absorção Bloqueadores H2 Ceto e Itra Digoxina Itra Aumento metabolismo Sucralfato Ceto Fenitoína Ceto e Fluco Itra Isoniazida Ceto Tolbutamida Ceto, Itra e Fluco Fenitoína Ceto e Itra Terfenadina Ceto e Itra Fenobarbital Itra Astemizol Ceto e Itra Rifampicina Ceto e Itra Fluco Warfarina Ceto, Itra e Fluco Alilaminas São quimioterápicos sintéticos derivados do naftaleno com uma cadeia lateral insaturada amínica. São compostos lipossolúveis, o que determina sua grande deposição em membranas biológicas. Seus principais representantes são: naftilina, butenafina e terbinafina (Figura 8), que começaram a serem comercializados na década de 1990. As duas primeiras são disponibilizadas apenas para uso tópico, enquanto a última é encontrada em formulações para uso tópico e oral. Figura 8. Estrutura química das alilaminas.
Mecanismo de ação e resistência: As alilaminas inibem, de forma não competitiva e reversível, a epoxidação do escaleno que é uma da etapa da biossíntese do ergosterol anterior a atingida pelos azóis (Figura 6). Essas drogas têm atividade fungicida principalmente por acúmulo de escaleno, mas também por privação de esteróis na membrana citoplasmática causada pela interferência nessa via biosintética. Terbinafina Espectro de ação e resistência: Essa droga é ativa contra todos os dermatófitos, fungos filamentosos como Aspergillus, leveduras do gênero Candida e em menor grau a fungos dimórficos como Sporothrix schenckii. O uso dessa droga em menor escala comparado ao dos poliênicos e azóis, por enquanto revela que a resistência não é um fenômeno freqüente, porém algumas amostras de Candida glabrata e Cryptococcus são naturalmente resistentes, possivelmente por superprodução de bombas de efluxo da droga (genes CDR). Farmacocionética: Após administração oral, terbinafina é rapidamente absorvida, atingindo concentração plasmática máxima de 0,8 a 1,5 g/ml após dose simples de 250 mg. Por administração tópica é absorvido menos de 5%. Apresenta biodisponibilidade de 70 a 80%, ligação de 99% a proteínas plasmáticas, Vd de 30 L/kg e vida média de excreção superior a 3 semanas. Por ser altamente lipofílica apresenta altas concentrações no tecido adiposo e em camadas córneas (pele, unhas e cabelo), e uma redistribuição lenta dos sítios periféricos para o compartimento plasmático central. Não se concentra no tecido nervoso. O metabolismo da terbinafine não é dependente do sistema de citocromo P-450, mas é feito extensivamente no fígado, com subseqüente excreção pela urina (70%) e fezes (20%).. Efeitos adversos: A sensibilidade da escaleno epoxidase de fungos as alilaminas é muito superior a de mamíferos e essa enzima não é dependente do citocromo P-450, assim, os efeitos adversos ocasionados por essas drogas relacionados ao metabolismo de cortisol e testosterona são quase inexistentes. O que tem sido relatado são distúrbios gastrointestinais (náuseas, vômitos, e diarréia) em 5% dos pacientes, rash cutâneo e reações de hipersensibilidade em 3% dos pacientes, e em menor proporção: hepatite, pancitopenia, reações de fotosensibilidade e perda de cabelo. Não é indicada durante a gestação por possíveis efeitos teratogênicos, embora passe a placenta e seja excretada pelo leite materno. Interações medicamentosas: A terbinafine é capaz de potencializar os efeitos antifúngicos dos azóis e da anfotericina B, o que possibilita a terapia em combinação de drogas, especialmente contra infecções por Aspergillus. A rifampicina e os antidepressivos tricíclicos podem reduzir as concentrações circulantes de terbinafina, enquanto a cimetidina aumenta os mesmos. Uso terapêutico: Desde sua introdução na prática médica, em 1991, a terbinafina por via oral ou tópica tem sua principal indicação para o tratamento de micoses cutâneas da pele e unhas causadas por dermatófitos. Pode ser indicada também para o tratamento da pitiríase vesicolor, da candidíase superficial (intertrigo e onicomicose), da esporotricose em pacientes com intolerância ao iodeto de potássio e da aspergilose, como 3ª opção. Para o tratamento sistêmico em adultos é recomendada dose de 250 mg uma vez ao dia, e para crianças dose de 3,5 mg/kg/dia. O tratamento local é feito com creme, gel ou loção a 1% aplicada no local de infecção uma vez ao dia. Embora seja rapidamente absorvida, a ação antifúngica plena da terbinafina é atingida em 2 semanas, em decorrência do tempo que 19
leva para acumular o escaleno nas membranas, o que interfere diretamente com a duração do tratamento. 20 Tolnaftato É um tiocarbamato (Figura 9) de uso tópico introduzido na década de 1960, que a exemplo das alilaminas age inibindo, de forma não competitiva, a escaleno epoxidase, interferindo dessa forma com a biossíntese do ergosterol. Tem uma ação predominante sobre dermatófitos (Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton), com pouca afinidade pela de enzima de leveduras (Candida) e fungos dimórficos. Está disponível em concentração de 1% nas formas de creme, gel, pó e solução, associado ou não a corticóides, a agentes queratinolíticos (ácido salicílico), e a antibióticos poliênicos (nistatina) com quem compartilha ação sinérgica. Recomeda-se aplicações de 2 a 4 vezes ao dia, por 7 a 21 dias. Atua como fungistático impedindo a divisão das hifas germinativas de tal forma que a eliminação do patógeno se dá por associação com a descamação da pela e a atividade imune do hospedeiro. Para tinea pedis, principal indicação, são relatadas taxas de cura de até 80%. Figura 9. Estrutura química do tolnaftato e amorolfina Amorolfina É uma morfolina sintética (Figura 9), de uso tópico, também introduzida na década de 1990, que atua em duas etapas sucessivas da biossíntese do ergosterol, mediadas pelas enzimas 14 redutase (ERG24) e 7-8 isomerase (ERG2), de forma não competitiva e reversível (Figura 6). Tem efeito fungistático sobre dermatófitos e leveduras do gênero Candida, sem relatos de resitências até o momento. Após aplicação tópica de cremes (0,25% - 1 vez ao dia) ou de esmaltes (5% - 1 vez por semana) apresenta deposição no estrato córneo e unhas, com absorção sistêmica de 4 a 10%, dos quais 80% se recuperam na urina e 20% nas fezes. A duração do tratamento pode durar de 2 a 6 meses, na dependência do local acometido. Como efeitos adversos são descritas apenas irritações locais em decorrência do veículo alcoólico, e não são relatadas interações medicamentosas importantes. Está contra-indicada em casos de hipersensibilidade, na gestação e durante a amamentação.