Doença Celíaca refratária ao tratamento Denise Tiemi Miyakawa Residente de 4º ano Dsciplina de Gastroenterologia Pediátrica Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo
Introdução Causa relativamente incomum de doença celíaca não-responsiva à dieta sem glúten Consequências potencialmente graves Progressão para linfoma Mooney PD, Evans KE, Singh S, Sanders DS. Treatment Failure in Coeliac Disease: A Practical Guide to Investigation and Treatment of Non-responsive and Refractory Coeliac Disease. J Gastrointestin Liver Dis, 2012; 21(2): 197-203
Definição Persistência ou recorrência de atrofia vilositária, hiperplasia de criptas e aumento de linfócitos intraepiteliais apesar de dieta isenta de glúten por mais de 12 meses ou quando os sintomas são graves e persistentes, necessitando de intervenção, independentemente da duração da terapia dietética. Al-toma A, Verbeek WHM, Mulder CJJ. Update on the management of refractory coeliac disease. J Gastrointestin Liver Dis, 2007; 16:1, 57-63
Definição Atrofia vilositária persistente e sintomática apesar de uma rigorosa dieta sem glúten. 80% dos indivíduos com DCR possuem uma população anormal de linfócitos intra-epiteliais (LIE) detectáveis na mucosa do intestino delgado (CD103+, CD3+ intracelular, marcadores de superfície CD4-, CD8- e CD3-). Dewar DH, Donnelly SC, McLaughlin SD, Johnson MW, Ellis HJ, Ciclitira PJ. Celiac disease: management of persistent symptoms in patients on a gluten-free diet. World J Gastroenterol, 2012; 18(12): 1348-1356
Epidemiologia Afeta aproximadamente 1% da maioria das populações Prevalência relacionada com a prevalência geral de doença celíaca (DC), sendo estimada em 7-8% dos pacientes com DC, predominantemente em adultos Afeta 2-3 vezes mais mulheres do que homens (predominância de diagnóstico de DC em mulheres adultas) - diminui ligeiramente em pacientes com DCR e linfoma de células T associado à enteropatia (EATL) Diagnóstico de DCR é excepcional antes dos 30 anos e a maioria dos casos são diagnosticados em torno dos 50 anos Indícios que a DCR seja o elo entre a doença celíaca e o EATL Sobrevida em 5 anos na DCR-2 é de aproximadamente 50%, enquanto na DCR-1 é de 90-100% Mooney PD, Evans KE, Singh S, Sanders DS. Treatment Failure in Coeliac Disease: A Practical Guide to Investigation and Treatment of Non-responsive and Refractory Coeliac Disease. J Gastrointestin Liver Dis, 2012; 21(2): 197-203 Szczepanik AS. Refractory coeliac disease. Gastroenterol. Pol., 2004, 11(5): 471-475 Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 547-557 Rubio-Tapia A, Murray JA. Celiac disease. Curr Opin Gastroenterol, 2010; 26(2): 116-122.
Fisiopatologia Relação entre DC e DCR Presença de auto-anticorpos (EMA e/ou AGA e/ou AATG) 2/3 dos pacientes antes da dieta sem glúten Haplótipo HLA-DQ2 em pacientes de ambos os grupos Fator ambiental ingestão de glúten Dieta sem glúten ineficaz em 10-20% pacientes com DC 1/3 dos pacientes com DCR-2 resposta inicial à dieta sem glúten Al-toma A, Verbeek WHM, Mulder CJJ. Update on the management of refractory coeliac disease. J Gastronintestin Liver D, 2009; 16(1): 57-63 Szczepanik AS. Refractory coeliac disease. Gastroenterol. Pol., 2004, 11(5): 471-475
Fisiopatologia Linfócitos intra-epiteliais (LIEs) têm a função de reconhecer proteínas bacterianas, preservar a integridade do epitélio e mediar tolerância antigênica Em um intestino normal, a população de LIEs é composta por 80-85% de células com receptores de células T (TCR) αβ CD8+ e 15% de TCR γδ CD8+ Na DC sem complicações, há a expressão de CD3+ e CD8+ e aumento nas células TCR γδ Pacientes com DCR-1 mostram uma expansão policlonal dos LIEs na biópsia duodenal com menos de 10% de LIEs anormais, com persistência da morfologia celíaca normal Pacientes com DCR-2 apresentam expansão monoclonal de LIEs fenotipicamente anormais com cadeias de TCR γδ, perdendo também os marcadores de superfície normais, como CD3, CD4 e CD8 Mooney PD, Evans KE, Singh S, Sanders DS. Treatment Failure in Coeliac Disease: A Practical Guide to Investigation and Treatment of Non-responsive and Refractory Coeliac Disease. J Gastrointestin Liver Dis, 2012; 21(2): 197-203
Fisiopatologia Predisposição genética HLA-DQ 2 e HLA-DQ 8 complexo 6p21 95% celíacos DQB1*02 ou DQA1*05 Pequeno número DQ2 DQB1*302 e DQA1*03 isolados Homozigotos que carregam DQB1*02 e DQA1*05 em cis em ambos os cromossomos têm maior risco de desenvolvimento de formas complicadas de DC (DCR-2 / EATL) Genes de complexos não-hla parecem contribuir, mas seus efeitos são menos conhecidos Al-toma A, Verbeek WHM, Mulder CJJ. Update on the management of refractory coeliac disease. J Gastronintestin Liver D, 2009; 16(1): 57-63
Fisiopatologia A ligação entre a homozigose do HLA-DQ2 e o desenvolvimento de DCR-2 e DC associada a linfoma de origem epitelial sugere que a força da resposta específica ao glúten de células T na lâmina própria influenciam direta ou indiretamente a probabilidade de DCR-2 e o desenvolvimento de linfoma Vader et al células apresentadoras de antígenos HLA-DQ2 homozigóticas induzem maior proliferação de células T e secreção de citocinas do que células T apresentadoras de antígenos HLA-DQ2/não-DQ2 heterozigóticas Maior risco de desenvolvimento de DCR em indivíduos HLA-DQ2+ Adesão à dieta sem glúten particularmente importante para pacientes com DC que são HLA-DQ2 homozigóticos. Al-toma A, Verbeek WHM, Mulder CJJ. Update on the management of refractory coeliac disease. J Gastronintestin Liver D, 2009; 16(1): 57-63
Fisiopatologia DCR-1 Fenótipo dos LIE é normal com a expressão de CD3 de superfície associado a CD8 de superfície e TCR-αβ semelhante como o encontrado na DC clássica ativa DCR-2 Aproximadamente 80% dos LIE encontrados na BID é composta por uma população clonal anormal Embora possuam características citológicas normais, eles exibem um fenótipo anormal com expressão de CD3e intracitoplasmático, CD103 de superfície e falta de marcadores de superfície clássicos de células T, como CD8, CD4 e TCRαβ População anormal representa cerca de 50% dos LIE e pode ser observada em outros locais em 2/3 dos pacientes (estômago, epitélio colônico, pele). Al-toma A, Verbeek WHM, Mulder CJJ. Update on the management of refractory coeliac disease. J Gastronintestin Liver D, 2009; 16(1): 57-63
Classificação Baseada no imunofenótipo dos LIE e suportado pela evolução clínica DCR-1 Fenótipo dos LIE normal Melhora clínica geralmente após suporte nutricional agressivo associado à dieta sem glúten e terapia farmacológica Melhor prognóstico quando comparado à DCR-2, porém taxas de complicações e mortalidade maiores quando comparadas com DC não-complicada Pode representar estágio inicial da DCR-2 Baixo risco desenvolvimento de EATL Risco de desenvolver outras doenças auto-imunes, complicações infecciosas e tromboembólicas Al-toma A, Verbeek WHM, Mulder CJJ. Update on the management of refractory coeliac disease. J Gastronintestin Liver D, 2009; 16(1): 57-63 Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 547-557
Classificação DCR-2 Marcada pela presença de clones anormais de LIE Principalmente em adultos (média de idade 50-60 anos) Maioria desenvolve síndrome má-absorção grave (perda de peso, diarréia e dor abdominal) Pode apresentar lesões de pele que mimetizam pioderma gangrenoso ou ulcerações, principalmente nas pernas, braços e face ou infecções sinusoidais / pulmonares crônicas ou episódios de febre inexplicáveis Mau prognóstico, apesar da intervenção terapêutica convencional Taxas de mortalidade maiores quando comparados com DCR-1 (41% x 14% em 2 anos, 56% x 7% em 5 anos) maior causa atribuída ao desenvolvimento EATL Al-toma A, Verbeek WHM, Mulder CJJ. Update on the management of refractory coeliac disease. J Gastronintestin Liver D, 2009; 16(1): 57-63 Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 47-557
Manifestações clínicas Diarréia persistente Dor abdominal Perda de peso Deficiência vitamínica Mal-estar Fadiga Anemia Eventos tromboembólicos Coexistência outras doenças auto-imunes Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac isease. Gut, 2010; 59(4): 547-557
Diagnóstico Anamese Exame físico Baseado em fortes evidências de DC associada à sistemática exclusão de outras causas de não resposta à dieta sem glúten com atrofia das vilosidades e malignidade 1.Reavaliação do diagnóstico inicial de DC Ṗresença de anticorpos circulantes no início da dieta sem glúten, presença de HLA-DQ2 e/ou DQ8 e uma melhora clínica e histológica significativa após o início da dieta sem glúten são fortemente sugestivas de DC Ȧvaliação da adesão à dieta sem glúten inquérito alimentar cuidadoso realizado por nutricionista qualificada em DC Al-toma A, Verbeek WHM, Mulder CJJ. Update on the management of refractory coeliac disease. J Gastronintestin Liver D, 2009; 16(1): 57-63
Diagnóstico 2. Exclusão de outras causas de diarreia com ou sem atrofia das vilosidades Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 547-557.
Diagnóstico 3.Exclusão de complicações malignas.linfoma de células T relacionadas à enteropatia (EATL) envolvimento do jejuno proximal.linfoma não-hodgkin Ṙara na população geral.80-90% ligado patologicamente à DC e DCR Ṗode ocorrer em 60-80% dos pacientes com DCR-2 dentro de 5 anos e ocasionalmente descrito em pacientes com DCR-1.Sinais de alerta perda de peso, dor abdominal, febre, prurido, perda de sangue pelo TGI e sudorese noturna.outros marcadores HMC+, aumento de LDH ou β2-microglobulina Mooney PD, Evans KE, Singh S, Sanders DS. Treatment Failure in Coeliac Disease: A Practical Guide to Investigation and Treatment of Non-responsive and Refractory Coeliac Disease. J Gastrointestin Liver Dis, 2012; 21(2): 197-203 Al-toma A, Verbeek WHM, Mulder CJJ. Update on the management of refractory coeliac disease. J Gastronintestin Liver D, 2009; 16(1): 57-63 Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 547-557
Diagnóstico Jejunite ulcerativa áreas de múltiplas úlceras crônicas, de caráter benigno, comum em pacientes com DCR-2 O diagnóstico de linfoma de células T baseia-se na evidência de características histológicas e imuno-histoquímicas, principalmente com evidência de proliferação de células T expressando um fenótipo CD3+, CD8+/- e CD103+ Adenocarcinoma de intestino delgado melhor prognóstico quando relacionado à DC Triagem semelhante a outros linfomas não-hodgkin (exame endoscópico, TC abdômen, PET-scan, Bx MO). Mooney PD, Evans KE, Singh S, Sanders DS. Treatment Failure in Coeliac Disease: A Practical Guide to Investigation and Treatment of Non-responsive and Refractory Coeliac Disease. J Gastrointestin Liver Dis, 2012; 21(2): 197-203 Al-toma A, Verbeek WHM, Mulder CJJ. Update on the management of refractory coeliac disease. J Gastronintestin Liver D, 2009; 16(1): 57-63 Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 547-557
Exames complementares 1. Laboratoriais. Níveis diminuídos de Hb e albumina são achados frequentes e podem indicar um pior prognóstico. ½ casos aumento das transaminases. HLA-DQ2 presente em 98% casos. 19-30% sorologia para DC+ - apesar da boa adesão ao tratamento Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 547-557
Exames complementares Outras causas não-dietéticas para a persistência de sorologia + em DCR: Cinética anticorpos celíaco-específicos Indução do Anticorpo Anti-Transglutaminase por inflamação grave ou lesões destrutivas Coexistência de outras doenças auto-imunes induzindo sorologia + para DC Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 547-557
Exames complementares 2.Endoscópicos / Imagem. EDA e cápsula endoscópica frequentemente mostram características macroscópicas de atrofia das vilosidades ou ulcerações. Jejunite ulcerativa ou ulcerações grandes (> 1cm) comuns em DCR-2. Mucosa nodular ulcerada, massas, oclusões ou estenoses sugestivos de malignidade. Enteroscopia por duplo balão detectar ou excluir jejunite ulcerativa ou EATL, especialmente quando estes são sugeridos por outros exames de imagem. 50% pacientes anormalidades intestinais inespecíficas (espessamento da parede intestinal, má-absorção ou linfadenopatia mesentérica). Síndrome do linfonodo mesentérico cavitado situação rara, característico da DC, marcado pela mudança cística do linfonodo mesentérico, com ou sem atrofia do baço. Muitas vezes associado à DCR-2 Mooney PD, Evans KE, Singh S, Sanders DS. Treatment Failure in Coeliac Disease: A Practical Guide to Investigation and Treatment of Non-responsive and Refractory Coeliac Disease. J Gastrointestin Liver Dis, 2012; 21(2): 197-203 Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 547-557
Exames complementares Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 547-557
Exames complementares 3.Detecção do fenótipo anormal do LIE. Base para classificação de DCR. Prognóstico. Métodos utilizados imuno-histoquímica, citometria de fluxo e reação em cadeia de polimerase. Presença de monoclonalidade persistente e imunofenótipo aberrante (especialmente se 80% CD3e+ CD8-) é um forte indicador de desenvolvimento de EATL. Trissomia 1q22-44 observado em clones de LIE característicos da DCR-2. Clones anormais de LIE detectados: camada sub-epitelial, lâmina própria, pele, sangue, medula óssea, fígado, fluido brônquio-alveolar (DCR-2) Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 547-557
Exames complementares Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 547-557
Tratamento Baseado em relatos de caso, estudos observacionais abertos ou experiências prospectivas, além de opinião de especialistas Não existem ensaios clínicos randomizados Escassez de dados reconhecida e ponderada no momento da decisão terapêutica Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 547-557
Tratamento Avaliação dietética e nutricional 28-60% necessitam de internação hospitalar e NPT perda de peso acentuada, desnutrição, deficiência nutricional múltipla, hipoproteinemia grave e/ou esteatorréia Correção da deficiência de microelementos (Zn, Cu) e tratamento de doença metabólica óssea Dieta isenta de glúten Dieta elementar resultados promissores na DCR-1 Mooney PD, Evans KE, Singh S, Sanders DS. Treatment Failure in Coeliac Disease: A Practical Guide to Investigation and Treatment of Non-responsive and Refractory Coeliac Disease. J Gastrointestin Liver Dis, 2012; 21(2): 197-203 Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 547-557
Tratamento DCR-1 Goerres et al Azatioprina (2mg/Kg/d) como 1ª linha após indução de remissão clínica com corticóide. Dose e duração do tratamento não estabelecidas Tratamento a longo prazo com corticóide de ação sistêmica (prednisona 0,5-1mg/Kg/d) ou local (budesonida 9mg/d) pode ser considerado apenas para pacientes com contra-indicação para outros agentes imunossupressores Recuperação clínica e da mucosa na maioria dos pacientes Infliximabe, Ciclosporina A, Tacrolimus poucos estudos. Considerados apenas em pacientes com piora clínica importante, apesar do corticóide e com intolerância à azatioprina Mooney PD, Evans KE, Singh S, Sanders DS. Treatment Failure in Coeliac Disease: A Practical Guide to Investigation and Treatment of Non-responsive and Refractory Coeliac Disease. J Gastrointestin Liver Dis, 2012; 21(2): 197-203 Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 547-557 Al-toma A, Verbeek WHM, Mulder CJJ. Update on the management of refractory coeliac disease. J Gastronintestin Liver D, 2009; 16(1): 57-63
Tratamento DCR-2 Normalmente resistente à terapia medicamentosa Resposta clínica ao corticóide é observada na maioria dos pacientes (aproximadamente 75%), apesar da recuperação da mucosa ser infrequente e a evolução para EATL não ser prevenida Apesar do corticóide, terapia mais agressiva deve ser considerada, porém não parece ser curativa Atenção principalmente no início do tratamento, quando a terapia imunossupressora pode induzir um elevado risco de progressão para um franco linfoma A linfomagênese é de especial preocupação neste grupo devido ao maior risco de desenvolvimento de EATL e o fato de que a monoclonalidade persistir após tratamento com azatioprina Na maioria do pacientes, esquemas quimioterápicos, semelhantes aos utilizados nos linfomas não-hodgkin, podem ser utilizados. Mooney PD, Evans KE, Singh S, Sanders DS. Treatment Failure in Coeliac Disease: A Practical Guide to Investigation and Treatment of Non-responsive and Refractory Coeliac Disease. J Gastrointestin Liver Dis, 2012; 21(2): 197-203 Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 547-557 Al-toma A, Verbeek WHM, Mulder CJJ. Update on the management of refractory coeliac disease. J Gastronintestin Liver D, 2009; 16(1): 57-63
Tratamento Tratamento imunossupressor é essencial, justificada pela presença de LIEs e mucosa anormais além da produção de citocinas (interferon, IL-6) na patogênese da DCR Relatos de tratamento com imunossupressores e modificadores biológicos (azatioprina, ciclosporina, alentuzumabe), porém só foram publicados os casos bem sucedidos A melhora clínica e histológica foi observada em 61% dos pacientes após tratamento com ciclosporina oral (5mg/Kg/d) Em um pequeno estudo aberto, a IL-10 recombinante humana subcutânea (8mcg/Kg, 3x/semana, 3m) não foi eficaz para restaurar as vilosidades na maioria dos pacientes Mooney PD, Evans KE, Singh S, Sanders DS. Treatment Failure in Coeliac Disease: A Practical Guide to Investigation and Treatment of Non-responsive and Refractory Coeliac Disease. J Gastrointestin Liver Dis, 2012; 21(2): 197-203 Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 547-557 Al-toma A, Verbeek WHM, Mulder CJJ. Update on the management of refractory coeliac disease. J Gastronintestin Liver D, 2009; 16(1): 57-63
Tratamento Cladribina (análogo da purina) intravenosa (0,1mg/Kg/d, 5d) foi bem tolerada em um estudo aberto em pacientes com DCR-2 tratados previamente com prednisona e/ou azatioprina e pode induzir a melhora clínica (36%), a melhora histológica (59%) e significativa redução nos números de clones de LIE (35%). Parece não impedir a progressão para EATL Relatos de casos mostraram que alentuzumabe (anticorpo anti-cd52 monoclonal) ou uma combinação de pentostatina e budesonida pode igualmente induzir a resposta clínica e histológica mas não uma diminuição ou desaparecimento dos clones de LIE Mooney PD, Evans KE, Singh S, Sanders DS. Treatment Failure in Coeliac Disease: A Practical Guide to Investigation and Treatment of Non-responsive and Refractory Coeliac Disease. J Gastrointestin Liver Dis, 2012; 21(2): 197-203 Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 547-557 Rubio-Tapia A, Murray JA. Celiac disease. Curr Opin Gastroenterol, 2010; 26(2): 116-122 Szczepanik AS. Refractory coeliac disease. Gastroenterol. Pol., 2004, 11(5): 471-475
Tratamento Última década século XX, o transplante de células-tronco tornou-se uma opção cada vez mais aceitável de tratamento para pacientes com doença auto-imune grave refratária ao tratamento convencional A seleção de pacientes para este tratamento deve ser restrito aos pacientes com população substancial de células T aberrantes, mesmo após tratamento com cladribina, e que tenha uma tendência para progredir para EATL Sobrevida em 4 anos de 66%, progredindo para EATL Cirurgia papel limitado às complicações, como perfuração, hemorragia maciça, obstrução e câncer Mooney PD, Evans KE, Singh S, Sanders DS. Treatment Failure in Coeliac Disease: A Practical Guide to Investigation and Treatment of Non-responsive and Refractory Coeliac Disease. J Gastrointestin Liver Dis, 2012; 21(2): 197-203 Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 547-557 Rubio-Tapia A, Murray JA. Celiac disease. Curr Opin Gastroenterol, 2010; 26(2): 116-122 Szczepanik AS. Refractory coeliac disease. Gastroenterol. Pol., 2004, 11(5): 471-475
Prognóstico Fatores de pior prognóstico no momento do diagnóstico Idade avançada (> 65 anos) Hipoalbuminemia (< 3,2mg/dl) Hemoglobina baixa (< 11mg/dl) Atrofia vilositária total no momento do diagnóstico Presença de células T anormais no intestino Rubio-Tapia A, Murray JA. Celiac disease. Curr Opin Gastroenterol, 2010; 26(2): 116-122
Conclusão A maioria dos pacientes com DC respondem ao tratamento com dieta sem glúten Entre os que não responderam à dieta sem glúten, deve se investigar transgressões da dieta e se o diagnóstico de DC está correto Doença celíaca refratária é uma doença pouco diagnosticada, apesar do aumento nas taxas de detecção de DC Alvo do tratamento correção da desnutrição, estrita dieta sem glúten, tratamento imunossupressor e detectar precocemente EATL Poucos estudos IL-15 possibilidade futura opção promissora ao tratamento de DCR-2, por apresentar papel-chave na alteração da homeostase de LIE e linfomagênese Mooney PD, Evans KE, Singh S, Sanders DS. Treatment Failure in Coeliac Disease: A Practical Guide to Investigation and Treatment of Non-responsive and Refractory Coeliac Disease. J Gastrointestin Liver Dis, 2012; 21(2): 197-203 Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 2010; 59(4): 547-557 Rubio-Tapia A, Murray JA. Celiac disease. Curr Opin Gastroenterol, 2010; 26(2): 116-122 Szczepanik AS. Refractory coeliac disease. Gastroenterol. Pol., 2004, 11(5): 471-475
Estudo de coorte 32 pacientes com DCR-2 tratados com cladribina entre 2000 e 2010 Avaliados: taxa de sobrevivência, ocorrência de EATL, curso clínico e histológico e taxas de resposta imunológica Conclusão: melhora significativa do curso clínico e histológico, com menor dependência ao uso de corticóide e seus efeitos colaterais e diminuição na ocorrência de EATL (incidência 16%).
J Gastrointestin Liver Dis, June 2012 Vol. 21 No 2, 197-203