DIABETES MELLITUS EM GATOS

UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO PÓS GRADUAÇÃO ESPECIALIZAÇÃO LATO SENSU EM CLÍNICA MÉDICA DE PEQUENOS ANIMAIS DIABETES MELLITUS EM GATOS Jéssica Yuri Hayama Marchetti São Paulo, jan. 2007

JÉSSICA YURI HAYAMA MARCHETTI Aluna do curso de Pós graduação Especialização Lato Sensu em Clínica Médica de Pequenos Animais da UCB Diabetes Mellitus em Gatos Trabalho monográfico de conclusão do curso de Pós graduação Especialização Latu Sensu em Clínica Médica de Pequenos Animais (TCC), apresentado à UCB como requisito parcial para a obtenção do título de Pós Graduação em Clínica Médica de Pequenos Animais, sob a orientação da Prof. a Fernanda Vieira Amorim. São Paulo, jan. 2007

DIABETES MELLITUS EM GATOS Elaborado por Jéssica Yuri Hayama Marchetti Aluna do Curso de Pós graduação Especialização Lato Sensu em Clínica Médica de Pequenos Animais da UCB Foi analisado e aprovado com grau:... São Paulo, de de. Membro Membro Professor Orientador Presidente São Paulo, jan. 2007 ii

RESUMO MARCHETTI, Jéssica Yuri Hayama Diabetes mellitus é um distúrbio endócrino crônico manifestado pela incapacidade absoluta ou relativa das células β produzirem e secretarem insulina e/ou ação deficiente de insulina nos tecidos, incapacitando a utilização de glicose pelo organismo, ocorrendo como conseqüência mais comum à hiperglicemia prolongada, podendo causar cetoacidose e outras alterações na maioria dos sistemas corpóreos que podem ser fatais se não tratados. O Diabetes mellitus tem sido diagnosticado progressivamente na prática da clínica de felinos, afetando um a cada 200-300 gatos. A doença apresenta diversas classificações, porém para o uso em felinos utilizam-se os termos: Tipo 1 e Tipo 2. Os quatro sintomas clássicos do Diabetes Mellitus são: poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso. A patogênese em felinos ainda não está totalmente elucidada, porém a hipofunção das células β, hiperprodução de amilina, intoxicação por glicose, doença pancreática exócrina, redução da sensibilidade à insulina, obesidade, endocrinopatias e sexo são fatores que predispõem a ocorrência da doença. Gatos podem apresentar patas geladas, posição palmígrada e/ou plantígrada como resultado de neuropatia diabética, uma das principais complicações em longo-prazo. O Diabetes mellitus não-complicada é diagnosticada quando há presença de hiperglicemia persistente em jejum e glicosúria, associada a pelo menos três sintomas clássicos de diabetes. O tratamento tem os objetivos de: resolver os sinais clínicos associados com o diabetes, evitar períodos de hipoglicemia e prevenir o desenvolvimento de complicações que podem ser alcançados através da correção do peso e dieta, uso de drogas hipoglicemiantes orais e insulinoterapia. Já a cetoacidose diabética é considerada uma emergência podendo o paciente morrer em poucas horas se não tratado de forma adequada e intensa. A monitoração do paciente pode ser feita através da: avaliação diária da glicosúria, monitoração da glicemia domiciliar, realização da curva glicêmica, determinação de corpos cetônicos no sangue e dosagem de proteínas glicosiladas. Um bom controle glicêmico é obtido quando alcança-se os seguintes valores de referência: glicemia pontual: 100-300 mg/dl, hemoglobina glicosilada: <2,5 e frutosamina sérica: 249-406µmol/l. O paciente felino apresenta peculiaridades como o Diabetes Transitório, fenômeno de Somogyi e hiperglicemia de estresse fazendo com que principalmente esta última, dificulte o diagnóstico. O prognóstico para o Diabetes mellitus felino em geral é reservado em longo prazo.

iii ABSTRACT MARCHETTI, Jéssica Yuri Hayama Diabetes mellitus is a chronic endocrine disturbance manifested by the incapacity absolute or relative of the cells ß produce and they secrete insulin and/or deficient action of insulin in the fabrics, disabling the glucose use for the organism, happening as consequence more common lingering hyperglycemia could cause ketoacidosis and other alterations in most of the corporal systems that can be fatal if no treated. The Diabetes Mellitus have been diagnosed progressively in practice of the clinic of felines, it affects one to each 200-300 cats. The disease presents several classifications however for the use in felines the terms are used: Type 1 and Type 2. The four classic symptoms of the diabetes mellitus are: polyuria, polydipsia, polyphagia and weight loss. The pathogenesis in felines is not still totally elucidated, but, impaired of the cells ß, hipper production of amylin, intoxication for glucose, exocrine pancreatic disease, reduction of the sensibility to the insulin, obesity, endocrinopathies and sex are factors that predispose the occurrence of the disease. Cats can present cold paws, palmigrade and/or plantigrade stances as a result of diabetic neuropathy, one of the main ones complications to long-period. To Diabetes no-complicated mellitus it is diagnosed when there is presence of persistent hyperglycemia in fast and glycosuria, associated the at least three classic symptoms of diabetes. The treatment has the objectives of: to solve the clinical signs associated with the diabetes, to avoid hypoglycemia periods, to prevent the development of complications and can be gotten through: correction of the weight and diet, use of oral hypoglycemic drugs and insulin therapy. The diabetic ketoacidosis is considered an emergency being able to the patient to die in few hours if no treated in an appropriate and intense way. The patient's monitoration can be made through the daily evaluation of the glycosuria, home monitoration of the glycemia, accomplishment of the blood glucose curve, determination of ketones bodies in the blood and dosage of glycosylated proteins. A good one glycemic control is obtained when is reached the following reference values: punctual glyicemia: 100-300 mg/dl, hemoglobin glycosylated: <2,5 and serum fructosamine: 249-406µmol/l. The feline patient presents peculiairities like the transitory Diabetes, phenomenon of Somogyi and stress Hyperglycemia doing with that mainly this last one hinders the diagnosis. The prognostic for the diabetes feline mellitus in general, is long term reserved. iv

SUMÁRIO Página Resumo...iii Índice de quadros...vii Índice de figuras...viii Índice de abreviações... x Índice de símbolos...xiii 1. Introdução... 1 2. Histórico da descoberta do Diabetes Mellitus e da Insulina... 2 3. O Pâncreas... 5 3.1. Aspectos Anatômicos 3.2. Aspectos Morfológicos 3.3. Aspectos Fisiológicos 4. Metabolismo dos Carboidratos... 14 5. Desarranjos Metabólicos... 17 6. Classificação... 18 7. Patogênese... 22 8. Sinais Clínicos... 27 8.1. Diabetes Mellitus não complicada 8.2. DM complicada ou Cetoacidótica e Síndrome Hiperosmolar v

9. Diagnóstico... 32 9.1. Proteínas Glicosiladas 9.2. Exames Laboratoriais 9.3. Testes de Resposta 10. Tratamento... 39 10.1. Correção do Peso e Dieta 10.2. Hipoglicemiantes Orais 10.3. Insulinoterapia 10.4. Exercícios Físicos 10.5. Monitoração do Paciente Diabético 10.6. Hipoglicemia 10.7. Tratamento da Cetoacidose Diabética 10.8. Tratamento da Síndrome Hiperosmolar 11. Diabetes Mal Controlado... 68 12. Prognóstico... 71 13. Conclusão... 72 Referências Bibliográficas... 73 vi

ÍNDICE DE QUADROS 1. Tipos celulares e hormônios liberados nas ilhotas de Langerhans... 13 2. Comparação entre DMDI e DMNI em humanos e gatos... 21 3. Freqüência dos sinais clínicos de DM nos gatos... 28 4. Sinais Clínicos observados durante o exame físico de gatos diabéticos... 29 5. Guia para o diagnóstico diferencial de DM em gatos... 33 6. Principais alterações metabólicas em gatos diabéticos... 36 7. Agentes hipoglicemiantes orais... 46 8. Propriedades das preparações insulínicas utilizadas em gatos... 55 9. Etapas para diagnóstico das causas de resistência à insulina, procedimento e tratamento... 70 vii

ÍNDICE DE FIGURAS 1. Papiro Ebers... 2 2. Minkowisk e Mering... 3 3. Fotografia mais comum de Banting e Bast, juntos da cadela Marjorie... 4 4. Anatomia do pâncreas, em relação ao estômago e duodeno... 6 5. Diagrama esquemático do pâncreas... 7 6. Fotomicrografia do pâncreas humano... 8 7. Fotomicrografias das Ilhotas de Langerhans... 8 8. Demonstração da secreção de insulina pelas células β, através de método imunocitoquímico... 9 9. Secreção de glucagon... 11 10. Secreção de Somatostatina... 12 11. Cortes histológicos do pâncreas... 23 12. Neuropatia diabética... 29 13. Glicemia pós-prandial... 41 14. Efeito do Psyilium sobre a glicose sanguínea pós-prandial... 42 15. Perfusão com diferentes metabólitos... 43 viii

16. Molécula de insulina... 52 17. PZI VET... 55 18. Método correto de mensuração de insulina... 58 19. Técnica de venopunção para a monitoração do paciente diabético... 62 20. Curva glicêmica ideal... 63 ix

ÍNDICE DE ABREVIAÇÕES a.c.... antes de Cristo acetil-coa...acetil-coenzima A µu/ml... Micro unidades por mililitros µmol/ l... Micromol por litro ¼...Um quarto AA... Acetoacetato ACTH... Hormônio adrenocorticotrófico AHOs...Agentes hipoglicemiantes orais ALT... Alanina aminotransferase AMPc... Nucleotídio cíclico adenosina-monofosfato AST... Aspartato aminotransferase beta-hob... beta-hidroxibuurato Co...Company CO 2... Dióxido de carbono CT...Tomografia computadorizada d.c.... depois de Cristo dl...decilitro DM...Diabetes Mellitus DMDI... Diabetes Mellitus dependente de insulina DMNDI... Diabetes Mellitus não dependnete de insulina Dr...Doutor et al....e colaboradores Ex...Exemplo g... Grama g/kg... Gramas por quilograma x

h... Hora HCl...Ácido clorídrico HF...High fiber i.e...por exemplo IGF-1...Insulin-Like Growth Factor-1 IM...Intra-muscular Inc...Incorporadora IV...Intra-venoso kcal/kg/dia... Quilocaloria por quilograma por dia Kg... Quilograma L...litro l...litro LF... Low fiber meq/l...miliequivalente por litro MEV...Veia marginal da orelha mg... Miligrama mg/dl...miligrama por decilitro min...minuto ml...mililitro ml/h...mililitros por hora ml/kg...mililitros por quilogramas mmol...milimol mmol/l... Milimol por litro mol...mol mosm...miliosmol mosm/kg... Miliosmol por quilograma xi

Na Cl...Cloreto de sódio NaHCO 3... Bicarbonato de sódio Ng...Nanograma NPH... neutral protamine Hagedorn ph...concentração do íon hidrogênio PZI... Insulina protamina-zinco RX... Raio-X T4... Tiroxina TCO 2... Dióxido de Carbono total TTGIV... Teste de tolerância à glicose intravenosa U...Unidade U/Kg... Unidade por quilograma U/ml... Unidade por mililitro UI...Unidade internacional vs...versus xii

ÍNDICE DE SÍMBOLOS %...Porcento <...Menor que >...Maior que... Marca registrada µ... Micro α... Alfa β...beta δ...delta xiii

1. INTRODUÇÃO O número de pacientes felinos geriátricos vem crescendo nas clínicas e hospitais veterinários. Por isso, é necessário que o médico veterinário possua conhecimento especial das enfermidades mais comuns dessa faixa etária. Dentre essas, se destaca-se o Diabetes Mellitus (DM), por ser a endocrinopatia mais importante do gato idoso. Desde a primeira descrição em 1927, o Diabetes Mellitus tem sido diagnosticado progressivamente na prática da clínica de felinos, contudo, ainda é um assunto de intensa pesquisa, pois ainda existem diversas particularidades a serem descobertas e melhor entendidas (PANCIERA et alii, 1990). Diabetes Mellitus é uma enfermidade metabólica manifestada pela incapacidade absoluta ou relativa das células β do pâncreas de produzirem e secretarem insulina, ou pela resistência periférica dos tecidos à sua ação. Ela resulta em um metabolismo anormal da glicose e da gordura e, como conseqüência, hiperglicemia prolongada, cetoacidose e outras alterações na maioria dos sistemas orgânicos, que podem ser fatais se não tratados (LURYE e BEHREND, 2004). Devido às diferenças fisiologias e particularidades do paciente felino diabético, esse trabalho objetiva um revisão bibliográfica sobre os conceitos básicos e a fisiologia do Diabetes Mellitus nessa espécie.

2. HISTÓRICO DA DESCOBERTA DO DIABETES MELLITUS E DA INSULINA As primeiras referências sobre o Diabetes Mellitus datam de 1000 anos a.c. e foram encontradas no Egito. Os primeiros registros escritos foram encontrados no papiro egípcio descoberto por Ebers, datado de 1.500 a.c. (ROCCA e PLÁ, 1963) (Figura 1). Além disso, cientistas descobriram vestígios da disfunção em algumas múmias, através de análises de órgãos embalsamados (NEGRÃO, 2000). Figura 1: Papiro Ebers. Primeiros registros sobre o Diabetes Mellitus. Fonte: http://www.diabete.bz/images/papiro_ebers.jpg Acesso em 21/02/2007.

O nome Diabetes Mellitus é originário da Grécia Antiga e foi dado por Celsus, há cerca de 2000 mil anos. A palavra Diabetes significa "sifão", pois o sinal clínico mais evidente da doença é o aumento do volume da urina (MESSINA et alii, 2002, NEGRÃO, 2000, ROCCA e PLÁ, 1963). Na Índia, por volta de 400 anos a.c., os médicos Charak e Surust diagnosticaram uma alteração na urina de um paciente diabético, devido ao seu sabor adocicado (NEGRÃO, 2000). O médico egípcio Arateus, o Capadócio, no ano 300 dc., relatou com precisão o estado do paciente diabético que, naquela época, evoluía para a morte (NEGRÃO, 2000). Desde Areteu, num período de 1600 anos, a Medicina não evoluiu no estudo dessa enfermidade (ROCCA e PLÁ, 1963). Foi só por volta de 1674, que o médico britânico Thomas Willis descobriu o porquê da atração das formigas pela urina dos doentes. Ele anotou em seus registros que ela era "maravilhosamente doce". O nome da doença passou então a ser denominado Diabetes Mellitus, (meli do grego: mel), ou seja, "sifão de mel" (MESSINA et alii, 2002). Em 1815 o Dr. M. Chevreul demonstrou que o açúcar dos diabéticos era a glicose. Os trabalhos clínicos e anatomo-patológicos adquiriram bastante importância ao final do século passado, quando Mering e Minkowski (Figura 2), em 1889, demonstraram que a pancreactomia em cães resulta em Diabetes grave e letal (ROCCA e PLÁ, 1963).

Figura 2: Minkowski e Mering. Fonte: http://www.iqb.es/d_mellitus/historia/historia04.htm. Acesso em 21/02/2007. Em 1921, os canadenses Banting e Best (Figura 3) conseguiram isolar a insulina (palavra de origem latina, Insula significa ilha ) e demonstrar seu efeito hipoglicemiante utilizando cães como cobaias (ROCCA e PLÁ, 1963).

Figura 3: Fotografia mais comum de Banting e Bast, juntos da cadela Marjorie. Fonte: http://vivisection-absurd.org.uk/diabetes.html#3. Acesso em 21/02/2007. Em janeiro de 1922, pela primeira vez, foram usados extratos pancreáticos para o tratamento de Diabetes Mellitus em Leonard Thompson, uma criança de 14 anos. Logo após, processos de isolamento e purificação da insulina bovina e porcina tornaram-nas disponíveis comercialmente, o que foi considerado uma das mais importantes intervenções terapêuticas já feitas na história da medicina. Em 1923 Best e Macleod receberam o Prêmio Nobel de Medicina (NEGRÃO, 2000). 3. O PÂNCREAS 3.1 Aspectos Anatômicos O pâncreas é constituído por dois lobos estreitos (direito e esquerdo), que se unem num ângulo agudo ao piloro (Figura 4). Além dos lobos, normalmente há dois ductos pancreáticos (menor e maior) (ELLENPORT, 1986). O lobo direito é circundado pelo mesoduodeno, e é localizado caudal e dorsalmente ao lobo caudado do fígado e rim direito e, geralmente, termina a uma pequena distância caudal a este último. O lobo esquerdo localiza-se

caudalmente entre a face visceral do estômago e o cólon transverso e termina no pólo cranial do rim esquerdo (Figura 4) (ELLENPORT, 1986). Em relação aos ductos pancreáticos, o menor possui uma abertura no duodeno próximo ou junto com o ducto biliar, já o maior possui uma abertura três a cinco cm mais caudalmente no intestino (ELLENPORT, 1986). Porém, no gato existe uma singular relação anatômica entre o ducto pancreático e o ducto biliar. Ao contrário de outras espécies, o ducto pancreático do gato, une-se ao ducto biliar comum antes que o ducto solitário verta para o duodeno (SCHERK, 2004).

Figura 4: Anatomia do pâncreas, em relação ao estômago e duodeno. 1- Esôfago. 2- Cárdia. 3- Fundo. 4- Curvatura maior do estômago. 5- Corpo do estômago. 6- Curvatura menor do estômago. 7- Antro pilórico. 8- Piloro. 9- Duodeno descendente. 10- Duodeno ascendente. 11- Lobo direito do pâncreas. 12- Lobo esquerdo do pâncreas. 13- Jejuno. Fonte: BOYD e PATERSON, 1991. 3.2 Aspectos Morfológicos O pâncreas é uma glândula túbulo-alveolar composta que apresenta porções endócrina e exócrina (HERDT, 1999). A porção exócrina do pâncreas, formada pelos ácinos pancreáticos (Figura 5), produz bicarbonato de sódio (NaHCO 3 ) e enzimas que auxiliam no processo digestivo (HERDT, 1999). As enzimas que compõe a secreção pancreática esócrina são: lipase, colesterolesterase, amilase, ribonuclease, desorribonuclease, tripsinogênio, quimiotripsinogênio e pré-carboxipeptidase.

Figura 5: Diagrama esquemático do pâncreas, demostrando os ácinos secretórios e seus tipos de células, além das ilhotas de Langerhans. Fonte: GARTNER e HIATT, 1997. A porção endócrina do pâncreas é uma estrutura diferenciada para manter a homeostase da glicemia. Ela consiste de grupos isolados de células poligonais ou arredondadas. Essas áreas são vasculares e são denominadas ilhotas de Langerhans. As ilhotas de Langerhans, por sua vez, são circundadas pelas células acinares pancreáticas de secreção exócrina (Figuras 6 e 7), e são constituídas, basicamente, de células α produtoras de glucagon, células β produtoras de insulina, células δ secretoras de somatostatina e células F ou PP, que secretam o polipeptídeo pancreático (Quadro 1). (GARTNER e HIATT, 1997, NELSON e STRUBLE, 1997). Além das células descritas anteriormente, Gartner e Hiatt descrevem também a presença de células G produtoras de gastrina. Uma disfunção que envolva qualquer destas linhagens celulares resulta num excesso ou deficiência do hormônio respectivo na circulação (NELSON e STRUBLE, 1997).

Figura 6: Fotomicrografia do pâncreas humano, evidenciando um ácino secretório e ilhotas de Langerhans (I) (H&E - 132X). Fonte: GARTNER e HIATT, 1997. Figura 7: Fotomicrografias das Ilhotas de Langerhans. A - I - Ilhota de Langerhans. E Células que compõem a porção exócrina do pâncreas. C - Cápsula fibrocolágena que

delimita as ilhotas de Langerhans (H&E 40X). B Notar que cada célula está em contato com um capilar sanguíneo (C) (H&E 400X). Fonte: STEVENS e LOWE, 1997. 3.3. Aspectos Fisiológicos Insulina A insulina é um hormônio protéico que tem como principal função a manutenção da glicemia dentro dos valores de normalidade. Sua produção e ação são reguladas de acordo com a quantidade de alimentos ingeridos pelo indivíduo (COSTA e ALMEIDA NETO, 1994). O mais importante fator que controla a secreção de insulina é a concentração de glicose sangüínea. Altos níveis séricos de glicose sangüínea desencadeiam a síntese e a liberação de insulina pelas células β (Figura 8) (GRECO e STABENFELDT, 1999). A insulina é liberada por exocitose e se liga ao seu receptor, acarretando a ativação rápida dos sistemas de transporte de glicose e aminoácidos da membrana, o aumento da síntese protéica e a inibição da sua degradação, além da inibição da lipólise e da gliconeogênese hepática (NOGUEIRA, 2002).

Figura 8: Demonstração da secreção de insulina pelas células β, através de método imunocitoquímico. Fonte: STEVENS e LOWE, 1997. Portanto, o efeito resultante das ações da insulina é a diminuição das concentrações sanguíneas de glicose, ácidos graxos e aminoácidos e a conversão intracelular desses compostos em formas de armazenamento, como glicogênio, triglicerídeos e proteínas, respectivamente (GRECO e STABENFELDT, 1999). Desse modo, a insulina age nas vias metabólicas de carboidratos, gorduras e proteínas, impedindo que a glicose sangüínea aumente drasticamente após uma alimentação e armazenando glicose no fígado e nos músculos (na forma de glicogênio). Além disso, ela intervém decisivamente na formação do tecido gorduroso e de participa de modo importante no crescimento ósseo, muscular e de vários órgãos (COSTA e NETO, 2004). Glucagon Hormônio protéico produzido pelas células α das ilhotas de Langerhans que participa, juntamente com a insulina, no controle do metabolismo glicêmico (GARTNER e HIATT, 1997, GRECO e STABENFELDT, 1999). Existem também outros locais onde o glucagon é produzido. O estômago produz uma substância chamada glucagon intestinal, que é idêntico ao glucagon pancreático, e o intestino delgado

produz uma substância imunologicamente semelhante, chamada glicentin (GRECO e STABENFELDT, 1999). Fisiologicamente, o glucagon tem ação oposta à insulina, sendo que a maioria de seus efeitos está centrada no fígado. O glucagon aumenta a produção de AMPc, que resulta em diminuição da síntese de glicogênio, aumento da glicogenólise e da gliconeogênese, estando esta última relacionada ao metabolismo protéico. Desse modo, ocorre um aumento nas concentrações de glicose sanguínea (GARTNER e HIATT, 1997, GRECO e STABENFELDT, 1999). Normalmente, após o consumo de alimentos, a resposta inicial do sistema metabólico é a secreção aumentada de insulina, que resulta na conservação de energia através da formação de meios de armazenamento de carboidratos, gorduras e proteínas. A secreção de glucagon (Figura 9) aumenta no intervalo entre a ingestão de alimentos, momento em que as concentrações sanguíneas de glicose começam a declinar. Tal secreção faz com que o animal mobilize os depósitos de energia para a manutenção da homeostasia da glicose, prevenindo uma hipoglicemia pós-prandial (GRECO e STABENFELDT, 1999).

Figura 9: Secreção de glucagon. As células secretórias de glucagon estão localizadas principalmente na periferia das ilhotas pancreáticas. Fonte: STEVENS e LOWE, 1997. Somatostatina Secretada pelas células δ pancreáticas, tem efeitos tanto endócrinos como exócrinos (GARTNER e HIATT, 1997). As ações da somatostatina podem ser classificadas como inibidoras. A somatostatina pancreática inibe o processo digestivo, pois diminui a absorção e a digestão de nutrientes, levando à redução da motilidade e da atividade secretória no trato gastrintestinal (GARTNER e HIATT, 1997, GRECO e STABENFELDT, 1999). Uma das funções fisiológicas mais importantes da somatostatina é a regulação das células pancreáticas. Ela inibe a secreção de todas as células endócrinas das ilhotas de Langerhans. As células α são mais afetadas que as β. Desta forma, a secreção de glucagon é mais afetada pela secreção de somatostatina do que a de insulina (GRECO e STABENFELDT, 1999). A secreção de somatostatina (Figura 10) é aumentada por nutrientes, tais como glicose e aminoácidos, e pelos neurotransmissores do sistema nervoso autônomo, adrenalina, noradrenalina e acetil-colina. Dos hormônios pancreáticos, somente o glucagon estimula a secreção de somatostatina (GRECO e STABENFELDT, 1999).

Figura 10: Secreção de somatostatina. Células secretoras de somatostatina são as que estão presentes em menor quantidade no parênquima pancreático e estão localizadas aleatoriamente nas ilhotas de Langerhans. Fonte: STEVENS e LOWE, 1997. Gastrina Secretado pelas células G, estimula a secreção gástrica de HCl, a motilidade e o esvaziamento gástrico (GARTNER e HIATT, 1997). Polipeptídio pancreático É secretado pelas células PP em resposta à ingestão de alimentos, via secretagogos gastrintestinais e por estimulação colinérgica. É estimulado também pela hipoglicemia e inibido pela ingestão de glicose. Sua ação mais conhecida é a inibição da secreção pancreática exócrina. Desse modo, atua de forma regulatória após a alimentação e causa a redução no apetite (CINGOLANI et alii, 2004). Quadro 1 Tipos celulares e hormônios liberados nas ilhotas de Langerhans.

CELULA % TOTAL LOCALIZAÇÃO FUNÇÃO β 70% Ao longo da ilhota (mais concentrada no centro) Reduzir a concentração de glicose sanguínea α 20% Periferia da ilhota Aumentar a concentração de glicose sanguínea δ 5% Ao longo da ilhota Paracrina: inibir secreção hormonal. Exócrina: inibe o processo digestivo. G 1% Ao longo da ilhota Estimular produção de HCl pelas células parietais do estômago PP (F) 1% Ao longo da ilhota Inibe secreção exócrina do pâncreas Fonte: modificado de GARTNER e HIATT, 1997. 4. METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS A oxidação da glicose é a principal fonte de energia para a maioria das células corporais. A glicose está presente no organismo em sua forma simples

e na forma de glicogênio. A gliconeogênese inclui todos os mecanismos e vias responsáveis pela conversão de não-carboidratos a glicose ou glicogênio (HERDT, 1999). O glicogênio está presente na maioria das células, sendo que em maior parte no fígado e no músculo esquelético. Tanto a síntese como a quebra do glicogênio, ou seja, a glicogenólise, são reguladas por mecanismos complexos (MARTINS, 2001). A glicose é especialmente essencial para a manutenção da função do sistema nervoso central (SNC), pois ele não possui capacidade de sintetizá-la nem de armazená-la. Por isso, uma hipoglicemia pode apresentar efeitos deletérios ao SNC. Para a defesa do organismo, existem os sistemas reguladores da glicose, os quais objetivam prevenir ou corrigir a hipoglicemia (MARTINS, 2001). O estado basal Por convenção, o estado basal é a condição metabólica seguinte a uma noite de jejum (10 a 14 horas). Esse momento permite uma observação clínica e experimental da produção glicêmica endógena basal. (MARTINS, 2001). No estado basal, o consumo de glicose é igual à sua produção hepática, por definição. O estado basal é caracterizado pelo uso parcimonioso da glicose como combustível, a qual é seletivamente dirigida aos órgãos que não têm reservas energéticas alternativas (MARTINS, 2001). Produção de glicose

Na presença de hiperglicemia, a produção hepática de glicose é significativamente reduzida em comparação com a euglicemia. Fica evidente que, normalmente, dois sinais inibitórios, hiperglicemia e hiperinsulinemia endógena, concorrem para bloquear a produção hepática de glicose. De maneira oposta, a hipoglicemia pode levar a um aumento da liberação hepática de glicose (MARTINS, 2001). A insulina é um inibidor potente, específico e de ação rápida da produção hepática de glicose. Portanto, todos os hormônios antagonistas da insulina agem facilitando a glicogenólise e a gliconeogênese. O glucagon e as catecolaminas agem rapidamente, enquanto o cortisol, GH e hormônio tireóideo, nessa ordem, estão envolvidos no controle tardio da liberação da glicose (MARTINS, 2001). Consumo de Glicose O estado Pós - Prandial O estado pós-prandial é o período absortivo no intervalo entre as refeições (MARTINS, 2001). Estado de jejum A glicose e os aminoácidos são conservados pela utilização extensa de gorduras e corpos cetônicos para a produção de energia. Grandes porções dos ácidos graxos liberados do tecido adiposo são captadas diretamente pelo fígado para a produção de corpos

cetônicos. A formação hepática de corpos cetônicos é promovida pela baixa disponibilidade de glicose, pela alta proporção entre glucagon e insulina e pelo pronto suprimento de ácidos graxos. O glucagon desempenha importante função na produção excessiva de corpos cetônicos no Diabetes Mellitus. Os ácidos graxos não podem ser utilizados para a síntese de glicose. Os corpos cetônicos são formados na mitocôndria a partir da acetil-coa. As lipoproteínas hepáticas de muito baixa densidade podem ser sintetizadas a partir de ácidos graxos derivados do tecido adiposo bem como de ácidos graxos recém-sintetizados. Condições hormonais determinam a distribuição de ácidos graxos de lipoproteínas de muito baixa densidade no organismo. Variações nas concentrações do hormônio de crescimento podem ajudar no desvio da utilização do combustível periférico oriundo da glicose e de aminoácidos para corpos cetônicos e ácidos graxos (MARTINS, 2001).

5. DESARRANJOS METABÓLICOS Com o processo de digestão, há um aumento da concentração de glicose sangüínea, aminoácidos e hormônios intestinais que fazem com que as células β secretem insulina. (MIGLIORINI, 1991). Num gato diabético, a deficiência de insulina diminui a absorção e a utilização de glicose pelos diversos tecidos, causando uma hiperglicemia moderada a grave. Com isso, o organismo do animal reconhece esse estado como se fosse inanição, e cataboliza de maneira intensa a gordura e a proteína corporal para serem utilizadas como fonte de energia (KIRK et alii, 1993). Para a compensação deste processo, ocorre a gliconeogênese, que remove aminoácidos e glicogênio do fígado, piorando o desarranjo no metabolismo dos carboidratos. Ácidos graxos, derivados do tecido adiposo, são transportados até o fígado e convertidos a corpos cetônicos através da oxidação. Em curto prazo, há a preservação da vida do animal, porém quando em excesso, causa cetonúria e cetoacidose (SCHAER, 1977).

6. CLASSIFICAÇÃO O sistema de classificação para o Diabetes Mellitus é complicado ao tentar comparar o Diabetes nos gatos com o Diabetes nos seres humanos. Nos seres humanos, o Diabetes é classificado freqüentemente em tipos. O Tipo 1 é considerado insulinodependente (DMDI), e é denominado freqüentemente de Diabetes juvenil. O Tipo 2 é chamado de não-insulino-dependente (DMNDI), ou de início tardio, porque acomete pessoas mais idosas. Alguns médicos veterinários na Europa utilizam uma classificação diferente para os animais. O tipo de Diabetes é determinado pelas alterações microscópicas verificadas no pâncreas. Ambos os tipos podem ter subcategorias insulinodependentes e não-insulino-dependentes (Quadro 2) (FRISBY, 2004a). Em felinos, utiliza-se os termos Tipo 1, Tipo 2 (NELSON e STRUBLE, 1997) e Tipo 3 ou Diabetes secundária, com base nos mecanismos fisiopatológicos e alterações que

afetam as células β (NORMAN e MOONEY, 2000). Porém, FELDMAN e NELSON (1996), também classifica o Diabetes, em Diabetes Transitório. Dependente de insulina ou Tipo 1 (DMDI) Causado pela destruição das células β com perda progressiva, e eventualmente completa, da secreção de insulina. (NELSON e STRUBLE, 1997, REPETTI e BORLINA, 2003, FRISBY, 2004a). A perda da função das células β é irreversível, portanto o paciente é obrigado a manter a terapia insulínica para o controle glicêmico (REPETTI e BORLINA, 2003, FRISBY, 2004a). A etiologia da degeneração de células β em gatos ainda não foi elucidada. A pancreatite crônica é encontrada histologicamente em alguns gatos com DMDI e pode ser a responsável pela destruição destas células. Outros gatos não apresentam amiloidose, inflamação, ou degeneração de suas ilhotas pancreáticas, mas a avaliação imunohistoquímica revela que estes animais sofreram redução numérica das ilhotas pancreáticas e/ou células β (NELSON e STRUBLE, 1997). Não dependente de insulina ou Tipo 2 (DMNDI) Caracteriza-se por resistência periférica à ação da insulina ou por células betas disfuncionais (REPETTI; BORLINA, 2003). A identificação clínica do DMNDI é mais freqüente no gato do que no cão (NELSON, 1992, NELSON e STRUBLE, 1997). Isto significa que a insulina desses pacientes é menos efetiva, e inicialmente, eles podem ter