Modelos Farmacocinéticos de Propofol em TCI

Modelos Farmacocinéticos de Propofol em TCI Can Clínica de Anestesiologia Caxias do Sul - RS Dr. Daniel Volquind, TSA/SBA

Anestesia Venosa - Histórico 1950 - Primeiras descrições do perfil farmacocinético dos fármacos venosos; 1960 - Price e col. descrevem o modelo fisiológico de distribuição do tiopental; 1978 - Hull e col. descreve o efeito compartimento : efeito na biofase e não no plasma; 1981 Schwilden descreve o primeiro modelo farmacocinético para IAC;

Farmacocinética Relações temporais estabelecidas, por diversos fatores, entre a administração de um fármaco e o estabelecimento da sua concentração no sítio de efeito (biofase).

Anestesia - Objetivos Anestesia Venosa - Objetivos Indução Despertar 1-Fácil 2-Rápida 3-Suave 4-Estabilidade hemodinâmica 1-Previsível 2-Suave 3- Seguro Manutenção 1-Fácil 2-Estabilidade hemodinâmica 3-Previsível 4-Rapidez nas alterações anestésicas

Infusão Rápida bolus de 100 mg de um fármaco Tempo (h) mg/l 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 18.0 24.0 36.0 48.0 15.800 12.600 8.000 5.000 3.200 2.000 1.260 0.320 0.080 0.000 0.000 Plasma

Admistração Endovenosa Administração endovenosa Click to edit Master text styles Second level Third level Fourth level Fifth level Concentração (mg/l) 20 10 0 0 10 20 30 Tempo (h) 40 50 60

Concentração plasmática Infusão Rápida "bolus" Tempo

Concentração (mg/l) Admistração Endovenosa Administração endovenosa Click to edit Master text styles Second level Third level Fourth level Fifth level C f (t) Tempo (h) Tempo (h)

Concentração (mg/l) Admistração Endovenosa Administração endovenosa Click to edit Master text styles Second level Third level Fourth level t Fifth level C=e Tempo (h) Tempo (h)

Concentração (mg/l) Admistração Endovenosa Administração endovenosa Click to edit Master text styles Second level Third level Fourth level Fifth level kt C=e Tempo (h) Tempo Tempo (h) (h)

Concentração (mg/l) Admistração Endovenosa Administração endovenosa Click to edit Master text styles Second level Third level Fourth level Fifth level 0i C=C Tempo (h) Tempo Tempo (h) (h) e-kt

Admistração Endovenosa Administração endovenosa Click to edit Master text styles Second level Third level Fourth level Fase defifth distribuição T ½ Alfa level 10 { Concentração (mg/l) 20 0 0 10 20 30 Tempo (h) 40 Tempo (min) 50 60

Admistração Endovenosa Administração endovenosa Click to edit Master text styles Second level Third level Fourth level Fifth level Concentração (mg/l) 20 10 0 Fase de eliminação T ½ Beta 0 10 20 30 40 Tempo (h) Tempo (min) 50 60

Admistração Endovenosa Utilizando apenas o peso do paciente para cálculo da dose (mg/kg, μg/kg); Não conhecemos a dose no sítio de efeito; Utilização do fármaco baseada no conceito monocompartimental; Cp Dose Cl

Click to edit Master text styles Second level Third level Fourth level Fifth level Bolus

Cp Efeitos Adversos Cp 95 Intervalo terapêutico Cp 50 Tempo Doses Subterapêuticas

Schwilden H - A general method for calculating the dosage scheme in linear pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol, 1981;20:379-386. Ø Demonstrou a capacidade de atingir niveis plasmáticos desejados de um medicamento anestesico venoso, por meio da utilizac ao de uma infusao controlada por computador e operada de acordo com a farmacocinetica do fármaco. Descrevendo o primeiro modelo farmacocinético para IAC;

Novos Conceitos Ke0 K12 2 K1 3 1 K2 1 K 10 Modelo Tricompartimental de distribuição de fámacos K 31 3

Novos Conceitos Farmacocinética: Biofase; Volumes Compartimentais (V1, V2 e V3); Histerese do fármaco; Ke0 T½Ke0 Constantes K Meia vida Contexto Dependente

Novos Conceitos Dose plasmática (mg/kg ou μg/kg) Concentração (μg/ml) na biofase

Modelo Tricompartmental Músculos 2 Plasma Coração Rins Cérebro Pulmões Glâdulas exócrinas 1 Gordura 3 Ossos

Modelo Tricompartmental Ke0 t1/2ke0 tempo que o fármaco leva para alcançar a medade da concentração desejada no sítio efetor K12 2 K1 3 1 3 K2 1 K 31 K 10

Modelo Tricompartmental Ke0 K12 2 K1 3 1 3 K2 1 K 31 K 10

Modelo Tricompartmental Ke0 K12 2 K1 3 1 3 K2 1 K 31 K 10

Modelo Tricompartmental Click to edit Master text styles Second level Third level Fourth level Fifth level Histerese do Fármaco

Modelo Tricompartmental Ke0 K12 2 K1 3 1 3 K2 1 K 31 K 10

Modelo Tricompartmental "Steady State" K12 2 Ke0 K1 3 1 3 K2 1 K 31 K 10

Cp Efeitos Adversos C p 95 Cp Intervalo terapêutico Cp 50 Doses Subterapêuticas Efeitos Adversos Tempo Cp 95 Intervalo terapêutico Cp 50 Tempo Doses Subterapêuticas

Modelos Farmacocinéticos Click to edit Master text styles Second level Third level Fourth level Fifth level

Modelos Farmacocinéticos Fast Marsh ou Marsh modificado Marsh Original Fast Marsh Novo modelo farmacocinético

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Modelos Farmacocinéticos

Propofol: modelos farmacocinéticos Marsh Schnider Modelo Geral 70 kg Modelo Geral 70 kg, 170 cm masculino V1 0,228 L/kg 15,9 L 4,27 L 4,27 L V2 0,463 L/kg 32,4 L 18,9 0,391 x (idade -53) L 24,0 L V3 2,893 L/kg 202,0 L 238 L 238 L k10 (min-1) 0,119 0,119 0,443 + 0,0107 x (peso-77) 0,0159 x (PMM-59) + 0,0062 x (altura-177) 0,384 k12 (min-1) 0,112 0,112 0,302 0,0056 x (idade -53) 0,375 k13 (min-1) 0,042 0,042 0,196 0,196 k21 (min-1) 0,055 0,055 [1,29 0,024 x (idade-53)] / [18,9 0,391 x (idade -53)] 0,067 k31 (min-1) 0,003 0,003 0,0035 0,004 ke0 (min-1) 0,26 0,26 0,456 0,456 TTPE (min) 4,5 4,5 1,69 1,69

Modelos Farmacocinéticos Click to edit Master text styles Second level Third level Fourth level Fifth level CRITÉRIO Qualificando um Modelo Pk MDPE Significado medida do desempenho de erro medida do viés MDAPE medida absoluta do desempenho do erro medida da Imprecisão Wobble medida da variabilidade intraindividual Divergênci a medida da tendência do erro tamanho e magnitude do erro durante o tempo Varvel e cols, J Pharmacokinet Biopharm 1992

MDPE MDAPE Modelo de Marsh Viés +16% Imprecisão 24% PROPOFOL / MARSH (DIPRIFUSOR) - Deve-se esperar, então, concentrações medidas maiores do que as indicadas pela bomba.

Glen JB, Servin F - Evaluation of the predictive performance of four pharmacokinetic models for propo- fol. Br J Anaesth, 2009;102:626-632. Fase inicial de infusão (0-5min): MARSH: Subestima a concentrac ao medida (CM) WHITE E SCHUTTLER: Superestimam a concentrac ao medida (CM) SCHNIDER: Superestima muito a concentrac ao medida (CM)

Glen JB, Servin F - Evaluation of the predictive performance of four pharmacokinetic models for propo- fol. Br J Anaesth, 2009;102:626-632. Fase intermediária de Infusão (25-120 min): MARSH: Subestima a concentração medida (CM) WHITE, SCHUTTLER e SCHNIDER: Apresentam valores muito próximos da CM

Glen JB, Servin F - Evaluation of the predictive performance of four pharmacokinetic models for propo- fol. Br J Anaesth, 2009;102:626-632. Fase final (120 140min): MARSH e WHITE: São melhores SCHUTTLER: Superestima a CM SCHNIDER: Subestima pouco a CM

Marsh vs Schnider Alvos plasmáticos

Marsh vs Schnider

Marsh vs Schnider Comparação Farmacodinâmica Click to edit Master text styles Second level Third level Fourth level Fifth level Barakat et al. Anaesthesia, 2007

Marsh vs Fast Marsh Click to edit Master text styles Second level Third level Fourth level Fifth level

Marsh vs Fast Marsh Click to edit Master text styles Second level Third level Fourth level Fifth level

Marsh vs Fast Marsh Correlação entre concentração estimada de perda e recuperação da consciência melhor correlação

A lv o n o S ítio E fe to r Alvo no Sítio Efetor Click to edit Master text styles Second level Third level Fourth level Fifth level

Recomendações Conheça o dispositivo de infusão que pretendes utilizar; Conheça o modelo farmacocinético presente neste dispositivo; Familiari-ze com o dispositivo e com o modelo PK antes se utilizá-lo;

danielvolquind@gmail.com Can Clínica de Anestesiologia Caxias do Sul - RS