Vale a pena tratar o Imunotolerante na Hepatite Crônica B? Patrícia LofêgoGonçalves HUCAM-UFES

Vale a pena tratar o Imunotolerante na Hepatite Crônica B? Patrícia LofêgoGonçalves HUCAM-UFES

Introdução Fases da infecção pelo VHB Considerações sobre tratamento da hepatite crônica B Razões para não tratar Razões para tratar Indicações especiais de tratamento Algoritmo de conduta Considerações finais

Introdução Infecção VHB Problema de saúde pública. Doença aguda ou crônica. Distribuição geográfica variável. 400 milhões portadores. Risco aumentado de CHC, especialmente na presença de replicação viral prolongada e cirrose.

Fases da infecção crônica pelo VHB Imunotolerância: HBsAg+, HBeAg+, HBV DNA >20.000 UI/ml, ALT persistentementenormal, pouca ou nenhuma ativ. necroinflamatória ou fibrose hepática. Imunoativa ou ImunoClearance: HBsAg+, HBeAg+, HBV DNA >20.000 UI/ml, ALT elevada ou flutuante, ativ. necroinflamatória moderada-severa e maior progressão fibrose. Portador inativo(baixa replicação): HBsAg+, HBeAg(-), anti HBe(+), HBV DNA <2.000 UI/ml. Reativação-HepatiteCrônicaB HBeAg(-): HBsAg+, HBeAg(-), anti HBe(+), HBV DNA e ALT elevados ou flutuantes, atividade necro inflamatória moderada-severa, progressão fibrose. Infecção oculta B: HBsAg(-), AntiHBc(+) ou (-), HBV DNA indetectável ou em baixos títulos no soro(<200 UI/ml), HBV DNA(+) tecido hepático. Gishet al, 2015 EASL 2012

Fases da infecção crônica pelo VHB Imunotolerância ImunoClearance Fasede Baixa Replicação Fase de Reativação HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+(variantesprecore/core promoter) < > < > HBV DNA 2 x 10 8-2 x 10 11 IU/mL 200.000-2 x 10 9 UI/mL < 2.000 UI/mL > 2.000 UI/mL ALT Normal/ hepatite crônica leve Hepatitecrônicamod/grave Cirrose Normal/ hepatite crônica leve Cirrose inativa Hepatitecrônicamod/ grave Cirrose Hepatite crônica HBeAg+ Portador inativo Hepatite crônica HBeAg- Adaptadode A Lok

Fases da infecção crônica pelo VHB Infecçãoperinatal ou infância precoce > 95% Imuno tolerância Infecção adulto < 5% HepatitecrônicaB HBeAg(-) Cirrose Hepatite crônica HBeAg(+) Portador Inativo Chen DS, et al. J GastroenterolHep. 1993; 8: 470-475 SeeffL, et al. N EnglJ Med. 1987; 316: 965-970

Considerações sobre tratamento da hepatite crônica B O tratamento da hepatite B suprime a replicação viral e a atividade da doença, masnãocuraainfecção. Éimportantetratarospacientescomriscodeprogressãodadoençaeaquelesem que se pode esperar uma resposta terapêutica favorável com uma duração finita. As indicações de tratamento incluem pacientes com ALT elevada, altos níveis de HBVDNA (>2.000 UI/ml) e pelo menos atividade necro-inflamatória e fibrose moderadas. Tseng et al. Viral Hepatitis 2015;22:77-84 Vlachogiannakos et al. Liver International 2016:36(S1):93-99

Razões para não tratar Fase imunotolerante tem curso benigno a longo prazo. Estudos demonstram não haver progressão histológica da doença. Andreani et al(2007): avaliação histológica de 40 pacientes imunotolerantes. 50%F0e50%F1. Hui et al(2007): estudo prospectivo 57 imunotolerantes, com BH inicial, seguimento e nova BH após 5 anos. BH inicial: F0 (33%) ou F1 (66%). Nove desenvolveram elevação ALT (excluídos). Todos 48 (84%) pacientes que permaneceram na fase imunotolerante tinham fibrose comparável com biopsia inicial. Progressão doença aconteceu nos que elevaram ALT. Wong et al(2013) estudou com elastografia 242 pacientes HBeAg+ e demonstrou que a progressão da fibrose é incomum. Andreani at al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5: 636-41 Hui et al.hepatology 2007;45: 395-401 Wong et al. J Gastroenterol Hepatol 2013;28: 1762-9

Razões para não tratar Resposta terapêutica ruim no imunotolerante. A terapia a longo prazo com análogos núcleos(t)ídeos consegue inibir a replicação, mas a taxa de soroconversão do HBeAg e a probabilidade de descontinuar a terapia é baixa(<5%). Imunotolerantes tem baixa probabilidade de soroconversão HBeAg (<15%) com interferon. A terapia com interferon oferece melhores chances de resposta em pacientescomhbvdnamaisbaixoealtelevada. Necessidade de terapia prolongada com análogos núcleos(t)ídeose risco de resistência. Custo do tratamento. World J Hepatol 2014:6(4):226-229 J Viral Hepatitis 2015;22:77-84 Liver International 2016:36(S1):93-99

Razões para não tratar Maioria dos consensos recomenda não tratar. EASL 2012: Imunotolerantes com menos de 30 anos, ALT persistentemente normal, HBV DNA elevado, sem evidência de doença hepática e sem história familiar de cirrose ou CHC não necessitam de tratamento ou biopsia de imediato. Monitorizar a cada 3-6 meses. Considerar biopsia ou tratamento se >30 anos e/ou história familiar de cirrose ou CHC. AASLD 2016: Não recomenda tratamento de imunotolerantes. Monitorização pelo menos a cada 6 meses. Sugere terapia em grupo selecionado de adultos >40 anos, ALT normal, HBV DNA elevado(>1.000.000 UI/ml) e biopsia hepática com atividade necro-inflamatória ou fibrose significantes. J Hepatology 2012, 57:167-185 Terrault et al. Hepatology 2016; 63: 261-283

Razões para tratar RiscoaumentadodecirroseeCHCempacientescomcargaviralelevada. Tratamento precoce poderia ser benéfico em prevenir a progressão da doença. Riscode desenvolvimentode CHC de acordocom a cargaviral - estudo REVEAL 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 HBV DNA (cópias/ml) < 300 300-9.999 10.000-99.999 100.000-999.999 1 milhão Associação entre os níveis basais de HBV DNA e a incidência futura de CHC Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73. Mekky. World J Hepatol 2014:6(4):226-229

Razões para tratar Associação entre idade avançada acima de 30-40 anos e lesão histológica em pacientes imunotolerantes HBeAg(+). Wong et al 2009: risco de fibrose avançada aumenta nos pacientes HBeAg + acimade35anosecomalt>0,5x LSN. Chen et al 2010: soroconversão HBeAg <30 anos tem excelente prognóstico e >40anosmaiorincidênciadehepatitecrônicaHBeAg(-),cirroseeCHC. Recomendações atuais sugerem que apenas estes pacientes mais velhos (>30 anos) deveriam ser candidatos a biopsia hepática e tratamento. Wong et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:227-33 Chen et al. Hepatology 2010;51:435-44 Mekky. World J Hepatol 2014:6(4):226-229 Vlachogiannakos et al. Liver International 2016:36(S1):93-99

Indicações especiais de tratamento Pacientes imunotoletrantes em terapia imunossupressora ou QT devem receber terapia antiviral profilática com entecavir ou tenofovir. Grávidas HBeAg (+), ALT normal e HBV DNA elevado (>10 6 7 UI/ml) tem risco >10% transmitir infecção para RN apesar da imunoprofilaxia com imunoglobulina +vacina. Indicadoantiviralno3 o trimestredagestação. Profissionais da saúde com alta carga viral. Mekky. World J Hepatol 2014:6(4):226-229

Algoritmo de conduta Imunotolerante HBeAg(+) ALT mensalmente por >3 meses ALT >LSN ou sinais de doença avançada ALT <LSN persistente e HBV DNA >20.000 UI/ml ALT persistentemente <LSN e HBV DNA <20.000 UI/ml Biopsia hepática e/ou avaliação fibrose e/ou tratamento ALT, HBeAg e HBVDNA ALT <LSN persistente e HBV DNA>20.000 UI/ml ALT, HBeAg, HBV DNA Idade >40 anos 30-40 anos <30 anos Tratamento Biopsia/aval.fibrose Lesão mod/avançada Lesão mínima ou leve Liver International 2016

Considerações Finais Pacientes imunotolerantes tem HBeAg(+), alta replicação viral, ALT persistentemente normal e lesão hepática mínima ou ausente. Guidelines atuais não recomendam terapia para a maioria dos pacientes devido ao baixo risco progressão doença e má resposta aos agentes anti virais atuais. Recomenda-se monitorizar rigorosamente ALT e HBV DNA. A conduta nos pacientes imunotolerantes deve ser individualizada de acordo com idade e história familiar de CHC e o tratamento justificado em casos acima de 30 ou40anos. Terapia antiviral é recomendada para imunotolerantes em terapia imunossupressora/qt, mulheres grávidas com HBV DNA > 10 6 7 no último trimestre gestação e em profissionais saúde com elevada carga viral. Vlachogiannakos et al. Liver international 2016, 36(S1):93-99.