Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES): Mecanismos farmacológicos, emprego terapêutico e os seus riscos à saúde. 1. Introdução 1 Diógenes Alexandre da Costa Lopes 2 Suzy Hellen Alves Dorado 3 Rafaelly Braz Nardino Os anti-inflamatórios não esterodais (AINES), trata-se de uma classe farmacológica extensamente utilizada por prescrições médicas e por automedicação em todo o mundo. O mecanismo de ação dos AINEs foi desvendado no ano de 1971, quando Vane e colaboradores estabeleceram que as principais ações dos AINEs, estavam relacionadas com a sua capacidade de inibir a oxidação do ácido araquidônico pela inibição das cicloxigenases (COXs) (CARVALHO, CARVALHO e SANTOS, 2004; RANG e DALE, 2011). O uso de maneira inadequada, desnecessária e por contradição são fatores relacionados aos medicamentos que é considerado como um fator preocupante para a saúde pública, pois são responsáveis por aumentarem os riscos de Reações Adversas a Medicamentos (RAM) e as intoxicações por medicamentos (ARRAIS, 2002). 2. Processo Inflamatório A inflamação é classificada como uma reação do organismo a uma determinada agressão que pode ter uma origem química (substâncias tóxicas e alterações do ph), física (traumas, mudanças de temperatura, cortes e contusões) ou biológica (organismos causadores de doenças). Por ser uma forma de defesa do organismo, entende-se que o processo inflamatório de certa forma, não se caracteriza como uma reação prejudicial ao organismo (BECHARA e SZABO, 2006; ROCHA, 2011). 1 Mestre em enfermagem, pós graduado em gerontologia, coordenador do curso de enfermagem da Faculdade do Norte do Mato Grosso AJES. diogenesalexandre@yahoo.com.br 2 Graduada em farmácia pela Universidade Federal do Mato Grosso, campus de Sinop. Discente no curso de especialização Lato sensu em farmacologia e farmácia clínica pela AJES - MT. suzyhellen1@hotmail.com 3 Graduada em farmácia pela Universidade Federal do Mato Grosso, campus de Sinop. 1
A resposta inflamatória consiste de dois componentes uma reação vascular ou uma reação celular. Na inflamação estão envolvidas muitas células como os neutrófilos, monócitos, eosinófilos, linfócitos, basófilos e plaquetas, células do tecido conjuntivo incluindo os mastócitos, que estão ligados aos vasos sanguíneos, fibroblastos do tecido conjuntivo, macrófagos locais e linfócitos. Esta resposta inflamatória pode ser aguda ou crônica. A primeira é caracterizada por uma vasodilatação local e uma permeabilidade capilar aumentada é um processo inflamatório mais rápido, pois é mais curta e pode durar de minutos, horas ou dias. Já a segunda é caracterizada por apresentar uma duração mais longa e está associada à presença de linfócitos e macrófagos e a proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e necrose tissular. (COTRAN et al., 2005) Sem a inflamação as infecções poderiam ser desenvolver de forma descontrolada, as feridas nunca cicatrizariam e os processos destrutivos nos órgãos atacados seriam permanentemente. Porém, o processo inflamatório pode ser lesivo quando ele não ocorre de forma controlada. Por exemplo, as reações inflamatórias são a base para algumas doenças crônicas como artrite reumatoide, aterosclerose, fibrose pulmonar (COTRAN et al., 2005). Dessa forma, a inflamação deve ser interrompida quando manifestações agudas como tumor, calor, rubor e dor se tornam insuportáveis ou quando o processo atinge um patamar sistêmico, gerando danos em tecidos irreversíveis ou incapacitantes (BECHARA e SZABO, 2006; PINHEIRO e WANNMACHER, 2012). 3. MECANISMO DE AÇÃO DOS AINEs O mecanismo de ação dos AINEs foi desvendado no ano de 1971, quando Vane e colaboradores estabeleceram que as principais ações dos AINEs, estavam relacionadas com a sua capacidade de inibir a oxidação do ácido araquidônico pela inibição das cicloxigenases (COXs) (CARVALHO, CARVALHO e SANTOS, 2004; RANG e DALE, 2011). A ativação da fosfolipase A2, em resposta a diversos estímulos, hidrolisa os fosfolipídios da membrana liberando ácido araquidônico no citoplasma, onde ele passa a ser substrato para a ação de duas enzimas, a ciclooxigenase e a 2
lipooxigenase. Por ação dessas duas enzimas no substrato são formadas as prostaglandinas, tromboxanos A2 pela via da ciclooxigenase e pela via da lipooxigenase, os leucotrienos, lipoxinas. (WANNMACHER e BREDEMEIER, 2004; BATLOUNI, 2010; RANG e DALE, 2011). São duas principais isoformas da cicloxigenases. A isoforma da COX-1 é uma enzima presente constitutivamente na maioria das células, ela está presente nas condições fisiológicas, presente nos vasos sanguíneos, plaquetas, estômago e rins. Já a COX-2, é uma enzima induzida nas células inflamatórias por algum estímulo inflamatório estando presente não só em células mas também no estômago, porém em quantidades muito menores, sua ação é estimulada pela presença de citocinas pró-inflamatórias, ela é regulada durante o processo inflamatório. Normalmente é inibida por glicocorticoides e por algumas interleucinas (IL-4, IL-10 e IL-13). (CARVALHO, CARVALHO e SANTOS, 2004, DAVENPORT e WAINE, 2010). Apesar da maior parte da COX-2 ser produzida de maneira induzida, alguns estudos apontam que a expressão constitutiva da COX-2 apesar de ser mínima, contribuem positivamente nos processo de homeostase do organismo, como a função renal, cardiovascular e pulmonar e na organogênese normal de fetos. Por esse motivo, alguns trabalhos questionam o fato da inibição da COX- 2 estar somente relacionado aos efeitos benéficos das ações dos AINEs, conforme os autores NAVARRO e BAGNOLI (2001) que demonstram que a COX-2 está presente em importantes processos em especial no sistema reprodutor feminino. Os fármacos usados para a inflamação podem ser divididos em alguns grupos, sendo empregados dependendo do processo inflamatório envolvido. Os fármacos inibidores das enzimas ciclooxigenases (COXs) são os comumente utilizados, eles são classificados como clássicos por não atuarem de forma seletiva na inibição das ciclooxigenases e os coxibes que são conhecidos por sua ação seletiva sobre COX-2. (RANG e DALE, 2011). As prostaglandinas e dos leucotrienos, são denominados eicosanoides, são derivados de ácidos graxos essenciais de vinte carbonos esterificados em fosfolipídios da membrana. Os eicosanoides são sintetizados a partir de 3
estímulos que ocorrem nos receptores de membrana que são acoplados a proteína G, a estimulação pode levar a ativação da fosfolipase A2 ou a elevação da concentração intracelular de Ca +2 (CARVALHO, CARVALHO e RIOS- SANTOS, 2004). A ativação da fosfolipase A2, em resposta a diversos estímulos, hidrolisa os fosfolipídios da membrana liberando ácido araquidônico no citoplasma, onde ele passa a ser substrato para a ação de duas enzimas, a ciclooxigenase e a lipooxigenase. Por ação dessas duas enzimas no substrato são formadas as prostaglandinas, tromboxanos A2 pela via da ciclooxigenase e pela via da lipooxigenase, os leucotrienos, lipoxinas. (WANNMACHER e BREDEMEIER, 2004; BATLOUNI, 2010; RANG e DALE, 2011). Recentemente foi proposta a existência de uma terceira isoforma da COX, denominada COX-3, a qual, ao contrário da COX-1 e COX-2, não produziria prostanóides pró-inflamatórios, mas sim substâncias anti-inflamatórias, o que poderia explicar a remissão de algumas doenças inflamatórias crônicas como a artrite reumatóide. A COX-3 apresenta uma expressão cerebral, medula espinal e coração. (CHANDRASEKHARAN et. al., 2002; WARNER e MITCHELL, 2002; KUMMER e COELHO, 2002; DAVIES et. al., 2004; CARVALHO, CARVALHO e SANTOS, 2004). Eles são facilmente absorvidos pelo trato gastrointestinal apresentando picos de concentração entre 1 a 4 horas, eles ligam-se bem a proteínas plasmáticas (95-99%), passam pelo metabolismo hepático e excreção renal (MONTEIRO et al., 2008.; MURI, SPOSITO e METSAVAHT, 2009). O uso prolongado dos AINEs desencadeiam inúmeros problemas para a saúde em especial, envolvendo o sistema gastrointestinal, como dispepsia, dor abdominal, sangramentos, úlcera e perfuração gástrica ou duodenal, esses efeitos em geral, são provocados pela falta de especificidade da inibição da COX-2 (BERTOLINI, OTTANI e SANDRINI, 2002). 4. Principais empregos terapêuticos dos AINEs Atualmente os AINES são normalmente empregados no alívio sintomático de dor, edema em artropatia crônica comum na osteoartrite, artrite reumatoide e 4
em outras afecções inflamatórias mais agudas, como em fraturas, entorses e lesões de partes moles. Farmacologicamente atuam como anti-inflamatório, analgésico, antipirético e antitrombótico. (VILLETI e SANCHES, 2009; RANG e DALE, 2011). Se considerarmos os AINEs, quimicamente, eles são constituídos por um ou mais anéis aromáticos ligados a um grupamento ácido funcional (MONTEIRO et al.,2008) (Figura 1). Já na tabela 1 apresenta a estrutura química e os mecanismo de ação de cada classe de AINEs. Figura 1. Estruturas químicas de alguns AINEs. Piroxicam Ácido acetilsalicílico Diclofenaco Fonte: Brandão et al. (2008); Muller et al. (2004); Junior-Viegas, Bolzani e Barreiro (2006). 5
Tabela 1. Estrutura química dos AINEs com seu mecanismo de ação. Classes terapêuticas Nome do princípio ativo Efeitos mais importantes Mecanismo de ação Salicilatos Ácido acetilsalicílico (AAS), ácido salicílico, diflunisal Aliviam as dores de baixa intensidade, são antipiréticos, porém apresentam efeitos sobre o Trato gastrointestinal (TGI). Inibidores não seletivos da COX. Derivados do ácido Diclofenaco de Apresenta potência Inibidores não acético sódio; moderada, superior ao seletivos da Indometacina; AAS, bem como efeito no COX. Sulindaco; TGI; Etodolaco; Cetorolaco. Efeitos antiinflamatórios comparáveis aos salicilatos; Pró-droga; baixa incidência de toxicidade sobre o TGI. Menor ação sobre o TGI comparados a outros AINEs. Potente analgésico, moderada ação antiinflamatória. Derivados do ácido Ácido Ação central e periférica, Inibidores não fenilantranílico mefenâmico efeitos sobre o TGI, seletivos da Ácido antagonizam os efeitos das COX. flufenâmico prostaglandinas. Ação antiinflamatória. Derivados do ácido Ibuprofeno, naproxeno, Inibidores não seletivos da COX Inibidores não propiônico cetoprofeno. com efeitos terapêuticos e seletivos da colaterais comuns de outros AINEs. COX. Derivados do ácido Piroxicam, meloxicam Inibidor não seletivo da COX. Inibidores não enólico Modesta seletividade para COX-2 seletivos da COX. FONTE: MURI, SPOSITO e METSAVAHT, 2009 6
Para os efeitos antiinflamatórios, colaboração dos AINEs ocorre pela diminuição da vasodilatação, decorrente da síntese de prostaglandinas que apresentam atividades vasodilatadoras e no edema sua ação é de maneira indireta, pois, ao diminuir a vasodilatação consequentemente há menos mediadores químicos atuando diminuindo assim a permeabilidade de vênulas pós-capilares (RANG e DALE, 2011). O efeito antipirético dos AINEs relaciona-se a capacidade que ele apresenta para reajustar o equilíbrio no hipotálamo inibindo a produção de prostaglandinas naquele local, responsável pelo controle da temperatura corporal. As prostaglandinas não são as únicas responsáveis pela febre, por isso, supõe-se que exista outro mecanismo para o controle da temperatura que ainda não é conhecido (RANG e DALE, 2011). Os AINEs apresenta seu efeito analgésico, pela redução de produção de prostaglandinas que são responsáveis na sensibilização de nociceptores para os mediadores da inflamação como a bradicina. Com a indução da síntese de COX- 2 que ocorre nos processos inflamatórios aumenta-se o número de prostagladinas, a inibição da enzima auxilia na redução da dor (RANG e DALE, 2011). 5. USO IRRACIONAL DE AINEs E SEUS RISCOS PARA A SAÚDE Entende-se por um uso racional de um medicamento como aquele que apresenta o consumo de forma segura, embasado em um diagnóstico preciso. Qualquer outro medicamento traz riscos para o organismo quando não utilizado de maneira bem orientada, percebe-se que muitos medicamentos estão sendo utilizados pela população de maneira não racional (RET-SUS, 2012). Assim, a principal limitação no uso dos AINES são os seus efeitos gastrointestinais que estão entre os mais graves, incluindo náuseas, dor abdominal e úlcera gástrica (Chandrasekharan et. al., 2002), podendo esses efeitos serem agravados quando usados de maneira incorreta e sem orientação médica ou do profissional farmacêutico. 7
Pode-se citar como exemplo do uso incorreto, um estudo conduzido por Lima et al. (2015), no qual os autores constataram o uso irracional de diclofenaco de potássio em idosos no município de Goiás. Os resultados do estudo demonstraram que o AINEs pertence à classe dos medicamentos mais consumidos no Brasil, verificaram ainda que na maioria das vezes, o medicamento foi vendido sem a prescrição médica e sem a correta orientação técnica, sendo indicada por balconistas de farmácias. Ressaltaram a falta da presença do farmacêutico em drogarias. Os idosos geralmente se enquadram nos chamados grupos especiais que requerem uma atenção especial quanto ao consumo de medicamentos, nos idosos ocorrem alterações fisiológicas inerentes ao envelhecimento e são responsáveis por alterarem alguns parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos da ação de alguns fármacos. O que se observa com muita preocupação é que a população idosa está cada vez mais polimedicada gerando um maior risco de interações medicamentosas, interações alimentomedicamento, reações adversas aos medicamentos (RAMs) e intoxicações medicamentosas (LIMA et al. 2016). O uso de anti-inflamatórios não esterodais em gestante também é algo preocupante. As gestantes devem ser bem orientadas para tomarem os medicamentos devidamente prescritos, mas mesmo na receita, o farmacêutico deve verifica-los antes da dispensação. Guerra et al. (2008), verificaram que muitas gestantes fizeram uso dessa classe de medicamentos durante o primeiro trimestre de gestação aumentando as chances de problemas fetais, já que eles são classificadas na categoria de risco D. Os AINEs são uma classe de medicamentos muito empregada na pediatria e também de maneira irracional. Um dos contribuintes que colaboram para isso é justamente a falta de informações e critérios na condução de prescrição de medicamentos para crianças. Em muitos países os AINEs, como nimesulida e diclofenaco somente podem ser tomados por crianças a partir dos doze anos, por ainda não haver estudos que demonstrem segurança ao ser usado por crianças de faixas etárias menores (FERREIRA et al. 2013). 8
Em geral, os AINEs apresentam como principais efeitos colaterais, problemas gastrointestinais como úlceras ou sangramentos digestivos, além de lesão renal, por isso, são fundamentais atitudes do prescritor e do dispensador o conhecimento prévio dos possíveis riscos ao desenvolvimento de insuficiência renal, por pacientes que apresentam uma suscetibilidade a problemas renais ou fatores que contribuíam para esse quadro (BITTENCOURT, 2010). Pacientes que apresentam hipertensão arterial devem ter um cuidado a mais, porque existe uma interação medicamentosa entre os anti-hipertensivos e os AINEs. O mecanismo envolvido na elevação da pressão arterial é a redução da produção de prostaglandinas que participam da homeostase renal, elas atuam mantendo a homeostasia renal por regulação da reabsorção de sódio e água, mediando o tônus vascular e a liberação de renina. É adequado nesses casos um acompanhamento da função renal e da pressão arterial sanguínea em pacientes que necessitam fazer uso de AINEs (JUNIOR et al., 2008). Um dos efeitos adversos mais observados nos AINEs e está muito associado ao uso prolongado estão os distúrbios gastrointestinais. Os AINEs seletivos para COX-2 apresentam um pouco menor, porém não desprezível toxicidade gastrointestinal. Eles ficaram conhecidos como coxibs, e contrariando o que se achava da pequena ofensividade, alguns estudos têm demonstrado problemas cardiovasculares e tromboembólicos (RANG e DALE, 2011; CASTIER, KLUMB, ALBUQUERQUE, 2013). 6. CONCLUSÕES Os AINEs são uma importante classe farmacológica de medicamentos, o conhecimento dessa classe se faz necessário em especial pela sua intensa utilização. É um grupo heterogêneo de compostos que apresentam funções fundamentais para inibição do processo inflamatório, tanto agudo como crônico. Entendendo-se que os AINEs são essenciais em diversas indicações terapêuticas. Entretanto, não são inofensivos, podendo gerar danos a saúde quando são utilizados de forma irracional e sem a correta orientação realizada por profissionais capacitados. 9
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