BIOQUÍMICA II 2010/2011 Ensino teórico - 1º ano Mestrado Integrado em Medicina 13ª Aula teórica Mecanismos de destoxificação hepática 05-04-2011
Bibliografia Cap. 28 Medical Biochemistry (Baines & Dominiczak), 2ª edição Cap. 11 Biochemistry with clinical correlations (Devlin), 5ª edição Texto de apoio (WOC MG)
Objectivos Analisar o fígado como órgão central de destoxificação Identificar diferentes mecanismos de destoxificação hepática, nomeadamente o sistema microssomal
Destoxificação O corpo humano é exposto diariamente a inúmeros xenobióticos* Componentes alimentares Toxinas ambientais Fármacos/ Drogas *Compostos químicos estranhos a um organismo ou sistema biológico. Pode ser encontrado num organismo mas não é normalmente produzido ou esperado existir nesse organismo, não fazendo parte da sua dieta (medicamentos; poluentes dioxinas, etc.; outros ). http://www.cartoonstock.com/newscartoons/cartoonists/pju/lowres/pjun372l.jpg
Mecanismos de destoxificação Variabilidade individual Afectados por diversos factores: Ambiente Estilo de vida Constituição genética Evidências da literatura mostram correlação entre a destoxificação e o de doenças Cancro Doença de Parkinson Fadiga crónica Alterações do sistema imunitário Os conhecimentos sobre os sistemas de destoxificação e os mecanismos da sua regulação sugerem que a eficiência na destoxificação de xenobióticos pode influenciar o aparecimento de doenças crónicas A disfunção hepática prejudica a destoxificação http://www.transformationalwellness.com/cartoon.gif
Destoxificação hepática Produzir metabolitos menos activos, farmacologicamente Conversão na forma activa Ocorre em duas fases: I Aumento da polaridade, p.e. oxidação ou hidroxilação; II - Conjugação dos grupos funcionais introduzidos na fase I. http://www.biomatrixone.com/support_liver.html
Destoxificação hepática http://www.vitalityclinic.ca/cleansing_and_detoxification_from_a_naturopathic_perspective
Destoxificação hepática Mecanismos Destaque CYP 450 Microssomal (RE) Mitocondrial (MIM) citoplasmático Factores determinantes Factores determinantes Dieta Estilo de vida Constituição genética
Citocromos P450 (CYP450) Família de proteínas hémicas NADPH citocromo P450 redutase Metabolização de compostos endógenos e exógenos CYP1, CYP2, CYP3 mais envolvidas na metabolização de fármacos Codificadas por genes polimórficos Variantes alélicas influenciam actividade catalítica http://www.pharmacology2000.com/general/pharmacokinetics/kinobj1.htm
CYP450 ciclo catalítico metabolização de fármacos Medical Biochemistry (Baines & Dominiczak), 2ª edição
Destoxificação Fase II http://www.thorne.com/media/detoxificationenzymes.pdf
Vias de conjugação uma descoberta chave na destoxificação http://www.thorne.com/media/detoxificationenzymes.pdf
Vias de conjugação principais Glucoronidação Sulfonação Acetilação Metilação Conjugação com glutationa Conjugação com aminoácidos
Destoxificação hepática glucuronoconjugação Papel do UDP-glucuronato na eliminação de biomoléculas Marks DB, Marks AD, Smith CM, 1996 (Basic Medical Biochemistry, a clinical approach)
CYP450 Isoenzimas hepáticas, exemplos http://www.thorne.com/media/detoxificationenzymes.pdf
Destoxificação hepática de fármacos http://www.thorne.com/media/detoxificationenzymes.pdf
Metabolização do paracetamol Medical Biochemistry (Baines & Dominiczak), 2ª edição
Destoxificação hepática http://www.thorne.com/media/detoxificationenzymes.pdf
Álcool: mecanismos de eliminação Acetate-CoA ligase Acetyl CoA Koob et al., 2006 Fatty acid, cholesterol
Álcool: destoxificação e CYP2E1 Formação de acetaldeído Produção de radicais livres http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/arh294/274-280.htm
Destoxificação factores http://www.thorne.com/media/detoxificationenzymes.pdf http://www.cartoonstock.com/lowres/swa0031l.jpg
Álcool e medicação Porque é que o consumo crónico de álcool causa diminuição da tolerância aos xenobióticos? Ausência de álcool Após consumo moderado de álcool competição Em consumidores crónicos de álcool ausência de álcool Em consumidores crónicos de álcool presença de álcool Weathermon & Crabb, Alc Res Health, 1999
Farmacogenómica O exemplo do CYP2D6 Nos metabolizadores lentos, diminuir a dose Anti-arritmicos Antidepressivos Antipsicóticos http://www.cartoonstock.com/newscartoons/cartoonists/pju/lowres/pjun132l.jpg
Farmacogenómica O exemplo do CYP2D6
Questões para a próxima aula Quais as implicações do consumo crónico de álcool na aplicação de anestesia? Quais as implicações do consumo crónico de álcool na terapêutica com paracetamol? Os fármacos influenciam a expressão genética das CYP450?