Journal Club Função Endócrina do Tecido Adiposo Prof. RENATO MOREIRA NUNES Universidade Federal de Juiz de Fora renatomnunes@uol.com.br
Função Endócrina do Tecido Adiposo LEOPTINA
LEOPTINA Endocrine Function of Adipose Tissue Hironori Waki and Peter Tontonoz Annu. Ver. Pathol Mech. Dis 2007 Prevalência da obesidade como risco epidemiológico IMC como método de diagnóstico? IMC > 30 Progressão de 2002 para 2007 para 2012 Homens aumento de 37,8% para 47,2% para 52,6% Mulheres aumento de 32,0% para 38,5% para 44,7% Classificação Valor do IMC Baixo peso <18,5 Eutrofia 18,5-24,9 Pré-obesidade 25,0-29,9 Obesidade Grau I 30-34,9 Obesidade Grau II 35-39,9 Obesidade Grau III >40,0
LEOPTINA Obesidade, resistência periférica a insulina, dislipidemia e hipertensão, são manifestações presentes no que chamamos de síndrome X. Estas manifestações apresentam um aumento do risco cardiovascular para morbidade e mortalidade; A obesidade parece ser a principal causa da síndrome X, mas não está ainda muito bem entendido como o excesso de gordura no organismo pode causar resistência periférica a insulina, dislipidemia e aterosclerose. Em oposição ratos e indivíduos com lipoatrofia apresentam os mesmos sintomas.
A leptina foi identificada em 1994 no tecido adiposo Reconhecimento da Função endócrina no tecido adiposo (adipokines) Tecido adiposo e resistência a insulina 1993 Fator de necrose tumoral, mediadores inflamatórios e macrófagos. Descoberta da Leptina Descoberta do gene OB 1950 Experimento de parabiose Rato OB/OB sem leptina obeso Mostrar filme da leptina? Rato OB/OB DB/DB diabético e obeso
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A A leptina é uma proteína codificada pelo gene ob, sendo um hormônio sintetizado pelo tecido adiposo, cujo receptor encontra-se principalmente no hipotálamo (JEANRENAUD & JEANRENAUD, 1996; TARTAGLIA, 1997; BRUNNER et al., 1997; WALDER et al., 1999, RABEN & ASTRUP, 2000). Apesar de ser sintetizada principalmente pelo tecido adiposo, a leptina pode também ser produzida por outros tecidos humanos, como o do estômago, do epitélio das mamas e da placenta (CASABIELL et al.,1997; BADO et al.,1998; HOGGARD et al., 2001). A administração de leptina em ratos levou a diminuição da fome, do peso e da resistência a insulina
A descoberta da leptina elevou o tecido adiposo a outros patamares e mostrou sua relação com outros tecidos e sua comunicação através da secreção de vários hormônios Figua 1
Figua 1
Figua 1 http://quark.qmc.ufsc.br/qmcweb/artigos/colaboracoes/leptina.html
O receptor para leptina no hipotálamo (janus-kinase) faz com que haja a transdução do gene pelo núcleo que media o receptor de leptina. A leptina não tem efeito apenas na supressão do apetite, outro efeito está no gasto energético, prevenção de acúmulo de lipídios em tecidos periféricos e supressão da expressão da estoril CoA desaturase-1 (SCD-1) produzida no fígado. A união de ratos ob com ratos SDC-1 mutados, diminui a expressão da obesidade, aumenta o gasto energético mas mantém a hiperfagia. Estudos mostram que a leptina estimula a oxidação de lipídios nos músculos e no fígado pela ativação da AMPK
A descoberta da leptina levou os estudiosos a acreditarem que tinham descoberto a cura para obesidade, bem como das doenças a ela associada como diabetes e dislipidemia. Em verdade o tratamento tanto de ratos como humanos deficientes de leptina, apresentam uma melhora destes fatores bem como da hiperglicemia e da hiperlipidemia em pacientes com lipodistrofia deficiente de leptina. Entretanto pacientes com deficiencia de leptina são muito raros. A maioria dos obesos (ratos e humanos) possuem uma resistência periférica á leptina.
LEOPTINA Descoberto Gene Responsável pela Obesidade 10 de setembro de 2007 Dois números e duas letras: CD38. Este é o gene que, estudado há quatro anos por pesquisadores americanos e brasileiros, é o responsável pela atividade reguladora do peso corporal e da obesidade. Os testes foram realizados com camundongos em laboratório e foi verificado que, na ausência do CD38, os animais que consumiram calorias em maior quantidade, não tiveram ganho de peso. Com a presença do gene, os camundongos submetidos à mesma dieta hipercalórica engordaram quatro vezes mais. Segundo um dos autores do estudo, o especialista brasileiro Eduardo Chini, da Clínica Mayo, a falta do gene promove o aumento do metabolismo e a redução dos depósitos de gordura, além de outros benefícios para a saúde. O estudo foi divulgado no FASEB Journal, no mês de novembro. Segundo o pesquisador brasileiro, já está em negociação com a indústria farmacêutica o desenvolvimento de uma droga capaz de inibir a ação do gene. Com as co-participações de duas outras especialistas brasileiras, Maria Thereza Barbosa e Sandra Soares, a pesquisa indica que, apesar das evidências de que os genes teriam a mesma ação nos seres humanos, ainda são necessários mais uns 10 anos de estudos, segundo o Dr. Chini. O melhor tratamento contra a obesidade ainda é a velha receita: dieta e exercícios, conclui o pesquisador. http://www.abeso.org.br/reportagens/gene_resp_obesidade.htm
APRENDIZADO COM MODELOS DE RATOS PORTADORES DE LIPODISTROFIA A lipodistroia diabética é uma doença caracterizada por uma deficiência de tecido adiposo generalizada ou localizada, resistência á insulina, esteatose hepática, hiperfagia e hipertrigliridicemia. Pode ser genética ou adquirido espontâneamente ou por HIV droga induzida. Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show Muscular and Cardiac Abnormalities The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 89, No. 11 5337-5346 Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show Muscular and Cardiac Abnormalities Dyslipemia in Familial Partial Lipodystrophy Caused by an R482W Mutation in the LMNA Gene Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show Muscular and Cardiac Abnormalities
Ratos modificados (P2-DTA) desenvolvem uma diminuição do tecido adiposo e resistencia a insulina. Ratos A-ZIP/F-1, desenvolve um tecido adiposo não visível (WAT), e apresentam acúmulo de gordura no fígado, são hiperfágicos, diabéticos, baixos níveis de leptina, elevados níveis de insulina, glicose, ácidos graxos e triglicerídeos. ap2-srebp-1c expressa elevados níveis de proteína 1c no tecido adiposo, que controla a expressão do gem promotor ap2, levando a diminuição de aproximadamente 70% do WAT (uma expressão mais branda do que o A-ZIP/F-1. Apresentam fígado gorduroso, baixos níveis de leptina, glicose, insulina e triglicérides altos. A análise deste três modelos ajuda a entender a lipodistrofia humana e mostra a importância fisiológica do tecido adiposo na manutenção da homeostase da glicose e dos lipídios plasmáticos. TRANSPLANTE DE EM RATOS A-ZIP/F-1 O transplante de tecido adiposo em ratos reduz os sintomas presentes nos modelos A-ZIP/F-1, sendo provavelmente a causa, a expressão de leptina. Assim como o transplante apresentou mudanças em ratos ob/ob, P2-SREBP-1c que necessita de quantidades menores de leptina para mudança dos sintomas.
Figura 2
A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido adiposo como um órgão endócrino. A secreção de proteínas está relacionada á regulação de várias funções biológicas como no controle do gasto energético, sensibilidade á insulina, metabolismo de lipidios, inflamação e imunidade. Exemplos de fatores de secreção do tecido adiposo GASTO ENERGÉTICO, GLICOSE E METABOLISMO LIPÍDICO Leptina, adiponectina, resistina, proteína ligadora de retinol 4, visfatina, proteína ligadora de angiopoitina 4, lipase lipoprotéica, ácidos graxos livres FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO Adiposina, fator de complemento B, proteína de estimulação da acilação. SISTEMA FIBROLÍTICO Ativação e inibição de plasminogênio MEDIADORES INFLAMATÓRIOS FNT, IL-6, Fator de quimiotático para monócitos, MIF, receptor antagonista para IL-1 SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinogênio
A desregulaçã da expressão do tecido adiposo está relacionado a várias doenças metabólicas. Algumas dessas proteínas serão apresentadas aqui: ADIPONECTINA Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes Proteína globular com 3 domínios de ligação. Mulheres apresentam uma maior concentração que os homens. Apresenta uma diminuição em obesos e em indivíduos que apresentam dietas ricas em gorduras. A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenças cardiovasculares, hipertensão, síndrome metabólica e esta presente em ratos e humanos portadores de lipodistrofia. A hipoadiponectinemia aumenta a resistência á insulina A Domain structure of adiponectin B Adiponectin forms trimers from single monomers
A ausência de adiponectina ocorre por mutação e o tratamento utilizando o hormônio mostra em alguns estudos que isto melhora a resistência á insulina bem como o perfil de lipídios plasmáticos bem como os níveis de obesidade em ratos. Eviências mostram que o músculo e o fígado tambem são favorecidos pela presença de adiponectina quanto a deposição de lipídios. Ocorre também inibição da produção de glicose hepática. O estímulo da quebra de lipidios no músculo inibe a produção de glicose pela neoglicogênese no fígado. O adenovirus pode inibir a ação de neoglicogênese da adiponectina. Ratos mutagênicos para hiperexpressão de adiponectina e obesos e diabéticos apresentam melhora do perfil de glicose mas não do peso corporal. Esta melhora está associada a maior utilização dos acidos graxos e ao aumento do gasto energético à nível muscular. Combs et al, regenerou a adiponectina no tecido colágeno e observou um elevado clearence de lipidios e aumento da ação da lipase lipoprotéica, supressão da resistência à insulina, bem como diminuição do TNF. Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor ação na ausência de adiponectina.
Nos últimos anos células para receptores de adiponectina foram clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fígado. Os receptores apresentam sete domínios de membrana, apesar da topologia ser oposta ao Grupo G de proteínas receptoras, pois o N terminal é interna e co C terminal é externo. Estes sítios apresentam ligação negativa na presença de insulina. Em ratos ob/ob hiperinsulinêmicos, esta expressão está ainda mais suprimida. Alguns estudos mostra que a T-caderina é o receptor para adiponectina. A adiponectina possui ainda efeito antiinflamatório e efeito antiaterosclerótico. Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear. Impedindo a adesãáo do monócito. Inibe também a expressão do magrófago
Figura 3
RESISTINA RESISTINA Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos ob/ob e db/db. Sugestiva sua relação com resistência á insulina em obesos. Relacionada a produção de glicose hepática. Apresenta efeito controverso na contribuição da obesidade.
PAI-1 PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1) Uma proteína da série das inúmeras uroquinases e ativadoras de plasminogênio e inibidora de fibrinólise. Presente no fígado e plaquetas. O aumento de PAI-1 está relacionado ao aumento do risco de doenças cardiovasculares e trambóticas. Observado em indivíduos com infarto do miocárdio, profunda trambonse venal, diabetes tipo 2, e obesidade. Associado fortemente a deposição de gordura hepática. A expressão de PAI-1 é induzida por interleucina -1, TNF- α, Fator Beta de crescimento transformante, estrogênio, Trombina, e insulina. Ratos transgênicos que expressam PAI-1 apresentam desenvolvimento de trombose. Estudos mostram possível relação entre obesidade e resistência a insulina relacionado a PAI-1.
RBP-4 e VISFATIN RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4) È um produto do tecido adiposo endócrino relacionada a resistência á insulina encontrada principalmente no fígado e no músculo. VISFATIN Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na gordura subcutânea, embora possa ser encontrada na gordura marrom, fígado e tecido muscular. Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas não apresenta competição por este em ralação á mesma. Parece estar relacionada com a fosforilação do receptor de insulina. A administração de Vasfarin a ratos diabéticos causa uma rápida redução da glicose Kevin G Murphy & Stephen R Bloom. Are all fats created equal? Nature Medicine 12, 32-33 (2006)
, INFLAMAÇÃO E RESISTÊNCIA À INSULINA Estudos recentes vem mostrando uma relação entre inflamação crônica e obesidade insuzida por diabetes. O TNF-α é normalmente o primeiro fator inflamatório encontrado no tecido adiposo de obesos diabéticos e contribui para a resistência á insulina. Outros exemplos de fatores inflamatórios associados a esta condição são: C-jun N-terminal kinase (JNK), inibidor de NF-kB kinase Beta (IKKβ), proteína kinase C theta (PKCθ), IL-6, e proteína de Sinal supressor da citocina (SOCS). O tecido adiposo secreta inúmeros fatores de inflamação como o TNF-α, proteína quimiotática para monócito e interleucina 1 beta. Pesquisas recentes relacionam o macrófago como importante na produção de fatores inflamatórios relacionando este com a resistência á insulina.
Bio 620 Renato Moreira Nunes http://www.ebiotrade.com/buyf/cst/newtech/images/jak_stat_il-6.gif
TNF-α É uma citocina envolvida em inflamações sistêmicas e é um membro de um grupo de citocinas que estimulam a reação de fase aguda. O fator de necrose tumoral causa a morte apoptótica da célula, proliferação celular, diferenciação, inflamação, origina tumores e replicação viral. O papel mais importante do TNF é a regulação das células imunes. A sua desregulação e, em particular, superprodução implica em diversas doenças humanas, assim como o câncer. Presente em tecido adiposo de indivíduos com resistência a insulina e ratos obesos. A exposição crônica a TNF-α leva a resistência á insulina, e a neutralização da ação da TNF-α leva a melhora da resposta glicêmica. O mecanismo relacionado a esta ação está na inibição da ação da insulina possivelmente por diminuição da fosforilação da tirosina, supressão da adiponectina e ativação da serina/treonina quinase.
IKKβ e JNK São Quinases da serina e treonina, ativadas pelo estímulo inflamatório. Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle deste fator no fígado, parece melhorar a resistência a insulina, mas não quando controlado no músculo. JNK é ativado por diversos estímulso incluindo citocinas, stress e ácidos graxos. Sua ação está relacionada com a ativação de complexos proteícos C-jun e c-fos. Sua atividade está anormalmente aumentada no fígado, músculo e tecido adiposo de animais obesos. Algumas observações demonstram que o JNK está relacionado como mediador da resistência á insulina.
INTERLEUCINA-6 A IL-6 é produzida por monócitos, macrófagos, linfócitos e fibroblastos e estimula a produção de células de imunoglobulina B, a proliferação de células T, a ativação do mecanismo natural de morte celular e citotoxidade. Parece que a ação da IL-6 não é somente local mas também ocorre em um nível sistêmico, induzindo a síntese hepática de proteínas de fase aguda que são observadas durante a inflamação (Heinrich et al. 1990). Relacionada com o adipócito e com a resistência a insulina. A administração de IL-6 parece aumentar o gasto energético e diminuir a adiposidade
O PAPEL DO NA INFLAMAÇÃO E A RESISTÊNCIA A INSULINA O tecido adiposo não é constituído apenas por células de gordura, mas também por outras células como pré-adipócito, macrófago e células endoteliais. Estudos recentes mostram a contribuição dos macrófagos para a inflamação do tecido adiposo em obesos. Qual a relação entre macrófago, obesidade e resistência a insulina? Presença de receptores de membrana tipo proteína-g (CCR2) CCR2 parece estimular a redução do consumo alimentar. A CCR2 parece estar relacionada com a atração do macrófago para o tecido adiposo e suas conseqüências no processo inflamatório levando a resistência á insulina. Os estudos de Cint et al, mostram que a ação do macrófago no tecido adiposo seria para a apoptose da célula, entretanto este se funde com a célula de gordura.
O PAPEL DO NA INFLAMAÇÃO E A RESISTÊNCIA A INSULINA
FINAIS A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da função endócrina do tecido adiposo e sua relação com outros tecidos. A caracterização e o reconhecimento de várias substâncias produzidas no tecido adiposo, expandiu o conhecimento relacionado com a obesidade e suas desordens, apesar do reconhecimento dos diversos fatores, inclusive genéticos relacionados a esta desordem. È necessário o reconhecimento do tecido adiposo como endócrino para o entendimento de parte dos processos relacionados com a obesidade e a resistência a insulina.
Bio 620 Renato Moreira Nunes Que a comida seja teu alimento, e o alimento teu remédio. Hipócrates Deus criou os alimentos; o diabo, o sal e os molhos. James Joyce Estômago faminto não tem ouvidos. Jean de la Fontaine Não há amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimento. George Bernard Shaw Após um bom jantar pode-se perdoar qualquer um, inclusive os parentes. Oscar Wilde Função Endócrina do Tecido Adiposo
PERGUNTAS
Bibiliografia ASHIMA, R. S., FLIER, J. S. Adipose tissue as an endocrine organ. TEM, v.11, n.8, p.327-332, 2000. CEDDIA, R. B., Jr. W. N. W., LIMA, F. B., CARPINELLI, A.R., CURI, R. Pivotal role of leptin in insulin effects. Braz. J. of Med. and Biol. Res., v.31, p.715-722,1998. CONSIDINE, R. V., CARO, J. F. Leptin and the regulation of body weight. Int. J. Biochem. Cell Biol., v.29, n.11, p.1255-1272, 1997. DEVLIN, T.M. Textbook of Biochemistry with clinical correlations, 1997, 4 ed., John Wiley & Sons, New York. HOUSEKNECHT K. L., PORTOCARRERO, C. P. Leptin and its receptors: regulators of whole-body energy homeostasis, v.15, n.6, p.457-475, 1998. LEHNINGER, A. L., NELSON, D.L., COX, M.M., Princípios de Bioquímica. 1995, 2 ed., Sarvier, São Paulo. MARZOCCO, A., TORRES, B.B., Bioquímica Básica. 2 ed., 1999, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro. PERRONE, L., Del GIUDICE, E. M. Genetic regulation of appetite and fatness:current knowledge and future prospectives. Nutr. Res., v.18, n.9, p.1631-1648, 1998. PROLO, P., WONG, M. L., LICINIO, J. Leptin. Int. J. of Biochem. & Cell Biol., v.30,p.1285-1290,1998. SCHUBRING, C., BLUM, W. F., KRATZSCH, J., DEUTSCHER,J., KIESS, W. Leptin, the ob gene product, in female health and disease. Eur. J. of Obs. & Gin., v.88, p.121-127, 2000 A
Bio 620 Renato Moreira Nunes» Citocina é um termo genérico empregado para designar um extenso grupo de moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o desencadeamento das respostas imunes. Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas células, como Monócitos, macrófagos, Linfócitos e outras que não sejam linfóides. Todas as citocinas são pequenas proteínas ou peptídeos, algumas contendo moléculas de açúcar ligadas (glicoproteínas). As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias: interferons (IFN), interleucinas (IL), fator estimulador de colônias (CSF), fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb), e fator de transformação de crescimento (TGF b).
Bio 620 Renato Moreira Nunes» 5'AMP-activated protein kinase or AMPK consists of three proteins (subunits) that together make a functional enzyme, conserved from yeast to humans, that plays a role in cellular energy homeostasis. It is expressed in a number of tissues, including the liver, brain, and skeletal muscle. The net effect of AMPK activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation and ketogenesis, inhibition of cholesterol synthesis, lipogenesis, and triglyceride synthesis, inhibition of adipocyte lipolysis and lipogenesis, stimulation of skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle glucose uptake, and modulation of insulin secretion by pancreatic beta-cells