FACULDADE DE SAÚDE PÚBLICA DEPARTAMENTO DE EPIDEMIOLOGIA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO 1 Série Vigilância em Saúde Pública EXERCÍCIO Nº 3 Tabagismo e Câncer de Pulmão Exercício e Manual do Instrutor Tradução: Apoio: Fonte: Eliseu Alves Waldman Organização Pan-Americana de Saúde Universidade de São Paulo (Pró-Reitorias de Graduação e de Pós-Graduação) Centers for Disease Control and Prevention
Faculdade de Saúde Pública da USP Série Vigilância em Saúde Pública - Exer2cício 3 2 07/99 TABAGISMO E CÂNCER DE PULMÃO * OBJETIVOS Este exercício utiliza o estudo clássico de Doll e Hill que demonstrou a relação entre tabagismo e câncer de pulmão. Depois de completar este exercício, o aluno deverá ser capaz de : discutir os elementos do delineamento da pesquisa e as vantagens e desvantagens de estudos tipo caso-controle versus estudos prospectivos de coorte; discutir alguns viéses que possam ter afetado este estudo; calcular e interpretar os riscos relativo e atribuível, o "Odds Ratio" e o risco atribuível na população ; analisar como essas medidas refletem ou não a força da associação e sua importância em saúde pública ; rever critério de causação. PARTE I A suspeita de que haveria uma relação causal entre tabagismo e câncer de pulmão foi levantada pela primeira vez nos anos 20, com fundamento em observações clínicas. Para testar essa possível associação, foram conduzidos inúmeros estudos epidemiológicos entre 1930 e 1960. Entre eles, dois foram conduzidos por Doll e Hill, na Grã-Bretanha. O primeiro foi um estudo tipo caso-controle, iniciado em 1947, comparando o hábito de fumar entre pacientes com câncer de pulmão e entre atingidos por outras doenças. O segundo foi um estudo de coorte que começou em 1951, registrando causas de óbitos entre médicos britânicos, relacionando-as com o hábito de fumar. Este exercício trata primeiramente do estudo tipo caso-controle e, em seguida, do estudo de coorte. Os dados do estudo tipo caso-controle foram obtidos de pacientes internados em Londres e redondezas, durante um período de 4 anos (abril de 1948 a fevereiro de 1952). Inicialmente, 20 hospitais e, posteriormente, uma quantidade maior dessas unidades, foram solicitados a notificar aos pesquisadores todos os pacientes admitidos * Fonte : Centers For Diseases Control and Prevention CDC-EIS Summer Course-1992. Material Didático Traduzido no Dep. de Epidemiologia da Fac. de Saúde Pública da USP, pelo prof. Eliseu Alves Waldman. Copyright 1999 da tradução em português: Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo É autorizada a reprodução deste texto, desde que citada a fonte.
Faculdade de Saúde Pública da USP Série Vigilância em Saúde Pública - Exer3cício 3 3 com diagnóstico recente de câncer de pulmão. Estes pacientes foram então entrevistados sobre hábitos de fumar. Um grupo controle foi selecionado entre pacientes acometidos por outros agravos, inicialmente não malignos, todos porém, internados no mesmo hospital e em idêntico período. Os dados utilizados no estudo de coorte foram obtidos a partir do universo dos médicos, cujos nomes estavam incluídos no Registro Médico Britânico (British Medical Register), abrangendo os residentes na Inglaterra e País de Gales, em outubro de 1951. Informações sobre hábito de fumar, no presente e passado, foram obtidos por questionário. Informações a respeito de câncer de pulmão provieram dos atestados de óbito e outras fontes de mortalidade, registrados durante os anos seguintes. Questão 1a - O que caracteriza a primeira pesquisa como um estudo tipo casocontrole? Questão 1b - O que caracteriza a segunda pesquisa como um estudo de coorte? O restante da PARTE I refere-se ao estudo tipo caso-controle. Questão 2 - Por que foram escolhidos hospitais para o desenvolvimento deste estudo? Que outras fontes de casos e de controles poderiam ter sido utilizadas? Questão 3 - Quais são as vantagens de terem sido selecionados controles nos mesmos hospitais em que foram identificados os casos? Questão 4a - Até que ponto os pacientes internados com câncer de pulmão são representativos de todas as pessoas acometidas por esse mal? Questão 4b - Até que ponto os pacientes internados com outras patologias, que não o câncer de pulmão, são representativos de todas as pessoas não atingidas por esse mal? Questão 4c - Como a representatividade dos grupos estudados pode afetar a interpretação dos resultados da pesquisa? Um número superior a 1.700 casos de câncer de pulmão, todos com idade inferior a 75 anos, foram identificados e, em princípio, considerados enquadráveis nos critérios de inclusão no estudo. No entanto, cerca de 15% não foram entrevistados devido ao óbito, alta gravidade da doença ou inabilidade para falar o inglês. Um grupo adicional de pacientes foi entrevistado, mas excluído mais tarde, quando foi comprovado que o diagnóstico inicial de câncer de pulmão estava incorreto. Ao final o grupo que
Faculdade de Saúde Pública da USP Série Vigilância em Saúde Pública - Exer4cício 3 4 efetivamente participou do estudo incluiu 1.465 casos dos quais 1.357 eram homens e 108 mulheres. A Tabela 1 mostra a relação entre tabagismo e câncer de pulmão entre casos e controles masculinos. Tabela 1 - Relação entre tabagismo e câncer de pulmão entre casos e controles masculinos. Casos Controles Fumantes 1.350 1.296 Não Fumantes 7 61 Total 1.357 1.357 Proporção de fumantes % % Odds de fumar "Odds Ratio" = Questão 5 - A partir da tabela acima, calcule a proporção de casos e de controles que fumavam. O que você infere destas proporções? Questão 6 - Calcule também o Odds de fumar para casos e controles. Calcule também o "Odds Ratio". Interprete os dados obtidos. Questão 7 - Calcule o "Odds Ratio" segundo a categoria de consumo diário de cigarros, comparando cada categoria de fumantes com a de não fumantes. Interprete estes resultados. A Tabela 2 apresenta a distribuição de freqüências de casos e de controles masculinos, segundo o número médio de cigarros fumados por dia.
Faculdade de Saúde Pública da USP Série Vigilância em Saúde Pública - Exer5cício 3 5 Tabela 2 - Associação entre câncer de pulmão e intensidade de exposição ao tabagismo. Número diário de Casos Controles "Odds Ratio" cigarros 0 7 61 1,0 (Referência) 1 14 565 706 15 24 445 408 25 + 340 182 Total de fumantes 1.350 1.296 Total 1.357 1.357 Embora o estudo pareça demonstrar uma clara associação entre tabagismo e câncer de pulmão, a associação causa/efeito não é obrigatoriamente a única explicação para os resultados. associação? Questão 8 - Quais são as outras possíveis explicações para esta aparente PARTE II Esta parte do exercício aborda o estudo de coorte. Como você deve recordar, os dados para o estudo de coorte foram obtidos a partir da totalidade dos médicos incluídos no Registro Médico Britânico, residentes na Inglaterra e País de Gales, em outubro de 1951. Os questionários foram enviados pelo correio, para 59.600 médicos, nessa mesma época. Esse questionário solicitava aos profissionais para classificarem-se em uma das três categorias: 1) fumante ; 2) exfumante; 3) não fumante. Os fumantes e ex-fumantes deveriam informar sobre a quantidade que fumavam, a idade em que iniciaram o hábito do tabagismo e, caso houvessem parado de fumar, era necessário referir a época em que isso ocorreu. Os não fumantes foram definidos como pessoas que nunca haviam fumado regularmente ao menos 1 cigarro por dia, por um período mínimo de um ano. Foram recebidas respostas dos questionários de 40.637 médicos, ou seja, de 68% dos profissionais pesquisados; destes, 34.445 eram homens e 6.192 eram mulheres. Questão 9 - Como os resultados do estudo podem ser afetados pela taxa de 68% de questionários respondidos? Observação : O restante deste exercício trata exclusivamente dos médicos do
Faculdade de Saúde Pública da USP Série Vigilância em Saúde Pública - Exer6cício 3 6 sexo masculino, com 35 anos ou mais de idade, que responderam ao questionário. A ocorrência de câncer de pulmão entre os médicos que responderam ao questionário foi documentada durante um período de 10 anos (novembro de 1951 até outubro de 1961), por meio de atestados de óbitos arquivados no Registro Geral do Reino Unido e pelas listas de óbitos de médicos fornecidas pela Associação Médica Britânica. Todos os atestados de óbitos, relativos a falecimentos de médicos, eram separados e em cada caso de câncer de pulmão, os respectivos prontuários médicos eram revisados para confirmação do diagnóstico. Os diagnósticos de câncer de pulmão foram confirmados mediante os seguintes critérios: a) 70% foram por biópsia, autópsia ou citologia de escarro (combinada com broncoscopia ou evidência radiográfica); b) 29% somente por citologia, broncoscopia ou Raios-X ; c) 1% com fundamento na história do caso, exame físico ou atestado de óbito. Dos 4.597 óbitos na coorte, durante o período de 10 anos, 157 foram atribuídos ao câncer de pulmão, porém em 4 deles este diagnóstico não pode ser documentado, resultando num total de 153 casos confirmados de câncer de pulmão. A Tabela 3 apresenta o número de óbitos por câncer de pulmão, segundo o número diário de cigarros fumados à época da aplicação do questionário, em 1951, somente para médicos do sexo masculino, fumantes e não fumantes. São apresentadas taxas de risco por pessoas/ano, padronizadas conforme a idade, segundo cada categoria de fumantes. Para 136 dos casos de câncer de pulmão, foi possível obter a informação a respeito do número de cigarros fumados por dia. Tabela 3 - Incidência de câncer de pulmão e risco relativo atribuível, segundo consumo diário de cigarro. Consumo diário de cigarros Casos de câncer de pulmão Pessoas/ano sob risco Taxa por 1.000 pessoas/ano Risco Relativo Risco atribuível 0 3 42.800 0,07 Referência Referência 1 14 22 38.600 - - - 15 24 54 38.900 - - - 25 ou + 57 25.100 - - - Todos os fumantes 133 102.600 - - - Total 136 145.400 -
Faculdade de Saúde Pública da USP Série Vigilância em Saúde Pública - Exer7cício 3 7 Questão 10a - Calcule as taxas de câncer do pulmão, o risco relativo e o risco atribuível para cada categoria de fumante. Comente o significado de cada uma das taxas calculadas. Questão 10b - Que proporção de casos de câncer de pulmão, entre os fumantes, pode ser atribuída ao tabagismo? O que significa e qual a denominação dessa proporção? Questão 10 c - Se nenhuma pessoa fumasse, quantos casos de câncer de pulmão seriam evitados? A Tabela 4 apresenta a relação entre fumar e mortalidade por câncer de pulmão em termos do efeito de parar de fumar. Tabela 4 Incidência de câncer de pulmão e risco relativo, segundo diferentes graus de exposição ao fumo. Tabagismo Casos Taxa p/ 1.000 pessoas/ano Risco Relativo Fumantes 133 1,3 18,5 Ex-fumantes < 5 anos 5 0,6 9,6 5-9 anos 7 0,49 7,0 10-19 anos 3 0,18 2,6 20 anos 2 0,19 2,7 Não fumantes 3 0,07 1,0 (ref.) Questão 11 - O que estes dados significam para a prática de saúde pública e medicina preventiva? O estudo de coorte também fornece taxas de mortalidade para doença cardiovascular entre fumantes e não fumantes. A Tabela 5 apresenta dados para comparação de câncer de pulmão e doença cardiovascular.
Faculdade de Saúde Pública da USP Série Vigilância em Saúde Pública - Exer8cício 3 8 Tabela 5 - Incidência de câncer de pulmão e de doença cárdio-vascular entre fumantes e não fumantes e risco relativo, risco atribuível e fração atribuível nos expostos. Taxa p/ 1.000 Pessoas/ano Risco Relativo Risco Atribuível Fração Atribuível nos Expostos Todos Não fumantes Fumantes Ca de pulmão 0,94 0,07 1,3 18,5 1,23 95% Doença cárdio- Vascular 8,87 7,32 9,51 1,3 2,19 23% Questão 12a - Que doença tem uma associação mais forte com o hábito de fumar? Explique. Questão 12b - Que proporção, na população acometida, por uma das duas doenças, pode ser atribuída ao tabagismo? Qual a denominação dessa proporção? Como essa proporção difere daquela que você calculou na questão 10b? Questão 12c - Se utilizarmos o número de óbitos atribuíveis ao tabagismo como um indicador em saúde pública, para qual doença o hábito de fumar constitui fator de risco de maior importância? Por quê? Como foi mencionado no início deste exercício, Doll e Hill iniciaram o estudo tipo caso-controle em 1947 e o de coorte em 1951. O "Odds Ratio" e o Risco Relativo verificados nos dois estudos, segundo número de cigarros fumados, são apresentados na Tabela 6. Questão 13 - Compare os resultados dos dois estudos. Comente as semelhanças e diferenças entre ambos quanto às medidas de associação calculadas. Tabela 6 - Comparação da força de associação entre câncer de pulmão e tabagismo, obtida em estudo de coorte e de caso-controle. Número diário de cigarros fumados Risco relativo (estudo de coorte) "Odds Ratio" (caso-controle) 0 1,0 (ref.) 1,0 (ref.) 1 14 8,1 7,0 15 24 19,8 9,5 25 ou + 32,4 16,3 Todos os Fumantes 18,5 9,1
Faculdade de Saúde Pública da USP Série Vigilância em Saúde Pública - Exer9cício 3 9 Questão 14a - Quais são as vantagens e desvantagens do estudo tipo casocontrole versus o estudo de coorte? Tamanho da amostra Custo Duração do Estudo Doenças Raras Exposição Rara Múltipla Exposição Múltiplos Efeitos História Natural Calculo da Incidência Caso-controle Coorte "Bias" de Memória "Bias"de Seleção Perda no Seguimento Questão 14b - Qual o tipo de estudo(coorte ou caso-controle) que você teria feito inicialmente? Explique. Por que fazer o outro tipo de estudo? Questão 15 - Quais dos seguintes critérios de verificação de associação causal são preenchidos pelas evidências apresentadas nestes dois estudos? Força da associação Consistência com outros estudos Exposição precede a doença Efeitos dose-resposta Especificidade do efeito Plausibilidade biológica Sim Não
Faculdade de Saúde Pública da USP Série Vigilância em Saúde Pública - Exer10cício 3 10 BIBLIOGRAFIA Berkson J. Smoking and cancer of the lung. Proc. Staff Meetings Mayo Clinic 1960;35:367-85. Burch PRJ. Smoking and lung cancer: the problem of inferring cause. J. R. Stat Soc A(General) 1978; 141:437-77. Burch PRJ. Smoking and lung cancer: tests of a causal hypothesis. J Chron Dis 1980; 33:221-38. Burch PRJ. Smoking and mortality in England and Wales, 1950 to 1976. J Chron Dis 1981; 34:87-103. Doll R, Hill AB. Smoking and carcinoma of the lung. Br Med J 1950; 2: 739-48. Doll R, Hill AB. A study of the aetiology of carcinoma of the lung. Br Med J 1952; 2:1271-86. Doll R, Hill AB. The mortality of doctors in relation to their smoking habits. Br Med J 1954;1:1451-5. Doll R, Hill AB. Lung cancer and other causes of death in relation to smoking. Br Med J 1956;2:1071-81. Doll R, Hill AB. Mortality in relation to smoking: 10 years observation of British doctors. Br Med J 1964;1:1399-410; 1460-7. Fisher RA. Dangers of cigarette smoking. Br Med J 1957;2: 43,297.