REDUÇÃO DA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA EM MULHERES NA MENACME COM PROLACTINOMA

1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FACULDADE DE MEDICINA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ENDOCRINOLOGIA REDUÇÃO DA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA EM MULHERES NA MENACME COM PROLACTINOMA Isabela Bussade de Freitas Lopes 2007

2 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FACULDADE DE MEDICINA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ENDOCRINOLOGIA ii REDUÇÃO DA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA EM MULHERES NA MENACME COM PROLACTINOMA Isabela Bussade de Freitas Lopes Dissertação submetida ao corpo docente da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro como parte dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Medicina Área de concentração: Endocrinologia. Orientadora: Prof a. Maria Lucia Fleiuss de Farias 2007

3 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FACULDADE DE MEDICINA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ENDOCRINOLOGIA iii REDUÇÃO DA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA EM MULHERES NA MENACME COM PROLACTINOMA Isabela Bussade de Freitas Lopes Orientadora: Maria Lucia Fleiuss de Farias Banca examinadora: 2007

4 iv Lopes, Isabela Bussade de Freitas Redução da densidade mineral óssea em mulheres na menacme com prolactinoma / Isabela Bussade de Freitas Lopes. Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2007. xiv, 66 f. : il. ; 31 cm Orientador: Maria Lucia Fleiuss de Farias Dissertação (mestrado) -- UFRJ, Faculdade de Medicina / Programa de Pós- Graduação em Endocrinologia, 2007. Referências bibliográficas: f. 56-65 1. Densidade óssea. 2. Prolactinoma complicações. 3. Hiperprolactinemia. 4. Osteoporose 5. Oligomenorréia. 6. Pré-menopausa. 7. Prevalência. 8. Feminino. 9. Endocrinologia Tese. I. Farias, Maria Lucia Fleiuss de. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-graduação em Endocrinologia. III. Título

5 v...de tudo ficaram três coisas: a certeza de que ele estava sempre começando, a certeza de que era preciso continuar e a certeza de que seria interrompido antes de terminar. Fazer da interrupção um caminho novo. Fazer da queda um passo de dança, do medo uma escada, do sonho uma ponte, da procura um encontro... Fernando Sabino

6 AGRADECIMENTOS vi À minha orientadora, Prof a. Maria Lucia Fleiuss de Farias, por sua grandiosidade como mestre e ser humano. Pela capacidade que tem de ensinar com seu próprio exemplo de determinação, disciplina e amor pelo que faz. À Prof a. Alice Helena Dutra Violante, por ter nos proporcionado a realização deste estudo com as pacientes que acompanha, pela co-orientação, por seu carinho e atenção ao longo dos dois últimos anos. Ao Prof. Mário Vaisman, que para nós jovens pesquisadores, é fonte de inspiração e admiração com sua personalidade incisiva e questionadora. Aos Profs. Alexandre Buescu, Mônica Gadelha, Flávia Lucia Conceição e Marília Guimarães, pois devido ao trabalho incansável de todos, junto com os Profs. Maria Lucia Fleiuss de Farias, Mário Vaisman e Alice Helena Violante, fazem do Serviço de Endocrinologia do HUCFF referência no cenário científico no Brasil. Aos amigos, do ambulatório de PRL do HUCFF: Erika de Oliveira Naliato, Christiane Rezende Loureiro e Adilson Lamounier Filho, por toda ajuda ao longo do projeto, das apresentações em congressos e na finalização dos resultados. À Dra. Laura Mendonça pela realização das densitometrias ósseas e à Dra. Maria Fernanda Pinheiro, pela dosagem laboratorial realizada no Laboratório Sérgio Franco. A todas as pacientes que participaram desta pesquisa. Ao Dr. Abdon Hissa, por quem mantenho a mais profunda admiração. Por ter me tornado melhor médica e ser humano com seus ensinamentos. Ao amigo Dr. Ailson Soares Gomes, pelo incentivo, amizade e apoio em várias etapas importantes da minha vida profissional. À minha mãe Elizabeth e ao meu pai Jorge (in memoriam), pois desde cedo nos ensinaram que a vida é luta renhida, viver é lutar, a vida é combate que aos fracos abate e aos fortes e bravos só faz exaltar. À minha avó Myrthes Busssade Gomes pelo carinho, amor e atenção que sempre me dedicou. Ao meu marido Eduardo Schunck Lopes, por estar sempre ao meu lado e ajudar incondicionalmente em várias etapas da minha vida pessoal e profissional. Às minhas irmãs, Maria e Silvia, por compartilharmos unidas os desafios e as conquistas da vida.

7 LISTA DE ABREVIATURAS vii BMD BMI - bone mineral density - body mass index CTX - telopeptídeo carboxi-terminal do colágeno tipo 1 CTX DMO DPC DXA DXA E2 FSH GH HUCFF - C-telopeptide of type 1 colagen - densidade mineral óssea - Diagnostic Products Corporation - absortometria radiológica de dupla energia - dual energy x-ray absorptiometry - estradiol - hormônio folículo estimulante - hormônio do crescimento - Hospital Universitário Clementino Fraga Filho IGF-1 - fator de crescimento insulina símile 1 IMC ITT LH LHRH - índice de massa corporal - teste de tolerância à insulina - hormônio luteinizante - hormônio liberador de hormônio luteinizante NTX - telopeptídeo amino-terminal do colágeno tipo 1 OC OC OPG PRL - osteocalcina - osteocalcin - osteoprotegerina - prolactina

8 PTH PTHrP RANK RANKL RM TC TNF - hormônio paratireoideano -parathyroid hormone-related peptide - receptor ativador do fator nuclear kb - ligante de receptor ativador do fator nuclear kb - ressonância magnética - tomografia computadorizada - fator de necrose tumoral viii

9 RESUMO REDUÇÃO DA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA EM MULHERES NA MENACME COM PROLACTINOMA Isabela Bussade e Maria Lucia Fleiuss Farias ix Os prolactinomas e o conseqüente hipogonadismo tem sido associados à osteoporose. Avaliamos 27 mulheres entre 20 e 50 anos, com adenoma hipofisário confirmado à tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) e prolactina (PRL) basal >100 ng/ml (N:6-30ng/ml). A densidade mineral óssea (DMO) foi medida por absortometria radiológica de dupla energia (DXA) Expert Lunar. Utilizamos teste t de Student não pareado ou Mann Whitney para comparar subgrupos de pacientes, coeficiente de correlação de Spearman para associação entre as variáveis e análise multivariada. O sítio do esqueleto mais acometido foi a coluna lombar, onde 22,2% das pacientes tinham Z-escore -2. Pelos critérios utilizados em mulheres pós-menopausa, 7,4% teriam osteoporose nesta região. Não houve diferenças densitométricas entre as pacientes com: microprolactinoma e macroprolactinoma, PRL elevada ou normal no ano anterior à densitometria, nem entre as que iniciaram a doença antes ou após os 25 anos de idade. Pacientes obesas tiveram maior massa óssea em todos os sítios. A DMO na coluna foi menor nas pacientes cujo número de ciclos menstruais foi < 8 / ano (p = 0,05). Encontramos correlação entre o indice de massa corporal (IMC) e a DMO na coluna (r = 0,41 p = 0,03) e no fêmur (r = 0,56 p = 0,002), e entre os marcadores de remodelação: telopeptídeo carboxi terminal do colágeno tipo 1(CTX) e DMO colo (r = -0,4, p = 0,04); osteocalcina(oc) e DMO no colo (r = -0,3 p = 0,04), trocanter (r = -0,4 p = 0,02) e fêmur total (r = -0,3 p = 0,05). Na análise multivariada observamos que o número de ciclos <8 / ano foi o principal fator associado à perda óssea. Concluímos que a prevalência de perda óssea em mulheres no menacme com prolactinoma é alta e está associada à elevação de marcadores de remodelamento ósseo. A participação do hipogonadismo na gênese da doença óssea ficou clara e, independente dos valores séricos de PRL, o retorno dos ciclos menstruais parece ser o melhor índice de bom controle dessas pacientes.

10 ABSTRACT DECREASED BONE MINERAL DENSITY IN PREMENOPAUSAL WOMEN WITH PROLACTINOMA Isabela Bussade e Maria Lucia Fleiuss Farias x Prolactinoma and the subsequent hypogonadism have been associated to osteoporosis. We studied 27 patients between 20 and 50 years old with pituitary adenoma (confirmed by computed tomography or magnetic resonance)and serum prolactin (PRL) > 100 ng/ml at diagnosis (NR:6-30 ng/ml). Bone mineral density (BMD) was measured by dual energy x-ray absorptiometry (DXA) Expert Lunar. Student unpaired t test or Mann Whitney test were used to compare subgroups of patients and Spearman correlation test was used to compare independent variables. Multivariate analysis was also performed. Lumbar spine (LS) was especially affected, as LS Z-score was -2 in 22,2 % of the patients. Based on the criteria employed for postmenopausal women, 7,4% of the patients would have LS osteoporosis. No difference was found in density parameters comparing patients with macro and micro prolactinomas, patients who maintained normal PRL levels during the last year with those who persisted hyperprolactinemic, and those who initiated the disease before or 25 years old or after this age. Obese patients showed higher values of BMD in all areas. LS BMD were lower in the patients with < 8 menstrual cycles/ year (p=0.05). We found correlations between body mass index (BMI) and LS BMD (r=0,41, p=0,03) and femoral BMD (r=0,56,p=0,002).there were also correlations between bone remodeling markers: C-telopeptide of type 1 colagen (CTX) and total femur(r=- 0,4,p=0,04) and osteocalcin (OC) with femoral neck (r=-0,3,p=0,04), trocanter (r=- 0,4,p=0,02) and total femur(r=-0,3,p=0,05). In a multivariate analyses we found that <8cicles/year was the most important variable associated with bone loss. We concluded that prevalence of low bone density in women during menacme with prolactinoma is high and associated with increased markers of bone turnovers. The participation of hypogonadism in the pathogenesis of bone disease was clear and irrespective of PRL levels, the return to normal menses seems the best clinical index of good control.

11 SUMÁRIO Pág. xi 1. INTRODUÇÃO...01 2. OBJETIVOS...03 3. REFERENCIAL TEÓRICO...04 3.1. Massa óssea...04 3.1.1. Infância e adolescência...04 3.1.2. Pico de massa óssea...04 3.1.3. Massa óssea em mulheres na menacme...05 3.2. Remodelação óssea...06 3.2.1. Marcadores bioquímicos de remodelação...08 3.3. Hormônios e osso... 9 3.3.1. Hormônios tireoidianos... 9 3.3.2. Glicocorticóides...10 3.3.3. Hormônio do crescimento e IGF-1...11 3.3.4. Estrogênio...11 3.3.5. Testosterona...12 3.4. Densitometria óssea...13 3.5. Prolactinomas...14 3.5.1. Aspectos Gerais...14 3.5.2. Diagnóstico...14 3.5.3. Tratamento...16 3.5.4. Densidade mineral óssea e prolactinoma...17 4. PACIENTES E MÉTODOS...19 4.1. Análise estatística...22 5. RESULTADOS...24 6. DISCUSSÃO...42 7. CONCLUSÕES...55 8. REFERÊNCIAS...56

12 9. ANEXOS...66 xii Anexo 1..- Aprovação do estudo pelo Comitê de Ética em Pesquisa, da Universidade Federal do Rio de Janeiro. Anexo 2..- Ficha clínica utilizada no estudo. Anexo 3..- Tabela com características clínicas das pacientes Anexo 4..- Tabela com dosagens hormonais Anexo 5..- Tabela com dosagens hormonais e bioquímicas Anexo 6..- Tabela com resultados da densitometria mineral óssea Anexo 7..- Tabela com resultados da densitometria mineral óssea Anexo 8..- Artigo enviado aos Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia,2006 Anexo 9..- Apresentação Oral Remodelação óssea e densidade mineral em mulheres na menacme com prolactinoma / XXVII Congresso Brasileiro de Endocrinologia e Metabologia, 2006 Anexo 10 - Pôster Redução da densidade mineral óssea em mulheres comhiperprolactinemia tumoral / XIII Simpósio Internacional de Neuroendorinologia, 2006 Anexo 11 - Palestra- Metabolismo ósseo na obesidade e transtornos alimentares / XI Congresso Brasileiro de Obesidade, 2005

13 xiii ÍNDICE DE TABELAS Tabela 1a: Variáveis clínicas das 27 pacientes com prolacti- ---p.24 noma Tabela 1b: Caracterização da amostra: freqüência (%) das ---p.25 variáveis clínicas Tabela 2: Valores das dosagens bioquímicas e hormonais ---p.25 basais das pacientes com prolactinoma Tabela 3: Média da prolactina, estradiol e ciclos menstruais ---p.26 no ano anterior à densitometria Tabela 4: Comparação entre as pacientes com valores de ---p.30 Z-escore > -2 ou -2 na região da coluna lombar Tabela 5: Comparação entre variáveis clínicas, metabólicas e ---p.32 densitométricas nas pacientes com IMC 30 em comparação às com IMC>30 Tabela 6: Comparação entre variáveis clínicas, metabólicas e ---p.33 densitométricas nas pacientes com PRL normal) ou elevada no ano anterior à densitometria Tabela 7: Comparação entre as pacientes com micro e ---p.34 macroprolactinoma Tabela 8: Comparação entre variáveis clínicas, metabólicas e ---p.35 densitométricas nas pacientes com n 0 de ciclos no último ano 8 ou < 8 no anterior à densitometria Tabela 9: Análise de correlação de Spearman ---p.39 Tabela 10: Resultado da Regressão Logística para perda ---p.41 óssea

14 ÍNDICE DE FIGURAS xiv Figura 1: Número de ciclos do último ano de acordo com ---p.27 a faixa do Z score da coluna lombar: > - 2 (normal) ou -2 (baixa massa óssea para a idade) Figuras 2 e 3: Média dos valores da PRL sérica no ano ---p.28 anterior à densitometria e do CTX sérico no momento da densitometria de acordo com a faixa do Z score da coluna lombar: > - 2 (normal) ou -2 (baixa massa óssea para a idade) Figura 4: Densidade mineral óssea, T-escore e Z-escore ---p.29 do colo femural de acordo com a faixa do Z score da coluna lombar:> - 2 (normal) ou -2 (baixa massa óssea para a idade) Figura 5: Diferenças nos parâmetros densitométricos ---p.36 avaliados na coluna lombar entre os grupos com IMC normal e IMC>30 (obesas) Figura 6: Diferenças nos valores de E2 entre os grupos com ---p.36 número de ciclos menstruais 8 ou < 8 no ano anterior à avaliação Figuras 7 e 8 : Diferenças nos valores de CTX e OC entre os ---p.37 grupos com número de ciclos menstruais 8 ou < 8 no ano anterior à avaliação Figuras 9 e 10: Dispersão entre o Z-escore do colo e do trocânter ---p.40 e o CTX sérico

1 1. INTRODUÇÃO A associação entre a deficiência estrogênica em mulheres após a menopausa e a diminuição da densidade mineral óssea (DMO) já é bem estabelecida (1). Da mesma forma, o hipoestrogenismo em mulheres jovens também tem sido associado à diminuição da densidade mineral óssea (2). Os efeitos da deficiência estrogênica no esqueleto são caracterizados por aumento do remodelamento ósseo, sendo a taxa de reabsorção óssea desproporcional à capacidade de formação, o que pode ocasionar perda óssea progressiva e osteoporose. O osso trabecular (principal componente dos corpos vertebrais e antebraço distal) é mais acometido que o osso cortical (presente em maior proporção na diáfise de ossos longos e colo do fêmur), por isto a fratura de antebraço e o colabamento vertebral antecedem a fratura do fêmur proximal(3). Há aproximadamente 20 anos é reconhecida a influência negativa da hiperprolactinemia no osso (4,5,6). A diminuição da massa óssea pode acontecer em fases precoces da vida, acometendo mulheres jovens, ou seja, em uma faixa etária onde seria esperado haver incremento ou estabilização do conteúdo mineral ósseo. Esta perda precoce, mantida pelos anos futuros, se não diagnosticada e tratada, pode levar a osteoporose e aumentar o risco de fraturas, o que acrescentaria maior morbidade e mortalidade à doença de base. O hipogonadismo associado à hiperprolactinemia decorre da inibição hipotalâmica na produção de hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), com conseqüente decréscimo na secreção de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) (7). Esse hipogonadismo funcional, percebido como atraso menstrual ou interrupção das menstruações, antecipa o hipoestrogenismo para a fase pré-menopausa, com conseqüências sobre o

2 osso. O tempo de duração dos distúrbios menstruais parece ser um dos fatores cruciais na perda de massa óssea apresentada por estas pacientes (8). Atualmente tem sido levantada a hipótese da ação direta da prolactina (PRL) no osso, independente do hipoestrogenismo. Já foi demonstrado que a hiperprolactinemia em ratos diminui em 30% os níveis de fosfatase alcalina (secretada por osteoblastos) e causa diminuição da ossificação endocondral (9). No entanto, evidências clínicas da ação direta da PRL no osso ainda são inconsistentes. Além disso, a influência de outras variáveis na massa óssea de pacientes com prolactinoma, tais como: a idade no momento do diagnóstico, tempo de evolução da doença, tamanho tumoral (macro ou microprolactinoma), número de ciclos menstruais e a taxa de remodelação óssea avaliada por biomarcadores ainda é pouco descrita. Assim sendo, consideramos a avaliação do metabolismo e massa óssea em pacientes na menacme com prolactinoma área de interesse clínico relevante pois um melhor conhecimento desta associação nos possibilita estabelecer diagnóstico e tratamento mais adequados.

3 2. OBJETIVOS 1- Determinar a densidade minral óssea e a taxa de remodelação óssea mediante a dosagem de marcadores bioquímicos em mulheres na menacme com prolactinoma. 2- Estabelecer a correlação entre variáveis clínicas e laboratoriais relevantes com a presença de baixa massa óssea.

4 3. REFERENCIAL TEÓRICO 3.1. MASSA ÓSSEA 3.1.1. INFÂNCIA E ADOLESCÊNCIA A infância e adolescência são épocas da vida caracterizadas pelo crescimento longitudinal assim como por mudanças no tamanho e forma do esqueleto. A massa óssea que varia entre 70 a 95 g no nascimento aumenta até aproximadamente 2400 a 3300 g nas mulheres e homens jovens, respectivamente (10).Este incremento é mais significativo dos 13 aos 17 anos nos meninos, e dos 11 aos 14 anos nas meninas (11,12). Estudos longitudinais mostram que o ganho de massa óssea é muito rápido durante a adolescência. De fato, mais de 25% dos valores atingidos no pico de massa óssea são adquiridos durante o período de 2 anos de pico da velocidade de crescimento. Nesta época, meninos e meninas terão alcançado 90% de sua estatura adulta, e 57% de seu conteúdo mineral ósseo. Até a segunda década de vida, em torno de 90% da massa óssea adulta terá sido adquirida(13). Peso corporal e desenvolvimento muscular pré puberal adequados, bem como instalação da puberdade no período esperado e função gonadal normal são fatores primordiais para a adequada aquisição da massa óssea (14). 3.1.2. PICO DE MASSA ÓSSEA A quantidade máxima de osso que é adquirida durante a idade adulta é considerada o pico de massa óssea.

5 A idade exata e valores atingidos nos diferentes sítios do esqueleto ainda são controversos, sendo aceito que exista diferença entre o esqueleto axial e apendicular, assim como entre homens e mulheres. No esqueleto axial, a época provável seria o final da segunda década de vida (15), enquanto no esqueleto apendicular estudos seccionais sugerem que a idade varia de 18 a 35 anos (16,17). O estrogênio e a testosterona são reguladores do crescimento e da maturação óssea, sendo responsáveis, junto com o hormônio do crescimento (GH) e fator de crescimento insulina símile 1 (IGF-1), pelo estirão puberal, quando a massa óssea é duplicada. Apesar de o estrogênio ser necessário para alcançar o pico máximo de massa óssea em ambos os sexos, a ação adicional da testosterona, estimulando a aposição periosteal, aumenta o tamanho e a espessura cortical do esqueleto adulto masculino (18). Atividade física, nutrição, massa corporal e balanço hormonal adequados são essenciais para atingir um pico de massa óssea ótimo. Desordens genéticas, doenças crônicas ou endócrinas, imobilização e uso de medicamentos podem impedir o ganho adequado da massa óssea genéticamente determinado (19,20,21,22). 3.1.3. MASSA ÓSSEA EM MULHERES NO MENACME Após ter sido atingido o pico de massa óssea no início da terceira década de vida, nenhum acréscimo no total é esperado. Nesta fase da vida, o esqueleto mantém-se como estrutura biologicamente ativa, tendo um papel importante na homeostase do cálcio do organismo.

6 Aproximadamente 99% do cálcio corporal total estão localizados nos ossos e dentes, 1% em outros tecidos e 0,1% no espaço extracelular (23). Se houver ingestão ou absorção inadequada do cálcio dietético e tendência à hipocalcemia, pode haver elevação do hormônio paratireideano (PTH), configurando hiperparatireodismo secundário, com maior mobilização de cálcio do esqueleto para a corrente sanguínea. Antes da menopausa, virtualmente não existe perda óssea. Baixa densidade mineral óssea neste período da vida está relacionada à um pico de massa óssea inadequado, a doenças sistêmicas e/ou medicamentos (24). Em recente revisão sistemática (25), foi demonstrado que as principais causas de baixa massa óssea em mulheres na pré-menopausa consistem em distúrbios menstruais e baixo peso corporal. Cubas e cols. (26), em um estudo retrospectivo com 34 mulheres brasileiras na pré-menopausa, referiram que a principal causa de perda óssea foi o uso de glicocorticóides (32,3%) seguida de hipogonadismo (26,5%). 3.2. REMODELAÇÃO ÓSSEA O esqueleto adulto encontra-se em estado dinâmico sendo continuamente degradado e sintetizado de forma coordenada pelos osteoclastos e osteoblastos. Esta remodelação ocorre nas superfícies ósseas, em vários pontos do esqueleto humano. A seqüência de eventos inclui uma fase de ativação, quando os pré osteoclastos, após migrarem para a superfície óssea, se fundem formando os osteoclastos multinucleados e absorvem uma área de 40-

7 60 µm ao longo de 4-12 dias; após esta etapa inicial, segue-se uma fase de reversão, secundária à liberação de fatores de crescimento e posterior migração de osteoblastos, responsáveis pela síntese óssea, que é iniciada com a formação da matriz osteóide a sua posterior mineralização (27). Três membros da superfamília do fator de necrose tumoral (TNF) e seu receptor estão associados a este processo (28). O principal estimulador da formação de osteoclastos é uma proteína produzida pelos osteoblastos denominada ligante do receptor ativador do fator nuclear КB (RANKL). A ligação do RANKL ao receptor do fator nuclear Kb (RANK), encontrado nas células hematopoiéticas, promove a diferenciação de células precursoras hematopoiéticas em osteoclastos. Esta via de sinalização é primordial para o desenvolvimento de osteoclastos e sua atividade (29). Os osteoblastos também produzem uma proteína denominada osteoprotegerina (OPG), que tem a capacidade de se ligar ao RANK, bloqueando a interação RANK / RANKL. Modelos animais transgênicos com superprodução de OPG expressam um fenótipo esquelético compatível com osteopetrose (30). Em contrapartida, animais geneticamente modificados com deleção do gen da OPG apresentam osteoporose grave e alta incidência de fraturas (31). As evidências atuais sugerem que o osso cortical e o osso trabecular, não são remodelados na mesma proporção, devendo talvez ser considerados unidades distintas. O esqueleto humano contém aproximadamente 85% de osso cortical e 15% de osso trabecular. O osso trabecular constitui 66 a 75% dos corpos vertebrais, em torno de 50% da região trocantérica femural e apenas 25% do colo femural; portanto, no colo predomina o osso cortical.

8 O osso trabecular possui maior remodelação superfície/volume, apresentando mais locais de remodelação por unidade de volume do que o osso cortical, esta diferença de comportamento pode ser explicada pelo fato de, no osso trabecular, as células de remodelação óssea localizadas na superfície estarem em íntimo contato com as células da cavidade medular que produz inúmeras citocinas osteotrópicas. Por outro lado, as células corticais, que se encontram mais distantes da influência destas citocinas, seriam controladas por hormônios osteotrópicos sistêmicos, como 1,25 dihidroxivitamina D3 e PTH (32). 3.2.1. MARCADORES BIOQUÍMICOS DE REMODELAÇÃO Nos últimos anos os reconhecimentos dos componentes celulares, e extracelulares, da matriz óssea, resultaram no desenvolvimento de marcadores bioquímicos que refletem o processo de remodelamento ósseo. Estes marcadores dividem-se em dois tipos. Os principais marcadores de formação são: fosfatase alcalina ósteo-específica, osteocalcina (OC), propeptídeo do pro colágeno tipo1 e hidroxiprolina e os de reabsorção são: piridinolina, telopeptídeo carboxi-terminal do colágeno tipo1 (CTX) e telopeptídeo amino-terminal do colágeno tipo1 (NTX) (33). Mais de 90% da matriz óssea é constituída por colágeno do tipo1, sintetizado no tecido ósseo (34). Durante a remodelação óssea normal, o colágeno é degradado e pequenos fragmentos passam para a circulação sanguínea sendo excretados pelos rins. Os fragmentos de colágeno mais utilizados na prática clínica são o NTX e CTX sendo a forma isomerizada β CTX específica da degradação do colágeno tipo 1 (35).

9 A osteocalcina é a proteína não colágena mais importante da matriz óssea. Durante a síntese óssea, a osteocalcina é produzida pelos osteoblastos, sendo sua produção dependente de vitamina K e estimulada pela vitamina D3. Após ter cessado o crescimento somático, as concentrações séricas e urinárias dos marcadores de remodelação óssea retornam para níveis inferiores aos encontrados durante os períodos de crescimento e puberdade. Após a menopausa existe um aumento nos marcadores de formação e reabsorção óssea, com grande predomínio dos últimos (36,37). Vários estudos experimentais e clínicos demonstraram que marcadores de formação e reabsorção óssea podem ser utilizados na avaliação da resposta óssea a uma grande variedade de influências. Seus níveis encontramse alterados em pacientes após ooforectomia (38), no hiperparatireoidismo (38), durante imobilização (39), alcoolismo (40) e hipertireoidismo (41). Desta forma, os marcadores de remodelação óssea podem ser utilizados como ferramentas adicionais à avaliação da fisiopatologia da doença óssea. 3.3. HORMÔNIOS E OSSO 3.3.1. HORMÔNIOS TIREOIDEANOS Em 1976 foi observado em culturas de células o estímulo da triodotironina e tiroxina sobre a reabsorção óssea osteoclástica (42). Os estudos clínicos, correlacionando hipertiroidismo e massa óssea, demonstram que existe perda óssea, mesmo no hipertireoidismo subclínico e em pacientes recebendo dose suprafisiológica de hormônio tireoideano (43). A reversão

10 desta perda após tratamento do hipertiroidismo ou redução da dose de hormônio tireoideano é variável, podendo persistir o risco de osteoporose (44). No entanto, a reposição de doses fisiológicas de tiroxina, mesmo por tempo prolongado, não altera o remodelamento ósseo, nem exerce efeito negativo na massa óssea (45). 3.3.2. GLICOCORTICÓIDES A osteoporose induzida por glicocorticóides é reconhecida desde a descrição por Harvey Cushing como uma complicação da síndrome de Cushing (46). Apesar desta identificação, a relação causa-efeito só foi estabelecida após a necessidade de uso terapêutico de glicocorticóides em diversas patologias e a observação de que o hipercortisolismo induzia a grave perda de massa óssea e fraturas patológicas (47). A patogênese engloba alterações sistêmicas como: diminuição dos níveis séricos de estradiol (E2), estrona, dehidroepiandrosterona e testosterona (48); inibição da absorção intestinal de cálcio e hipercalciúria (49); efeitos diretos na remodelação óssea: redução do número de osteoblastos através da redução da replicação e aumento da apoptose (50); redução da síntese de colágeno tipo 1; redução da expressão de fatores de crescimento e aumento do processo de reabsorção óssea via RANKL e OPG (51). Nos casos de insuficiência do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, a dose necessária para manter o paciente clinicamente estável deve ser próxima à dose fisiológica, ou seja, o tratamento individualizado deve evitar o hipercortisolismo iatrogênico e suas conseqüências (52).

11 3.3.3. HORMÔNIO DO CRESCIMENTO E IGF-1 Alguns dos efeitos do GH são mediados através de fatores de crescimento semelhante à insulina, principalmente o IGF-1. GH e IGF-1 apresentam importante papel no crescimento linear, metabolismo ósseo, aquisição e manutenção da massa óssea (53). Nos osteoblastos, o GH promove estímulo à proliferação e síntese do colágeno tipo 1, com conseqüente aumento da formação óssea (54). A deficiência de GH durante a infância está associada a retardo do crescimento e grave comprometimento da estatura final (55). Ocorrendo antes da aquisição do pico de massa óssea, mais precisamente no período puberal, a deficiência gera comprometimento significativo na aquisição da massa óssea, sendo este efeito mais grave quanto mais precoce for sua instalação. Silva (56), estudando um grupo de homens e mulheres GH deficientes, descreveu que o maior comprometimento ósseo ocorreu nos pacientes cuja deficiência se manifestou na infância; por outro lado, o ganho de massa óssea após tratamento com GH recombinante só foi significativo em homens. 3.3.4. ESTROGÊNIO O estrogênio é atualmente considerado o hormônio de maior relevância na aquisição e manutenção do esqueleto adulto e sua deficiência constitui a principal causa de perda óssea em ambos os sexos(18). No período pós menopausa a depleção estrogênica é responsável por 75% da perda óssea(1), em mulheres jovens com falência ovariana prematura

12 e consequente hipoestrogenismo a densidade óssea lombar é 21% menor que mulheres eumenorreicas da mesma idade(57). A patogênese da perda óssea no hipoestrogenismo está associada a um aumento na secreção de citocinas (interleucina 1,interleucina 6 e TNF) por monócitos e células do estroma da medula óssea (58). Esta atividade aumentada resulta em maior recrutamento e ativação de osteoclastos via sistema RANK/RANKL. Em adição, o estrogênio estimula a produção de OPG pelos osteoblastos, o que diminui a ligação do RANK com RANKL. Assim, o estrogênio inibe a formação, diferenciação e sobrevida dos osteoclastos (59,60). Apesar de todo o esqueleto ser comprometido pelo hipoestrogenismo, o maior impacto é no osso trabecular por ser o osso com maior taxa de remodelação. 3.3.5. TESTOSTERONA Receptores androgênicos estão expressos principalmente nos osteoblastos, em maior proporção no osso cortical que no osso trabecular (61). Os androgênios ativam a proliferação dos osteoblastos, aumentam a síntese de colágeno tipo 1, produção de OC e fosfatase alcalina, além de estimularem a mineralização óssea (59). Apesar destes efeitos, parece que a densidade mineral óssea está mais relacionada aos níveis de E2 que aos de testosterona. Tal conclusão partiu da observação de que homens com mutação nos receptores de estrogênio ou no gen que regula a atividade da aromatase desenvolvem osteoporose, o que ilustra a importância da conversão da testosterona para E2 no osso (59,62).