MODULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE

Alunos responsáveis: Gabriela Trentin Scortegagna e Vinícius Pinho dos Reis MODULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE Gabriela Vinícius Orquestra Sinfônica do Estado de São Paulo,2009

ü Introdução sobre Regulação da RI Tópicos da Modulação da RI ü Regulação pelo AnJgeno ü Regulação por AnKcorpos ü Regulação por outras proteínas ü Regulação pelos Linfócitos ü Outros: neuro- endócrino, idade..

Alunos responsáveis: Gabriela Trentin Scortegagna e Vinícius Pinho dos Reis Introdução 1

Alunos responsáveis: Gabriela Trentin Scortegagna e Vinícius Pinho dos Reis Introdução 2 Finalidade da Regulação da RI: Homeostase Mecanismos atuam para: Estimulação Direcionamento Inibição

Mecanismos Regulatórios da Resposta Imune Regulação por Antígenos Regulação por Anticorpos Regulação por outras proteínas Regulação por Linfócitos e suas citocinas Genéticos Neuro-endócrino Introdução 3

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Regulação pelo AnJgeno 1 2001 Blackwell Science Ltd, RoiJ's essen5al immunology Ø Presença e quan5dade de Ag 2001 Blackwell Science Ltd, RoiJ's essen5al immunology Ø Natureza/Composição do Ag 2001 Blackwell Science Ltd, RoiJ's essen5al immunology 2001 Blackwell Science Ltd, RoiJ's essen5al immunology

Ø Caracterís5cas do Ag Regulação pelo AnJgeno 2 Ag Ø Forma do antígeno IMUNIDADE Ø moléculas complexas, Apresentado por APC ativadas TOLERÂNCIA Ø Solúvel, moléculas pequenas e simples, apresentado por APC não ativadas Ø Via de administraçao Ø Dose do antígeno Ø Subcutânea ou intramuscular Ø Dose ótima Ø Oral, intravenosa Ø Muito alta ou muito baixa à Com base nesses conhecimentos: Ferramentas de manipulação

Regulação pelo AnJgeno: Ferramentas 3 Vacinas - Via de administração (Intramuscular) - Adjuvantes à potencializar a resposta imune - Vacinas de DNA Ex.: Vacina Sabin Poliovírus atenuado (Via Oral) Vacina HepaKte B subunidade de DNA 2001 Blackwell Science Ltd, RoiJ's essen5al immunology

Alunos responsáveis: Gabriela Trentin Scortegagna e Vinícius Pinho dos Reis ü Introdução sobre Regulação da RI Tópicos da Modulação da RI ü Regulação pelo AnJgeno ü Regulação por AnKcorpo ü Regulação por outras proteínas ü Regulação pelos Linfócitos ü Outros: neuro- endócrino, idade..

Ø Competição entre Ig secretada e BCR ou outros receptores Regulação por AnKcorpos 1 Ø Feedback de Acs: A ligação cruzada entre BCR e FcγIIR inibe a resposta da cél B Uso terapeukco: - Ac neutralizantes (acidente o_dico) - Ac bloqueadores (Abortos de RepeKção) - Ac sinalizadores (Tumores) IVIG: - Doenças Inflamatórias - DAIs - Infecções Agudas

Regulação por AnKcorpos 2 Ø Rede Idiotípica ou imunológica A e B = IDIOTIPO A e C = ISOTIPO A B C Uso terapeukco: - Ac ank- idiokpo contra linfoma de céls B linfoma de céls B Vaz & Pordeus. Visita à imunologia. Arq. Bras. Cardiol. vol.85 no.5 São Paulo Nov. 2005

Regulação por AnKcorpos: Ex de aplicação 3 Ex. Eritroblastose fetal - Doença Hemolí5ca Perinatal Tratamento: Administração gamaglobulina an5- Rh (Matergam, RhoGam)

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Regulação por outras proteínas 1 CD28 expresso em cel T, principalmente CD4 B7 nas APCs (CD80- B7.1 e CD86- B7.2) CD28 - B7 sem B7 Anergia com B7 Estratégia terapêukca Imunoterapia para tumores: céls tumorais transfectadas com B7 em ensaios clínicos para melanoma e sarcoma

Regulação por outras proteínas 2 CTLA-4 CTLA- 4 (CD152) Proteína Kpo 4 associada ao linfócito T citotóxico presente em linfócitos T akvados à função inibitória B7- CD28 AKvação de T B7- CTLA4 INIBIÇÃO de T

Regulação por outras proteínas 3 CTLA-4 PD-1 PD- 1: Receptor de Morte Programada- 1 expressão induzida em céls T, B, Mφ akvados PD- L1 e PD- L2: expressão induzida CD e Mφ akvados Doença: Polimorfismos CTLA- 4 associado com doenças auto- imunes (DM- 1, MS, LES, doença celíaca ) Estratégias: Ig- CTLA- 4 (Abatacept- Orencia ) em artrite reumatóide (liga no B7 inibe resposta T)

CD40 expresso em cel B, Mφ, DC, cels endoteliais CD40L cels T, co- esjmulo junto com CD28 Regulação por outras proteínas CD40 - CD40L 4 Cel B Troca IsoKpo Cel T Doença: Mutações no gene CD40L à síndrome da hiper- IgM ligada ao X

Regulação por outras proteínas 5 FAS/FASL FAS (CD95): Receptor de morte celular; várias células; Linfócitos T e B repouso níveis FASL: linfócitos T akvados e alguns tecidos imuno priviligiados (olhos, tesjculos, etc) AICD Citotoxicidade celular Doença: Mutações no gene FAS à síndrome autoimune linfoprolifera5va (ALPS)

Regulação por outras proteínas 6 HLA-G Molécula de MCH classe I nao clássica; forma solúvel e de membrana; ligante de receptores inibitórios à efeito imunossupressor Expressão consktukva em síkos imumopriviligiados Treg Apoptose Inibição Benéfica Prejudicial Transplantes Doenças auto- imunes Tumores Infecções virais Doenças inflamatórias

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Regulação pelos Linfócitos T 1 IL-12 IL-18 IFN-γ IL-4 IL-13 TSLP Th1 STAT-1/4 T-BET Th2 STAT-6 GATA-3 IFN-γ IL-2 TNF-α/β IL-4 IL-5 IL-9 IL-13 J Patógenos intracelulares/tumores L Imunopatologias (Dano Tissular) Dermatite de Contato, Doenças Autoimunes J Patógenos extracelulares/mucosas L Imunopatologias Atopias, Asma, LES T CD4 + TGF-β, IL-1 IL-6 TGF-β PGE 2 E2 TGF-β Th17 STAT-3, RORуt T Reg FoxP3 IL-17 IL-21 IL-22 TGF-β IL-10 J Patógenos intra e extracelulares/ Promover inflamação L Imunopatologias Artrite Reumatóide, Colite ulcerativa [ Imunorregulação Th1, Th2, Th17, Inflamação Exacerbada//Crônica IL-10 Th3 Smads TGF-β J Tolerância Imunológica Self, Alimentos, Feto, Transplantes Tr1 STAT-3 IL-10 IFN-γ L Susceptibilidade (Infec ões, Câncer)

Regulação pelos Linfócitos T 2

Regulação pelos Linfócitos T 3 Tipos de células T reguladoras Mas como as células T regulatórias atuam?

Regulação pelos Linfócitos T 4 T reg CD4 + CD25 + Citocinas Contato APC

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ü Hormônios: ü GlicocorKcóides Neuro- endócrina: Hormônios ü Andrógenos: respostas Imunes ü Estrógenos: síntese e secreção de IgA ü Hipofisários (ProlacKna, Somatotropina) ü Predisposição a Doenças auto- imunes ü Vivem menos ü Predisposição a doenças auto- imunes ü Vivem mais

ü Fatores externos, Ambientais e algumas doenças ü Dieta ü Estado Nutricional ü Exercícios Outros fatores ü Traumas múlkplos (cirurgias e queimaduras)

Concluindo Manipulação do SI para tratamento de doenças: Imunossupressão à tratamento de doenças imunológicas Imunoregulação à intervenções imunoterapêukcas Tolerância central Moléculas e Receptores ü CTLA- 4 ü HLA- G ü B7- CD28 ü PD- 1 ü CD40- CD40L ü FAS/FASL