REDE DE CITOQUINAS NA IMUNOSSUPRESSÃO: PATOLOGIAS E PAPEL REGULADOR NA TERAPIA

Transcrição

1 Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas Imunologia Turma: Quarta feira 14:00h-15:30h Docente: Prof. Dr.ª Soraia Oliveira Discentes: - Eduarda Silva (Nº69600) - Mariana Brazão (Nº69659) - Ricardo Lopes (Nº69516) REDE DE CITOQUINAS NA IMUNOSSUPRESSÃO: PATOLOGIAS E PAPEL REGULADOR NA TERAPIA Ano Letivo: 2018/2019

2 CITOQUINAS - Moléculas solúveis - Massa molecular inferior a 30 kda - Quatro regiões helicoidais - Designação: Interleucinas, TNF e Interferões Figura 1: Estrutura helicoidal da interleucina IL-4 através da cristalografia de raios X

3 Funções das Citoquinas Sinalização e Comunicação Celular Desenvolvimento Embrionário, Envelhecimento e Funções Cognitivas Funções Biológicas Sinalização de uma célula do sistema imunitário

4 CITOCINAS Complexidade das Citocinas Figura 2: As células do sistema imunitário estão sujeitos a um controlo da ação de uma rede de citocinas

5 Ação das Citocinas Ação Endócrina Ação Parácrina Ação Autócrina Figura 3: Ação Endócrina Figura 4: Ação Parácrina Figura 5: Ação Autócrina - Quando o mensageiro produzido é transportado pelo sangue ou pelo sistema vascular linfático - Quando o mensageiro produzido por uma célula age sobre células vizinhas à mesma - Quando o mensageiro produzido por uma célula age nessa mesma célula

6 Modo de Atuação das Citocinas Indução de um Estímulo Interação com o recetor de uma célula Indução da secreção de citocinas Efeitos Biológicos Figura 6: Atuação das Citocinas

7 Formas de Interação Pleiotropismo Redundância Figura 8: Redundância Figura 7: Pleiotropismo - A citoquina tem diferentes ações em diferentes tipos celulares - Diferentes citoquinas possuem um mesmo efeito sobre um determinado tipo celular

8 Formas de Interação Sinergismo Antagonismo Figura 9: Sinergismo Figura 10: Antagonismo - Quando duas citoquinas agem em conjunto para induzir uma determinada função na célula-alvo - Quando duas ou mais citoquinas possuem efeitos contrários entre si num determinado tipo celular

9 Formas de Interação Célula Th ativada IFN-γ Macrófago IL-12 Célula Th ativada IFN-γ, TNF, IL-2, e outras citoquinas Figura 11: Ação Autócrina

10 Família de Citoquinas Interleucina 1 (IL-1) IL-1α, IL-1β, IL-1Ra, IL-18, IL-33 Hematopoietinas IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12, IL- 13, IL15, IL-21, IL-23, GM CSF, G-CSF, Interferões IFN-, IFN-, IFN-, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 TNF TNF-, TNF-, CD40L, Fas (CD95), BAFF, APRIL, LT TGF TGF-β Interleucina 17 (IL-17) IL-17 (IL17-A), IL17B, C, D Quimiocinas IL-8, CCL19, CCL21, RANTES, CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1)

11 Secreção de Citoquinas Células Th1 IL-2, IFN-γ, TNF- β, GM-CSF, IL-3 Células Th2 GM-CSF, IL-3, IL-4, IL-5, IL-10, IL-1

12 Imunossupressão Redução da atividade ou eficiência do sistema imunológico. A terapia da imunossupressão é clinicamente indicada então em 3 situações: No período pós-transplante Na presença de uma doença autoimune ou um distúrbio de hipersensibilidade Na ocorrência de doenças linfo proliferativas. Indivíduos com o sistema imunológico suprimido tornam se muito mais suscetíveis a infeções.

13 Terapias Imunossupressoras Drogas Citotóxicas Corticosteroides Ciclosporina A, Tacrolimus, Rapamicina

14 Drogas Citotóxicas Azatioprina 6-Mercaptopurina 6-Ácido Tioinosínico

15 Corticosteroides Cortisol Prednisona Prednisolona

16 Ciclosporina A Rapamicina Tacrolimus

17 Tolerância Não responsividade a um antigénio; Antigénio Os linfócitos podem ser: ativados, inativados ou eliminados; Tolerância aos próprios antigénios designa-se por autotolerância; Tolerogénios Imunogénios Tolerância Imunológica Central Periférica

18 Interleucina 13 (IL-13) Estruturalmente e funcionalmente semelhante à IL-4; Membro da Família das Citoquinas do tipo I; Produzida Por: Células Th2 Basófilos Natural Killer Eosinófilos Mastócitos

19 Interleucina 13 (IL-13) Heterodímero da cadeia IL-4Rα e IL-13Rα1; Sinaliza através das vias JAK1, JAK3 e STAT6; Presença dos recetores em: Linfócitos B; Fagócitos Mononucleares; Células Dendríticas; Eosinófilos; Basófilos; Fibroblastos; Células Endoteliais; Células Epiteliais Brônquicas Figura 12: Recetores da Il-13

20 Interleucina 13 (IL-13) IL-13 Linfócitos B Macrófago IgE e IgG Produção de muco pelas células epiteliais das vias respiratórias Ativação

21 Interleucina 19 (IL-19) Pertence à família da IL-10; Reação potencializada pelas IL-4 e IL-13; A sua ação é inibida pelas IL-10; Produzida pelos monócitos e macrófagos; Inibe a resposta imunológica; Figura 13: Representação da estrutura da IL-19

22 Interleucina 19 (IL-19) Figura 14: Representação dos Recetores da IL-19

23 Interleucina 19 (IL-19) Linfócitos T estimulados Família IL-10 Aumento da produção de IFN-ỿ e IL-10 Aumento da concentração de IL-19 Diminuição de IFN-ỿ Células T Naive evoluem para células Th2

24 Transforming Growth Factor β (TGF-β) Pertence a uma família que inclui os TGF-β (isoformas I,II, III), proteínas morfogenéticas e activinas; TGF-β1, TGF-β2 e TGF-β3; O sistema imunológico sintetiza essencialmente o TGF-β1; Produzido pelos macrófagos, linfócitos T e fibroblastos; Atuam essencialmente nas células epiteliais e nos linfócitos. Figura 15: Representação da estrutura da TGF-β1

25 Transforming Growth Factor β (TGF-β) Recetores de membrana celular do tipo I e II; Sinalização intracelular mediada pelas proteínas SMAD; Deslocação do complexo para o núcleo; Ligação a promotores dos genes alvo; Transcrição. Figura 16: Recetores da TGB-β

26 Transforming Growth Factor β (TGF-β) Funções Inibidor ou promotor do crescimento tumoral Síntese de proteínas da matriz extracelular e da cicatrização Inibidor da Resposta Imunológica

27 Esclerose Sistémica Doença a nível do tecido conjuntivo; Características: Anomalias vasomotoras Fibrose Atrofias na pele, músculo e órgãos internos Anomalias imunológicas Figura 17: Esclerose Sistémica

28 Esclerose Sistémica Figura 18: Representação da função das citoquinas da esclerose sistémica

29 Transplantes- Elementos antigénicos do enxerto Tipos de transplante: Autotransplante Isotransplante Alotransplante Xenotransplante O sucesso de qualquer transplante está na capacidade de controlar a resposta imune contra o enxerto, permitindo a adaptação do transplante e evitando a sua rejeição. Polimorfismo do MHC Figura 19: Cromossoma Humano 6

30 Transplantes- vias de reconhecimento Figura 20: Reconhecimento direto e indireto de aloantigénios

31 Transplantes-Moléculas coestimuladoras Figura 21: Moléculas Coestimuladoras

32 Transplantes- IL-2 Reconhecimento Cinase proteica C Cálcio intracelular ionizado + calmodulina Calcineurina Ativação da transcrição do gene da IL-2 e NFAT desfosforilado Produção de citoquinas Ativação de linfócitos T Destruição do órgão transplantado

33 Transplantes-Métodos de imunossupressão Figura 22: Mecanismos de ação de fármacos imunossupressores Figura 23: Tratamentos para a rejeição ao enxerto

34 Bibliografia Abbas, A. K., Lichtman, A. H. & Pillai, S.. (2015). Imunologia Celular e Molecular. (8ª ed). Rio de Janeiro: Elsevier. Owen, J.A., Punt, J. & Standford, S. A. (2009). Kuby Immunology. (6º ed.). New York: North American Edition. Arosa, A.F,Cardoso,E.M,Pacheco,F,C. (2012). Fundamentos da Imunologia, (2ªed.). Lisboa: Lidel. Parham, P. (2000). The Immune System, (3ªed.). New York: TAYLOR & FRANCIS INC.