Diabetes Melito Tipo 2: uma Abordagem Translacional

Diabetes Melito Tipo 2: uma Abordagem Translacional Uchôa, E. T. 1 Dellalibera-Joviliano, R. 1, 2 Resumo O diabetes melito é uma patologia de etiologia múltipla decorrente da falta de insulina e/ou da incapacidade da insulina exercer de forma adequada seus efeitos. O Diabetes Melito Tipo 2 (DM2) é a forma de diabetes mais predominante mundialmente, correspondendo a aproximadamente 90% dos casos, e tem se tornado um dos mais importantes problemas de saúde pública no mundo. O presente trabalho teve por objetivo abordar aspectos básicos e clínicos dessa patologia, de modo a dar uma visão translacional do tema abordado. O DM2 ocorre em indivíduos com uma predisposição genética que são expostos a fatores ambientais que precipitam o aparecimento do quadro denominado de resistência à insulina, em que ocorre uma redução na resposta à ação da insulina nos principais tecidos-alvos, como músculo, tecido adiposo e fígado. Além da predisposição genética, a resistência insulínica pode ser causada por vários fatores ambientais, tais como a obesidade e alteração de diferentes parâmetros metabólicos, como glicose, insulina, colesterol total, triglicérides plasmáticos e uma redução na concentração plasmática de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), além de outros fatores como o uso de glicocorticoides. O tratamento do DM2 envolve vários aspectos e pessoas: participação ativa do paciente, em conjunto com médico, nutricionista, fisioterapeutas, educador físico, psicólogo, familiares, amigos e até mesmo empregadores. Além disso, o uso de fármacos deve ser associado a uma mudança no estilo de vida, como a prática de exercício físico e uma dieta alimentar regulada. A prevenção do DM2 em pacientes com maior risco de DM2 é importante, e envolve mudanças no estilo de vida antes mesmo do aparecimento da doença, tais como prática de exercício físico, cuidados com a alimentação e com o peso corporal. Palavras-Chave: Diabetes Melito, Insulina, Glicose. Summary Diabetes mellitus is a pathology of multiple etiologies due to the insulin absence and/or insulin inability to exert its effects affectively. Type 2 diabetes mellitus is the predominant form of diabetes worldwide, accounting for 90% of cases globally, becoming one of the most important problems of public health in the world. Thus, the present study aimed to describe basic and clinical aspects of this disease, giving a translational overview about this issue. Type 2 diabetes mellitus currently occurs in genetically predisposed individuals who are exposed to environmental influences that precipitate the onset of insulin resistance, which is characterized as an impaired biological response to insulin on main target tissues: muscle, adipose tissue and liver. Besides the genetic predisposition, insulin resistance can be caused by several environmental factors, as obesity and the alteration of different metabolic parameters, including plasma glucose, insulin, total plasma cholesterol and triglycerides and decreased plasma high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, and other factors as glucocorticoids use. Treatment of type 2 diabetes mellitus involves different aspects and people: patient participation together with physicians, nutritionists, physiotherapists, physical educators, psychologists, family, friends and employers. In addition, the use of drugs for the management of type 2 diabetes must be associated with lifestyle interventions, as exercise and medical nutrition therapy. The prevention of type 2 diabetes in high-risk individuals also involves lifestyle intervention before the onset of this disease, including exercise, nutrition and body weight cares. Key Words: Diabetes mellitus, Insulin, Glucose. 1 Centro Universitário Barão de Mauá, Curso de Pós-Graduação em Análises Clínicas - Ribeirão Preto/SP; 2 Centro Universitário UNIFAFIBE; Bebedouro/SP - FMRP/USP - Ribeirão Preto/SP. 00 94

Introdução: abordagem histórica Na metade do século XIX (1843), o médico e fisiologista francês Claude Bernard evidenciou a importância do fígado no controle da homeostase da glicose e mostrou a regulação desta, por meio de sinais neuro-humorais. Em 1869, foi descrita por Paul Langerhans a existência de grupamentos de células pancreáticas que não se relacionavam com a função exócrina pancreática, de modo que poderiam representar o pâncreas endócrino. Subsequentemente, demonstrou-se a perda da homeostase da glicose em um cão cujo pâncreas foi retirado, evidenciando que o fator humoral que participava do controle da glicemia era de origem pancreática. Já no século XX, o hormônio insulina foi isolado e caracterizado por Frederick Banting e Charles Best, os quais foram contemplados com o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina em 1923 (AIRES et al. 2008). Insulina A insulina é sintetizada na célula β ou B pancreática, as quais ocupam a porção central da ilhota e formam o núcleo desta, de modo que perfaz aproximadamente 60% do total de suas células. A insulina humana é um hormônio peptídico de duas cadeias de aminoácidos e de peso molecular de 5808kDa. Em seres humanos, a insulina é expressa por um gene localizado no braço curto do cromossomo 11 das células beta das ilhotas de Langerhans. A cadeia A é composta de 21 aminoácidos e é ligada por duas pontes dissulfeto entre resíduos de cisteína à cadeia B, a qual é formada por 30 resíduos de aminoácidos (Figura 1). Figura 1 Estrutura primária da insulina humana. Redesenhado de Bell GI, Swain WF, Pictet R, Cordell B, Goodman HM, Rutter WJ. Nucleotide sequence of a cdna clone encoding human preproinsulin. (Nature. 282: 525-527, 1979.) Além disso, na cadeia A, uma terceira ponte dissulfeto liga outros dois resíduos de cisteína. O início da síntese da insulina se dá no retículo endoplasmático rugoso, onde é formada a pré-pró-insulina, a qual contém uma cadeia única de aminoácidos. Ao perder o peptídeo sinal de 23 aminoácidos, origina-se à pró-insulina, que contêm 86 resíduos de aminoácidos dispostos inicialmente em uma única cadeia. No transporte dessa molécula pelo complexo de Golgi, esta produz a insulina e o peptídeo C, que conecta as então formadas cadeias A e B. Nos grânulos prontos para secreção, a insulina permanece armazenada até que um estímulo desencadeie a sua liberação do grânulo por exocitose (AIRES et al. 2008). A insulina age em vários tecidos periféricos, como o tecido adiposo, fígado e musculoesquelético, e tem como efeitos imediatos o aumento da captação de glicose, principalmente em tecido muscular e adiposo, aumento da síntese proteínas, ácidos graxos e glicogênio, bem como bloqueio da produção hepática de glicose, lipólise e proteólise, dentre outros efeitos (PAULI et al. 2009). A secreção da insulina pelas células β é bastante complexa e tem como principal estímulo a concentração de glicose no interstício, que varia de acordo com a concentração de glicose no sangue. Nas células β, a glicose é transportada por meio da membrana pelo transportador de glicose (GLUT) do tipo 2 (GLUT-2), e uma vez no seu interior é rapidamente metabolizada a glicose-6-fosfato, pela hexocinase quando a concentração de glicose no meio é baixa. Em altas concentrações de glicose, a glicocinase passa a ser a enzima mais importante nesse processo, uma vez que o fator limitante para a metabolização da glicose é a sua fosforilação. A posterior metabolização da glicose leva à formação de ATP, que aumenta a relação ATP/ADP e promove o fechamento dos canais de potássio ATP-dependentes. A ligação do ATP às subunidades específicas desses canais induz o seu fechamento, com consequente retenção de potássio no interior da célula e despolarização parcial da membrana. Ao atingir o limiar de despolarização dos canais de cálcio (Ca 2+ ) sensíveis à voltagem, estes são abertos e permitem a entrada de cálcio a favor de seu gradiente eletroquímico e deflagração do potencial de ação. Como ocorre rápido acúmulo de cálcio na face interna da membrana e as células β expressam enzimas ancoradas à membrana que são ativadas por estímulos via receptores acoplados a proteínas G e por aumento de cálcio citosólico, ocorre ativação dessas enzimas e formação de mensageiros citoplasmáticos, como as proteinocinases (PK). A adenilciclase (AC) promove a formação de AMPc, que por sua vez ativa a proteinocinase A (PKA). A fosfolipase C (PLC) induz a geração de inositol-1,4,5-trifosfato (IP 3 ) e diacilglicerol (DAG), que por sua vez, ativa a proteinocinase C (PKC). Todas essas substâncias são importantes para a secreção de insulina, 00 96

porém são coadjuvantes ao aumento da concentração de Ca 2+ no citosol, o qual é essencial para a indução da ativação das proteínas do citoesqueleto relacionadas à exocitose (Figura 2), sem a qual não ocorre a secreção de insulina (AIRES et al. 2008). Além da glicose, outros fatores também modulam a secreção de insulina, como aminoácidos, ácidos graxos, o sistema nervoso autônomo e outros hormônios circulantes (Figura 2). Os aminoácidos aumentam a secreção de insulina pelas células β por serem metabolizados ou por ativarem a metabolização de substâncias energéticas, aumentando a produção de ATP. Os ácidos graxos, principalmente os saturados, aumentam intensivamente a secreção de insulina pelas ilhotas de Langerhans desde que tenha glicose no meio. A acetilcolina secretada pela estimulação da inervação parassimpática estimula a secreção de insulina, ao passo que a adrenalina circulante e a noradrenalina liberada pelas terminações simpáticas inibem a secreção de insulina. Figura 2 Mecanismos de secreção da insulina pelas células B pancreáticas. O aumento da relação ATP/ADP promove o fechamento dos canais de potássio ATP-dependentes, com consequente retenção de potássio no interior da célula e despolarização da membrana. Ao atingir o limiar de despolarização dos canais de Ca 2+ voltagem-dependentes, estes são abertos e permitem a entrada de cálcio a favor de seu gradiente eletroquímico. O aumento da concentração de Ca 2+ no citosol é essencial para a indução da ativação das proteínas do citoesqueleto relacionadas à exocitose, e por consequência para a liberação da insulina pela célula B (PALLADINO, AA; BENNETT, MJ; STANLEY, CA. Hiperinsulinismo na infância: quando apenas uma dosagem de insulina não é sufciente. J Bras Patol Med Lab. 44: 413-422, 2008). O glucagon e a somatostatina agem diretamente nas células β, inibindo a secreção de insulina. Por outro lado, o cortisol e o Hormônio de Crescimento (GH) aumentam a resistência periférica à insulina, com consequente elevação da glicose circulante, que leva a um aumento da secreção de insulina. Os hormônios gastrointestinais, como o GLP-1 (glucagon-like peptide 1), secretina, colecistocinina, gastrina e GIP (gastrointestinal peptide), estimulam a secreção de insulina, sendo os principais responsáveis pela secreção de insulina após a refeição mesmo antes de sua absorção (AIRES et al. 2008). A insulina secretada pelas células β das ilhotas de Langerhans passa, pela circulação êntero-hepática, diretamente para o fígado, onde mais de 50% do total secretado é degradado por insulinases específicas. Os rins eliminam 40% do total que chega ao órgão na primeira circulação. A insulina circulante normalmente não se liga a outras substâncias, permanecendo na forma livre e apresenta meia vida biológica de 5 minutos aproximadamente (AIRES et al. 2008). Sinalização da insulina A sinalização intracelular da insulina se inicia com a sua ligação a um receptor específico de membrana, uma proteína com atividade cinase intrínseca, composta de duas subunidades a e duas subunidades β, que atua como uma enzima alostérica na qual a subunidade a inibe a atividade tirosina cinase da atividade β. A ligação da insulina à subunidade a permite que a subunidade β adquira atividade cinase, levando à alteração conformacional e à autofosforilação do receptor nas subunidades β em múltiplos resíduos de tirosina, fazendo com que aumente mais sua atividade cinase. O Receptor de Insulina (IR), quando ativado, fosforila vários substratos proteicos em tirosina. Quatro dos dez substratos identificados até o momento pertencem à família dos substratos do receptor de insulina, as proteínas IRS. O IR, além de sua fosforilação em tirosina, pode ser fosforilado em serina, o que atenua a transmissão do sinal, por reduzir a capacidade do IR em se fosforilar em tirosina após estímulo com insulina. Essa fosforilação inibitória causa uma retroalimentação negativa na sinalização da insulina e pode levar à resistência insulínica. A ação da insulina também pode ser atenuada por proteínas fosfatases de tirosina, as quais catalisam a rápida desfosforilação do IR e seus substratos. A fosfatidilinositol-3 cinase (PI 3-cinase), molécula que reconhece resíduos de tirosina fosforilados das proteínas IRS, é importante na regulação da mitogênese, na diferenciação celular e no transporte de glicose estimulado pela insulina. Na verdade, atualmente, essa é a única molécula intracelular considerada fundamental para o transporte de glicose (AIRES et al. 2008). A PI3-cinase gera fosfoinositol 3,4,5, que por sua vez ativa várias PI3P (fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato) dependente de cinases de serina e treonina, que por sua vez ativam a Akt, cinases induzidas por glicocorticoides e sais, proteína cinase C, serina cinase estimulada por insulina entre outras. A Akt ativada resulta na translocação dos GLUT-4, os quais promovem a captação de glicose e redução de sua 00 98

concentração sanguínea (Figura 3) (PAULI et al. 2009). Além disso, a Akt ativada tem a capacidade de fosforilar proteínas que regulam a síntese de lipídeos, glicogênio e proteínas (AIRES et al. 2008). Figura 3 Via de sinalização da insulina na captação de glicose. A insulina, ao se ligar ao seu receptor de membrana, promove a autofosforilação da subunidade beta em resíduos de tirosina e desencadeia uma cascata de sinalizações que convergem para as vesículas que contém GLUT-4, promovendo o seu transporte para a membrana celular (PAULI, JR; CINTRA DE; SOUZA, CT; ROPELLE, ER. New mechanisms by which physical exercise improves insulin resistance in the skeletal muscle. Arq Bras Endocrinol Metabol. 53:399-408, 2009). por hiperglicemia de jejum, e a suspeita clínica ocorre com o aparecimento de alguns sintomas como sede excessiva, poliuria e perda de peso, sendo uma ou mais complicações normalmente atribuídas à doença. Frequentemente o diabetes é descoberto pelo resultado alterado de um exame de sangue ou de urina de rotina. Além disso, pode estar presente de forma intermitente, como intolerância à glicose na gestação, quadro que pode ser revertido após o parto. Muitas vezes, algumas das complicações do diabetes como nefropatia, retinopatia, neuropatia ou doença cardiovascular podem ser a primeira indicação de que a pessoa tenha diabetes (AIRES et al. 2008). Diabetes melito tipo 2 O Diabetes Melito Tipo 2 (DM2) é a forma de diabetes mais predominante no mundo, correspondendo a aproximadamente 90% dos casos. Esta patologia é uma epidemia crescente em países desenvolvidos e em desenvolvimento, apesar de ser mais predominante em populações não-europeias, como populações hispânica, americana, canadense. O DM2 tem se tornado um dos mais importantes problemas de saúde publica no mundo. Globalmente, é esperado que o número de pessoas com diabetes chegue a 300 milhões em 2025 (LARSEN et al. 2003). Critérios para os diagnósticos clínicos do diabetes melito Etiopatogenia do diabetes melito O diabetes melito é uma patologia de etiologia múltipla decorrente da falta de insulina e/ou da incapacidade da insulina exercer adequadamente seus efeitos. É caracterizada por um quadro de hiperglicemia crônica, com distúrbios do metabolismo dos carboidratos, lipídeos e proteínas. Ocorre, a longo prazo, disfunção e falência de vários órgãos, por lesão especialmente em nervos e vasos sanguíneos. Na maioria dos casos, o diabetes melito está associado a lesões específicas da microcirculação, alterações neuropáticas e aterosclerose. O quadro clínico do diabetes melito é variado e depende da abrangência e da gravidade das complicações clínicas. A descompensação do diabetes está associada à diminuição da resposta da célula β aos secretagogos, particularmente à glicose, acarretando redução na secreção de insulina, e aparecimento da hiperglicemia. O diabetes tipo 2 se caracteriza em geral, por um prolongado período assintomático na maioria das populações, mesmo naquelas expostas a um bom nível de cuidados clínicos. Quando clinicamente manifesto, o diabetes se caracteriza O diagnóstico do diabetes melito concentra-se na medida da concentração da glicose plasmática. Os critérios para diagnóstico do diabetes foram modificados em 1997, sendo a concentração plasmática de glicose de jejum a mudança mais significativa, mudando de 140mg/dl para 126mg/dl. O diagnóstico do diabetes melito em adultos baseia-se em um dos seguintes critérios (Quadro 1), que devem ser Quadro 1 Critérios para diagnóstico do diabetes melito. Categorias Glicemia de jejum alterada Tolerância reduzida à glicose Diabetes Jejum* >110mg/dl e < 126mg/dl < 126mg/dl > 126mg/dl 2 h após 75g de glicose < 140mg/dl (se realizada) >140mg/dl e < 200mg/dl > 200mg/dl Casual** > 200mg/dl com sintomas clássicos*** *Jejum é definido como a falta de ingestão calórica de no mínimo 8 horas. **Define-se como casual, a medida da glicemia plasmática realizada a qualquer hora do dia, sem observar o intervalo da última refeição. ***Os sintomas clássicos de DM incluem poliúria, polidipsia e perda de peso inexplicada. 100

confirmados pela repetição do teste em um dia diferente caso a hiperglicemia observada inicialmente deixe margens para dúvidas. Indivíduos cujas concentrações de glicose são mais altas que as concentrações de indivíduos normoglicêmicos (<110mg/dl), mas que não atendem aos critérios para diabetes, podem ser considerados pré-diabéticos, uma categoria intermediária denominada tolerância reduzida/alterada à glicose. O DM2 não diagnosticado é comum, com um atraso de 5 a 7 anos entre a instalação do diabetes e o diagnóstico. Patogênese do diabetes melito tipo 2 De maneira geral, o DM2 ocorre em indivíduos com uma predisposição genética que são expostos a fatores ambientais, os quais precipitam o aparecimento do quadro denominado de resistência à insulina, em que ocorre uma redução na resposta à ação da insulina nos principais tecidos-alvos, como músculo, tecido adiposo e fígado. A resistência insulínica acarreta uma hiperplasia compensatória das células β pancreáticas, na tentativa de normalizar a glicemia. No entanto, com o passar do tempo essa hiperplasia leva à insuficiência das células β, o qual pode resultar em uma tolerância reduzida à glicose no indivíduo, e mais tardiamente ao quadro de diabetes melito. Sexo, idade e história étnica são importantes fatores de risco para o desenvolvimento do diabetes melito tipo 2 (AIRES et al. 2008). Indivíduos com DM2 apresentam três anormalidades: 1) Resistência à ação da insulina nos tecidos periféricos, particularmente músculo, tecido adiposo e fígado; Figura 4 Modelo de uma célula B pancreática e das proteínas envolvidas no desenvolvimento do MODY (FAJANS SS, BELL GI, PO- LONSKY KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N Engl J Med. 345:971-80, 2001). 2) Secreção de insulina deficiente, principalmente em resposta a estimulação com glicose; 3) Aumento na produção hepática de glicose (LARSEN et al. 2003). Fatores genéticos Formas monogênicas do diabetes Nas formas monogênicas de diabetes, o gene envolvido é necessário e suficiente para causar a doença, ou seja, fatores ambientais desempenham pouco ou nenhum papel em determinar a predisposição genética do indivíduo a desenvolver diabetes. As formas monogênicas do diabetes normalmente ocorrem em indivíduos jovens, na segunda a terceira década de vida. Foram identificadas mais de 70 mutações no receptor de insulina em vários pacientes com resistência à insulina (TAYLOR et al. 1999; VAXILLAIRE & FROGUEL, 2009). Essas mutações podem impedir a função do receptor de insulina por diferentes mecanismos, como reduzir o número de receptores expressos na superfície da célula, por reduzir a afinidade da ligação da insulina ou a atividade tirosina cinase do receptor pode estar inativa (LARSEN et al. 2003). Mutações no gene da insulina podem levar a alterações na insulina ou pró-insulina, que podem resultar numa forma de diabetes não-dependente de insulina, na qual os indivíduos apresentam elevados valores de insulina plasmáticos. Aumento na concentração plasmática de insulina associado a diabetes é normalmente indicativo de resistência insulínica, mas nestes casos a resistência insulínica pode ser excluída uma vez que os pacientes respondem a administrações de insulina exógena. O aumento da concentração plasmática de insulina é devido à presença de insulina ou pró-insulina anormais, os quais são detectados pelos kits de imunoensaios comercialmente disponíveis (LARSEN et al. 2003). Um defeito primário na função da célula β pancreática em secretar insulina em resposta à glicose leva ao diabetes melito não-cetogênico, de origem genética autossômica dominante, com início antes dos 25 anos, sendo frequente em crianças e adolescentes. Esta forma de diabetes é denominado MODY, do inglês majority-onset diabetes of the young. Apesar da exata prevalência do MODY não ser conhecida, estima-se que o MODY pode acometer cerca de 1% a 5% de todos os casos de diabetes dos Estados Unidos e outros países industrializados. Várias características clínicas distinguem pacientes com MODY de pacientes com DM2 (por resistência insulínica), incluindo uma proeminente história familiar de diabetes em três ou mais gerações, início da doença na idade jovem e ausência do quadro de obesidade (LARSEN et al. 2003). O MODY pode resultar de mutações de pelo menos um de seis genes diferentes, sendo cinco deles codificadores de genes de fatores de transcrição na célula β pancreática (Figura 4). O sexto gene codifica a enzima glicolítica 102 00

glicocinase. A glicocinase é expressa em suas maiores concentrações nas células β pancreáticas e no fígado, e catalisa a transferência de fosfato do ATP para a glicose, para formar glicose-6-fosfato. Esta reação é o primeiro passo limitante para o metabolismo da glicose, uma vez que a glicocinase funciona como um sensor de glicose na célula β por controlar a taxa de entrada de glicose na via glicolítica e seu subsequente metabolismo. A glicocinase hepática desempenha importante papel por controlar os estoques de glicose em glicogênio, particularmente no estado pós-prandial. Mutações em heterozigose levam à deficiência parcial de glicocinase associado com MODY, e mutações em homozigose resultam em deficiência completa desta enzima com diabetes melito neonatal permanente. O aumento da glicemia em pacientes com esta forma de diabetes é devido à combinação da redução na secreção de insulina pela célula β pancreática induzida pela glicose e da redução no estoque de glicogênio no fígado após a ingestão de glicose (LARSEN et al. 2003). Formas poligênicas do diabetes A forma poligênica comum de diabetes melito tipo 2 apresenta uma patofisiologia complexa, com fatores genéticos e ambientais sendo fatores fundamentais para o aparecimento da doença. As manifestações fenotípicas da doença são complexas, e indivíduos com diabetes melito tipo 2 apresentam problemas em diferentes tecidos que desempenham papel na regulação do metabolismo da glicose. Esses efeitos incluem resistência à ação da insulina no músculo, tecido adiposo e fígado; defeito nas respostas de secreção de insulina da célula β pancreática e aumento na produção hepática de glicose. No entanto, o defeito ou defeitos primários responsáveis pelo desenvolvimento dessa síndrome permanecem por serem esclarecidos e provavelmente não serão definidos até que mais seja conhecido sobre os genes responsáveis pelo diabetes e as interações genes-ambiente, que são em última análise responsáveis pelo desenvolvimento dessa desordem em pessoas com predisposição (LARSEN et al. 2003). Foi demonstrado que a variação genética no gene que codifica a calpaína 10 (CAPN10), uma protease de cisteína, está associada com risco aumentado para diabetes. Sabe-se que os efeitos de alguns polimorfismos são mediados por uma redução na expressão da CAPN10 em tecidos relevantes, de modo que a inibição da atividade da calpaína nas ilhotas de Langerhans atenua a secreção de insulina por limitar a via de metabolismo da glicose e a exocitose da insulina. No entanto, ainda são necessários muitos estudos para se esclarecer a base genética da forma poligênica do diabetes tipo 2, que poderão esclarecer e contribuir para a melhoria dessa desordem (LARSEN et al. 2003). Resistência insulínica e diabetes melito tipo 2 O termo resistência insulínica indica a presença de uma resposta biológica prejudicada tanto da insulina exógena como da insulina secretada endogenamente. A resistência insulínica é manifestada pela redução no transporte e metabolismo de glicose induzidos pela insulina nos adipócitos e tecido muscular, bem como uma supressão debilitada na produção hepática de glicose em resposta à insulina. A sensibilidade à insulina é influenciada por vários fatores, como idade, peso corporal, etnia, tecido adiposo (especialmente o abdominal), atividade física e medicamentos (PAOLISSO et al. 1999). Apesar de haver um componente genético no desenvolvimento da resistência insulínica, há uma forte influência dos fatores ambientais no desenvolvimento da resistência insulínica e consequentemente do diabetes tipo 2 em indivíduos com predisposição genética (HONG et al. 1997; MAYER et al. 1996). Tem sido amplamente demonstrado que a resistência insulínica desempenha importante papel no desenvolvimento da intolerância à glicose e diabetes melito tipo 2. Pacientes com DM2 frequentemente apresentam resistência insulínica, que parece anteceder e desencadear o início do diabetes. Durante décadas, o quadro de obesidade tem sido associado ao diabetes tipo 2, de modo que vários estudos têm demonstrado que o risco para diabetes, e presumivelmente para a resistência insulínica, aumenta à medida que o conteúdo de tecido adiposo se eleva, de modo que a quantidade de gordura corporal absoluta tem um efeito importante na sensibilidade à insulina (HU et al. 2001; LIN- DSTRÖM J, 2006; MUST et al. 1999; TUOMILENTO et al. 2001). No entanto, a adiposidade central (intra-abdominal ou visceral) está muito mais relacionada à resistência insulínica. Além disso, vários outros parâmetros metabólicos, como glicose, insulina, colesterol total, triglicérides plasmáticos e uma redução na concentração plasmática do colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) estão mais relacionados à resistência insulínica do que a adiposidade total (CEFALU et al. 1998; DESPRES et al. 1988; HEITMANN et al. 1992; LAMARCHE et al. 1998; LANDIN et al. 1989; LARSSON et al. 1984; REEDER et al. 1997). Algumas hipóteses tentam explicar a relação da gordura intra-abdominal com problemas no metabolismo. Primeiramente, o gordura abdominal é lipoliticamente mais ativa do que a gordura subcutânea, provavelmente em função do maior número de receptores adrenérgicos (ARNER et al. 1990; NICKLAS et al. 1996). Além disso, o tecido adiposo abdominal é resistente aos efeitos antilipolíticos da insulina (MITTELMAN et al. 2000). O músculo esquelético é sítio primário para chegada de glicose após uma refeição, de modo que a glicose é estocada na forma de glicogênio. Estudos têm demonstrado que pessoas com resistência insulínica com ou 104 00

sem diabetes tipo 2 apresentam problemas na síntese de glicogênio. Sabe-se que aumento em ácidos graxos livres (AGLs) facilita a progressão de intolerância à glicose a diabetes melito (CHARLES et al.1997; PAOLISSO et al. 1995). Apesar de aumentos de AGLs não serem detectados na periferia em função da eficiente extração destes pelo fígado e músculos, aumentos do fluxo de ácidos graxos na musculatura esquelética proveniente da lipólise aumentada podem estar relacionados na inibição da captação de glicose pelo músculo. Ácidos graxos: Randle e seus colaboradores (GARLAND et al. 1964) demonstraram que os AG competem com a glicose como substrato da oxidação em músculos isolados, sendo esta hipótese denominada hipótese de Randle. A oxidação de ácidos graxos livres e corpos cetônicos podem ser oxidados a acetil coenzima (CoA) e citrato, as quais podem, respectivamente, inibir a piruvato desidrogenase e a fosfofrutoquinase, o qual leva ao acúmulo de glicose-6-fosfato, que bloqueia a atividade da hexoquinase, levando à inibição da utilização de glicose pelo tecido muscular, sendo este denominado ciclo de Randle (CHARLES et al. 1997; GARLAND et al. 1964; PAOLISSO et al. 1995). A hipótese de Randle tem sido contestada por achados que demonstram que o efeito dos ácidos graxos está em reduzir o transporte de glicose, com redução no acúmulo de glicose e glicogênio no músculo (RODEN et al. 1996; JUCKER et al. 1997). Com relação aos triglicerídeos, sabe-se que a captação de glicose estimulada pela insulina está inversamente relacionada com a quantidade de triglicerídeos intramuscular. Triglicerídeos: sabe-se que o metabolismo da glicose afeta o metabolismo de triglicerídeos. O aumento da captação de glicose resulta em um aumento da produção de acetil-coa como um produto da glicólise. O aumento da atividade do ciclo de Krebs, associada com oxidação tanto de triglicerídeos e glicose, aumenta a produção de citrato, que é lançado ao citoplasma, e ativa a enzima acetil-coa carboxilase (ACC) por mecanismos alostéricos, que aumenta a suscetibilidade da ACC às fosfatases ativarem essa enzima (JAMIL et al. 1987a, 1987b). Isto leva a uma atividade aumentada da ACC em converter acetil-coa em malonil-coa. O malonil-coa é um potente inibidor da carninitina palmitoiltransferase I (CPT-I) na membrana mitocondrial externa, que leva a um acúmulo de acil CoA graxo no citoplasma. Este efeito pode resultar na produção de moléculas sinalizadoras que podem aumentar a atividade de cinases e outras enzimas que levam à resistência insulínica (RUDERMAN et al. 1999). Esta hipótese é fortalecida pelo fato de que o exercício físico, o qual ativa a cinase dependente de AMP, que inativa a ACC, reduz a concentração de acil CoA de cadeia longa, e tem efeitos agudos na sensibilização à insulina (DEAN et al. 2000). Hiperinsulinemia: outra causa de resistência à insulina é a própria hiperinsulinemia, que pode levar a uma down-regulation nos receptores de insulina e desensibilização de via de sinalização pós-receptor (OLEFSKY et al. 1985). Foi demonstrado que a hiperinsulinemia de 24 e 72 horas em indivíduos sadios inibe a capacidade da insulina em aumentar a disponibilidade de glicose, em associação com o bloqueio da insulina em estimular a atividade da glicogênio sintase (DEL PRATO et al. 1994). Este resultado foi confirmado que sensibilidade à insulina é aumentada pela supressão da secreção de insulina em indivíduos obesos e com resistência insulínica (ALEMZADEH et al. 1998; RATZMANN et al. 1983). Mecanismos pós-receptores: com relação aos eventos pós-ativação do receptor, vários estudos têm demonstrado redução das atividades da PI3-cinase e Akt associadas às IRS em músculos esqueléticos de portadores diabéticos resistêntes à insulina (KROOK et al. 1998; ZIERATH et al. 1998), no entanto, alguns pacientes com redução na atividade de PI3-cinase apresentaram atividade normal da Akt (KIM et al. 1999). Além disso, o efeito primário da insulina é estimular a translocação do transportador de glicose GLUT4 dos depósitos intracelulares para a superfície das células, principalmente musculoesquelético, tecido adiposo e coração (ZORZANO et al. 1998). O número de transportadores de glicose na musculatura esquelética de indivíduos com resistência insulínica não está alterado, mas sim a capacidade da insulina em efetivar sua translocação está prejudicada (DAVIDSON et al. 1993; GARVEY et al. 1993; KENNEDY et al. 1999). Glicocorticoides: relatos mostram que o tratamento com glicocorticoide exógeno e a síndrome de Cushing podem induzir a resistência insulínica em humanos. Tal fator, pode estar associado com a redistribuição de tecido adiposo da periferia para a região central do corpo. Além de haver aumento nas concentrações de triglicerídeos e AGLs, em termos moleculares, a dexametasona parece interferir nas proteínas envolvidas nos primeiros passos da ação da insulina no músculo e fígado (LARSEN et al. 2003). TNF- α: o fator de necrose tumoral α (TNF- α), produzido e secretado pelo tecido adiposo, está aumentado em diferentes modelos experimentais de obesidade, e tem sido uma molécula candidata por reduzir a atividade das etapas iniciais da sinalização da insulina em casos de resistência insulínica (HOTAMISLIGIL et al. 1994). Hiperglicemia: a hiperglicemia é um fator primário no desenvolvimento das complicações do diabetes, e reduções na glicose sanguínea tem um efeito importante em impedir 106 00

as complicações da patologia. A hiperglicemia por si só pode causar resistência insulínica. A entrada de glicose na célula resulta em sua fosforilação a glicose-6-fosfato. A enzima glutamina: frutose-6-fosfato aminotransferase (GFAT) é a etapa limitante da via da hexosamina (KORNFELD et al. 1967). Evidências sugerem que a via da hexosamina está relacionada a defeitos na utilização da glicose associados à hiperglicemia. As hexosaminas, tais como a glicosamina, quando incubadas com tecido adiposo induz a resistência insulínica nas células adiposas (MARSHALL et al. 1991; McCLAIN et al. 2005) e musculares (BUSE, 2006; RO- BINSON et al. 1995). Infusões de glicosamina em ratos levaram a um aumento dose-dependente de resistência insulínica do musculoesquelético (ROBINSON et al. 1995). Camundongos transgênicos que têm expressão aumentada de GFAT especificamente na musculatura esquelética apresentam resistência insulínica severa (HEBERT et al. 1996). Sugere-se que, por uma via ainda não esclarecida, o aumento da expressão de glicosamina resulta em uma interrupção da capacidade de insulina a translocar o GLUT4 até a superfície da célula (BARON et al. 1995). Mecanismos para reduzir a resistência insulínica Perda de peso: a perda de peso é a primeira medida não só no tratamento de pacientes com diabetes melito tipo 2, como também na prevenção desta e de outras patologias (HU et al. 2001; KNOWLER et al. 2002). Em pacientes com diabetes melito tipo 2 e excesso de peso corporal, a perda de peso pode reduzir a produção hepática de glicose, a resistência insulínica, a hiperinisulinemia de jejum e pode melhorar o controle glicêmico. Esses benefícios podem ocorrer com uma redução de 5% a 10% do peso corporal. Um mecanismo para melhorar a sensibilidade à insulina pela perda de peso pode ser devido aos efeitos no padrão do metabolismo de ácidos graxos no músculo, bem como o acúmulo de lipídeos neste tecido. Sabe-se que o exercício físico é claramente efetivo em melhorar a sensibilidade à insulina em humanos e animais. Parece haver diferentes vias que se convergem pelas quais o exercício físico melhora a sensibilidade insulínica: 1) Uma série única de exercício pode resultar em aumento agudo do transporte de glicose independentemente de insulina medido durante ou por um curto período após o exercício (DOUEN et al. 1990; NESHER et al. 1985; WALLBERG-HENRIKSSON et al. 1985; WALL- BERG-HENRIKSSON et al. 1988; YOUNG et al. 1987); 2) Tal como a insulina, o exercício e as contrações musculares aumentam o transporte de glicose por translocar GLUT4 intracelular para a superfície da célula (GOODYEAR et al. 1990, 1995; LUND et al. 1995); 3) O exercício físico parece aumentar a sensibilidade do transportador de glicose à estimulação com insulina (CARTEE et al. 1989; GARETTO et al. 1984; RICHTER et al. 1989), sendo este efeito devido ao maior número de GLUT4 na superfície da célula para qualquer dose ou concentração de insulina (HANSEN et al. 1998; THORELL et al. 1999). Produção hepática de glicose: a resistência à insulina no fígado tem importante papel na hiperglicemia do diabetes tipo 2. A capacidade da insulina em inibir a produção hepática de glicose é um importante mecanismo para a manutenção da glicemia. A insulina reduz a produção hepática de glicose por mecanismos diretos e indiretos (CHERRINGTON et al. 1998). Na via direta, a insulina age inibindo a glicogenólise ou a gliconeogênese. Indiretamente, a insulina pode reduzir a secreção de glucagon e reduzir as concentrações de AGLs por inibir a lipólise. Os AGLs aumentam a produção hepática de glicose por estimular a gliconeogênese. A secreção de insulina na obesidade e resistência insulínica A obesidade e outros estados de resistência insulínica são quadros associados ao maior risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2. Sabe-se que em indivíduos diabéticos e com resistência insulínica há um aumento da secreção tanto da insulina basal, como em resposta à ingestão ou infusão de nutriente, que reflete uma resposta adaptativa da célula β compensar a resistência insulínica. A capacidade da célula β pancreática de compensar a resistência insulínica determina se a concentração de glicose no sangue permanece normal nesses indivíduos com resistência insulínica ou se evolui para um quadro de intolerância à glicose ou diabetes. A compensação das células beta na resistência insulínica envolve hipersecreção de insulina, mesmo quando a concentração de glicose no sangue é normal. Isto só ocorre caso a sensibilidade das células esteja aumentada, fato que pode ocorrer por dois motivos: 1) O aumento da massa das células β é observada em casos de obesidade e de resistência à insulina (PICKet al. 1998; SESTI, 2002); 2) A resistência insulínica parece estar associada com um aumento da expressão da hexocinase em relação à glicocinase na célula β (COCKBURN et al. 1997), levando a um aumento da secreção de insulina dentro de uma faixa de concentração de glicose. A secreção de insulina na tolerância reduzida à glicose Sabe-se que indivíduos com tolerância reduzida à glicose apresentam defeitos na secreção de insulina, os quais podem 108 00

ser detectados antes da manifestação do quadro de hiperglicemia e hiperinsulinemia. Nestes indivíduos, ocorre um achatamento e deslocamento da curva dose-dependente de glicose na secreção de insulina, de modo que a primeira fase da resposta da insulina à infusão de glicose é consistentemente reduzida em relação a indivíduos controles (AHRÉN et al. 1997; BYRNE et al. 1996). Além disso, ocorre uma perda de respostas coordenadas de secreção de insulina durante a infusão oscilatória de glicose, indicando que a capacidade das células β de perceberem e responderem a mudanças de glicose plasmática está prejudicada. A secreção de insulina no diabetes melito tipo 2 Em função da presença concomitante de resistência insulínica, pacientes com diabetes melito tipo 2 normalmente são hiperinsulinêmicos, mas o grau de hiperinsulinemia é inapropriadamente baixo para as concentrações de glicose prevalentes. O defeito nas células β em pacientes com diabetes melito tipo 2 é caracterizado pela ausência da primeira fase da secreção de insulina em resposta à infusão de glicose e uma redução na segunda fase (PORTE et al. 2001). Apesar de a hiperglicemia poder mediar estas alterações, a primeira fase anormal de resposta à glicose intravenosa persiste em pacientes em que o controle do diabetes foi significantemente melhorado (FERNER et al. 1986; O MEARA et al. 1990), consistente com o conceito de que pacientes com diabetes melito tipo 2 apresentam um defeito intrínseco nas células β, de modo que tal como em pacientes com tolerância reduzida à glicose, as anormalidades da célula β precedem em vários anos o desenvolvimento notório do diabetes tipo 2. Além disso, pacientes com diabetes melito tipo 2 também apresentam aumentos nos valores de pró-insulina e de seus produtos de conversão. Também ocorrem anormalidades no padrão temporal da secreção de insulina em pacientes com DM2. Em contraste a indivíduos controles, em que quantidades iguais de insulina são secretadas em condições basais e pós-prandiais em 24 horas, pacientes com DM2 secretam uma proporção maior de insulina no estado basal. Esta redução na proporção da insulina secretada no período pós-prandial parece estar mais relacionada a uma redução na amplitude dos pulsos secretórios de insulina após as refeições do que a uma redução no número de pulsos. Em contraste com indivíduos controles, pacientes com DM2 e tolerância reduzida à glicose apresentam oscilações ultradianas da secreção de insulina que estão menos associadas às oscilações de glicose no sangue. Âmbito do problema Estima-se que o DM2 afete de 17 a 20 milhões de pessoas nos Estados Unidos, com um crescimento dessa doença de 6% ao ano. Este crescimento se deve a um aumento da obesidade, sedentarismo e consumo de dietas hipercalóricas e com alto teor de açúcar. De acordo com a localização mundial, pode haver maior risco de vários quadros clínicos em pacientes com DM2, tais como doenças renais e cardíacas, risco de amputação das extremidades dos membros, retinopatias e redução na expectativa de vida. Por ser um problema de saúde pública, o DM2 constitui um problema aos cofres públicos, uma vez que os custos com cuidados às pessoas com DM2 são elevados (MOKDAD et al. 2001; BJORK et al. 2001). Diagnóstico O diabetes melito, normalmente, é diagnosticado pelo exame da concentração de glicose no sangue (glicemia). O sangue é retirado após um período de jejum durante a noite. Tipicamente, o corpo mantém níveis de açúcar no sangue entre 70 e 100 miligramas por decilitro (mg/dl), até mesmo depois do jejum. Se os níveis de açúcar no sangue depois do jejum forem maiores que 126mg/dL, o diabetes é diagnosticado. O médico pode procurar sinais ou fatores de risco que aumentem o risco de complicações do DM2. Estes incluem: Obesidade, especialmente a obesidade centrípeta (circunferência da cintura maior que 1 metro nos homens ou 90 centímetros nas mulheres); Pressão alta; Sinais minúsculos de sangramento na retina, vistos por um instrumento chamado oftalmoscópio, durante o exame dos olhos (fundo de olho); Sensibilidade diminuída nas pernas; Pulsos fracos nos pés ou irregulares no abdome; Bolhas, úlceras ou infecções nos pés. Exames de laboratório que são habitualmente usados para avaliar o diabetes incluem: Glicemia de jejum, um exame que mede a concentração de açúcar no sangue depois que a pessoa fica sem comer por várias horas; Teste oral de tolerância à glicose; Hemoglobina glicosilada, que indica a média da glicose no sangue durante os dois ou três meses anteriores; Cretinina no sangue e microalbumina na urina para evidenciar doença renal; Perfil lipídico colesterol, triglicérides, lipoproteína de alta densidade (HDL - colesterol) e lipoproteína de baixa densidade (LDL - colesterol), para avaliar o risco de aterosclerose. 110 00

Existem testes que podem ser feitos pelo próprio paciente em sua casa: Teste onde se coloca uma gota de sangue em uma fita e um medidor especial (glicosímetro) faz a leitura para avaliação das concentrações de glicose no sangue; Teste da urina, usando uma fita especial que, em contato com a urina, acusa a presença de glicose ou cetonas. A presença de cetonas na urina pode significar que as concentrações de glicose no sangue estão descontroladas. Intervenções no estilo de vida Educação dos pacientes O DM2 é uma doença que se desenvolve ao longo da vida e os agentes de saúde não têm controle se os pacientes aderem ou não ao tratamento no dia a dia. O papel dos agentes de saúde é servir como um instrutor ao paciente, que é quem realmente tem responsabilidade sobre os cuidados diários com a sua saúde. Os agentes de saúde devem ser parceiros dos pacientes no decorrer do tratamento. No entanto, isso requer que eles conheçam e entendam o contexto em que os pacientes se encontram enquanto tratam a doença. A orientação por parte dos agentes de saúde pode funcionar para o tratamento do DM2, mas acaba falhando na maioria dos casos, uma vez que não se conhece a rotina do paciente, para que as mudanças de hábitos e os cuidados sejam adaptados ao dia a dia do indivíduo. Dessa forma, uma nova postura a ser adotada é o ensino do automonitoramento, definido como um processo para fornecer ao paciente com DM2 o conhecimento e ferramentas necessárias para se cuidar, administrar possíveis crises e fazer mudanças no estilo de vida. Como resultado deste processo, o próprio paciente precisa se tornar um conhecedor e participante ativo no tratamento da sua doença. Desta forma, o papel dos agentes de saúde neste processo seria fornecer informações e estabelecer metas para se administrar o risco de complicações, sugerir estratégias para se atingir as metas do tratamento e superar as limitações que a doença oferece, bem como fornecer treinamento de ferramentas a serem utilizadas no decorrer da doença e amparar o paciente em caso de complicações. Além disso, os indivíduos que estão próximos e ligados ao paciente devem estar envolvidos no processo do tratamento, tais como a família, médicos, amigos e empregadores. Apesar do indivíduo com diabates contar com esse time de pessoas, com quem poderá contar para amparar, guiar e apoiar seu tratamento, a maior responsabilidade do sucesso do tratamento é do próprio paciente, em administrar diariamente a evolução da doença, sempre trocando informações com sua equipe. No entanto, para que a parceria do paciente com sua equipe, médicos, família e amigos, dê certo, é necessário o respeito mútuo, diálogo e confiança. Nutrição Uma das medidas de automonitoramento é o cuidado com a alimentação. Um programa nutricional facilmente compreensível, individualizado e que considere a cultura, as preferências e as possibilidades do paciente, aliado a outras medidas, pode fornecer bons resultados. Mais uma vez, a ação conjunta de nutricionistas, médicos e agentes de saúde deve ser eficaz para garantir o sucesso do programa nutricional. Vários aspectos na dieta do paciente devem ser considerados. A ingestão de bebidas com alto teor de açúcar deve ser cautelosa e o uso de adoçantes pode ajudar na prevenção de aumentos de glicemia em função da ingesta de bebibas que necessitem serem adoçadas. Sucos são erroneamente vistos como saudáveis e indicados a pacientes com DM2. No entanto, deve-se ter cautela, pois, dependendo da origem do suco e da fruta, eles podem levar a aumentos da glicemia. Comidas ditas livres de açúcar e gordura não são de fato livres desses compostos, de modo que cuidados com o tamanho da porção e do recipiente em que se faz a refeição são importantes observações no controle nutrional da DM2. Outro cuidado a ser tomado é o intervalo entre as refeições de pacientes com DM2, uma vez que as concentrações plasmáticas de glicose atingem seu pico 2 horas após as refeições, quando provavelmente já há a prentensão de se fazer um lanche. De modo que se alimentar a cada 4 horas é o que se indica a pacientes com DM2. Além disso, evitar lanches com alto teor calórico é uma precrição comum a pacientes com DM2. Conversas rotineiras entre o pacientes e seu médico e nutricionista são importantes, para se certificar da boa conduta das prescrições anteriores, bem como se reforçar a importância do programa nutricional. De maneira geral, o componente mais crítico da dieta para o controle glicêmico são os carboidratos, uma vez que essencialmente toda molécula de carboidrato ingerida será clivada a glicose no trato gastrointestinal, e requer a ação da insulina para ser captada por tecidos importantes. Considerando que ocorre uma redução na responsividade da célula B à glicose, a segunda fase da secreção de insulina é poupada no DM2, e é em parte promovida por aminoácidos e ácidos graxos, sugere-se incluir proteínas e lipídeos em cada refeição. Com relação aos lipídeos, agudamente, as dietas ricas em lipídeos têm pouco efeito na glicemia. No entanto, sabe-se que a ingestão de gorduras é fator primário para a 112 00

obesidade e um nutriente crítico nas doenças cardiovasculares, os quais são fatores de risco para o desenvolvimento do DM2. Dietas proteicas também parecem ter pouco efeito nas concentrações plasmáticas de glicose, apesar de os aminoácidos estimularem a secreção de insulina, que pode ser vantajoso para o controle do DM2. O papel das vitaminas e sais minerais é pouco entendido no tratamento do diabetes. Como discutido anteriormente, a redução do peso corporal é uma excelente estratégia para vários pacientes, com e sem diabetes, e está intimamente relacionado a melhoras no controle glicêmico, resistência insulínica, lipídeos circulantes e pressão arterial. Vários estudos clínicos documentam que os programas de mudanças de estilo de vida envolvendo o contato com pacientes, aconselhamento individual e educação foram eficazes em reduzir a ingestão de dietas calóricas e ricas em gordura, associados a atividades físicas regulares, e estudo para se entender e controlar comportamento que levam a uma alta ingesta de alimento podem colaborar para a perda de peso (Diabetes Prevention Program Research Group et al. 2009; KNOWLER et al. 2002; PAN et al. 1997; TUOMILEHTO et al. 2001). Exercício físico Vários trabalhos mostram que a atividade é uma das formas de tratamento do DM2 (BOULÉ et al. 2001; KNOWLER et al. 2002; PAN et al. 1997; TUOMILEHTO et al. 2001). Individualmente, a atividade física é a intervenção em termos de estilo de vida mais importante do DM2, e está associada à melhoria no controle glicêmico, sensiblidade insulínica e capacidade cardiovascular, além de aspectos estéticos. Tanto os exercícios aeróbicos quanto os de resitência (força) têm impactos positivos no controle da glicemia. Melhorias na glicemia são observadas após poucas semanas de exercício constante, mas persistem apenas 3 a 6 dias após a interrupção do treino. Por isso, é que se recomenda um mínimo de 3 sessões por semana de treinamento físico, ininterruptos, para que os benefícios sejam mantidos. Os educadores físicos, médicos, fisioterapeutas e psicólogos têm importante papel em instruir os pacientes, motivá-los a superar barreiras quanto à prática da atividade física, mostrando a importância deste hábito. Um aspecto importante é que os médicos se atentem a algumas complicações, como neuropatias, nefropatias, retinopatias e doenças vasculares, de modo a adaptar a atividade física, para não agravar ainda mais essas complicações. Vale ressaltar que, a partir do momento em que o paciente adere à atividade física como uma das medidas para auxiliar no tratamento do DM2, é necessário que 00 113

a atividade física seja feita de maneira cautelosa, com acompanhamento, começando com treinos mais leves, como caminhadas, para se evitar lesões causadas por atividades física não adequada. Automonitoramento da Glicose Sanguínea (AMGS) O monitoramento da glicemia feito rotineiramente pelo próprio paciente pode ser importante no tratamento do DM2. O AMGS é importante para o paciente monitorar sua glicemia e ter real ideia da eficácia do tratamento, seja ele farmacológico, exercício físico e alimentação, no controle da glicemia. A frequência diária do monitoramento deve ser adaptada às necessidades do paciente e tratamento. É recomendado que o paciente varie o horário da medida, e se possível faça anotações para mostrar ao seu médico, para que adaptações sejam feitas no tratamento de acordo com as variações da glicemia no dia a dia do paciente. Farmacoterapia do DM2 Nos Estados Unidos, desde 1995, o tratamento da DM2 tem sido direcionado a múltiplas classes de drogas que agem por meio de diferentes mecanismos. Os agentes antidiabéticos podem ser divididos de acordo com os seus mecanismos de ação em sensibilizadores de insulina com ação primária no fígado, secundária nos tecidos periféricos, estimuladores da secreção de insulina e agentes que retardam a absorção de carboidratos. A terapia com insulina no DM2 suplementa a secreção endógena de insulina. Sensibilizadores de insulina: fígado As biguanidas, como a metformina, são compostos que aumentam a sensiblidade da insulina nos tecidos periféricos, principalmente no fígado. A função da metformina é reduzir a resistência hepática à insulina, e assim diminuir a gliconeogênese e a produção de glicose. As biguanidas não aumentam a concentração plasmática de insulina, portanto, não estão associadas a risco de hipoglicemia. Os efeitos adversos mais comuns são relacionados a desconfortos gastrointestinais, como náusea, diarreia e cólica abdominal. Talvez em função dos efeitos adversos no trato gastrointestinal, o uso de metformima está associado a menor ganho de peso corporal, comparada a outros agentes antidiabéticos, e até mesmo à perda de peso corporal. Sensibilizadores de insulina: tecidos periféricos As tiazolidinedionas ou glitazonas, como a rosiglitazona e a pioglitazona, agem principalmente estimulando o receptor de insulina no tecido adiposo e músculo, de modo a aumentar a utilização de glicose por tais tecidos. O mecanismo de ação das tioglitazonas consiste em se ligar e modular a atividade de uma família de receptores nucleares proliferadores ativados de peroxisomas, levando a um aumento da expressão de GLUT4. Eles estão associados a melhorias progressivas no controle da glicemia no decorrer de semanas e meses, em paralelo com melhoria na sensibilidade de insulina e redução das concentrações de ácidos graxos livres. Seus efeitos adversos se resumem a aumento de peso corporal, principalmente em gordura subcutânea e não em gordura visceral, e retenção de líquidos, e recomenda-se o acompanhamento da função hepática, apesar de seu uso não estar associado à hepatotoxicidade. Estimuladores da secreção de insulina Os estimuladores da secreção de insulina se ligam ao receptor de sulfonilureias (SUR1), uma subunidade dos canais de potássio sensíveis a ATP na membrana plasmática das células B pancreáticas. Os SUR1s regulam a atividade do canal, ligam ADP e ATP, funcionando com um sensor de glicose e gatilho para a secreção de insulina. A ligação das sulfonilureias, bem como um aumento intracelular de ATP e redução intracelular de ADP, como resultado do metabolismo levam ao fechamento do canal. A despolarização resultante leva à abertura de canais de cálcio dependentes de voltagem, com consequente aumento no influxo e concentração intracelular de cálcio, que leva à secreção de insulina. Os estimuladores da secreção de insulina incluem as sulfonilureias, repaglinida e a nateglinida, os quais se diferenciam quanto à farmacocinética e propriedades de ligação, as quais levam a respostas específicas de cada fármaco. Deste modo, parece que a principal diferença entre eles está relacionada à duração de ação da droga, e a variações nos seus potenciais hipoglicemiantes. Inibidores da absorção de carboidratos Os medicamentos que diminuem a absorção de carboidratos são inibidores da α-glicosidases, os quais agem inibidindo a etapa final da digestão dos carboidratos no epitélio intestinal de borda em escova. Desta forma, ocorre um atraso na absorção dos carboidratos para as porções mais distais do intestino, permitindo que a lenta dinâmica da insulina, característica do DM2, seja capaz de captar a glicose absorvida. No entanto, os dissacarídeos não absorvidos sofrem fermentação pela microbiota normal do intestino, que pode levar a efeitos adversos, como meteorismo, flatulência e diarreia. Insulinoterapia A injeção subcutânea de insulina no DM2 ajuda a suplementar a produção endógena de insulina tanto no estado basal, para a produção hepática de glicose, como no estado pós-prandial, para facilitar a captação de glicose 114 00

pelos músculos e tecido adiposo e permitir o metabolismo intraprandial. Os efeitos adversos incluem o ganho de peso corporal e hipoglicemia. Aspectos práticos do início e conduta do tratamento do DM2 A experiência tem mostrado que o uso de metformina, como terapia inicial, associado a um controle alimentar e exercício físico, tem um efeito importante em reduzir a glicemia e não acarretar hipoglicemia. O custo é baixo, e caso o medicamento não seja eficaz, as tiazolidinedionas, sulfonilureias ou glinidas podem ser incorporadas ao tratamento. Pacientes com valores muito elevados de glicemia de jejum (> 200mg/dl) precisam de agentes que aumentem as concentrações de insulina. Insulina, sulfonilureias e glinidas fornecem efeitos muito mais rápidos que a metformina, glitazonas ou inibidores da α-glicosidases, e são indicados nestes casos, tanto como terapia única ou parte de uma terapia combinada. Em pacientes que apresentam certo controle da glicemia de jejum e pós-prandial, recomenda-se o uso de glinidas, inibidores da α-glicosidases ou análogos de insulina de ação rápida para o controle da glicemia, principalmente pós-prandial. Muitos, se não a maioria dos pacientes, necessitam da combinação de duas ou mais drogas para o controle efetivo da glicemia. Normalmente, é preferível que se adicione um medicamento, caso tenha ocorrido uma melhoria no controle da glicemia com a primeira droga, e que se continue a acrescentar medicamentos até que o controle glicêmico seja atingido. Conclusões A conscientização do paciente, de que ele é o principal resposável pelo seu tratamento, apoiado pelo corpo clínico, família e amigos é o principal fator para o tratamento e controle do DM2. O uso de fármacos deve ser associado a uma mudança no estilo de vida, como a prática de exercício físico e uma dieta alimentar regulada. Além disso, a prevenção do DM2 em pacientes com maior risco de DM2 é essencial, e incluem mudanças no estilo de vida antes mesmo do aparecimento da doença, tais como prática de exercício físico, cuidados com a alimentação e com o peso corporal. Referências AHRÉN B, PACINI G. Impaired adaptation of first-phase insulin secretion in postmenopausal women with glucose intolerance. Am J Physiol. 273:E701-7, 1997. ALEMZADEH R, LANGLEY G, UPCHURCH L, SMITH P, SLONIM AE. Beneficial effect of diazoxide in obese hyperinsulinemic adults. J Clin Endocrinol Metab. 83:1911-5, 1998. ARNER P, HELLSTRÖM L, WAHRENBERG H, BRÖNNEGÅRD M. Beta-adrenoceptor expression in human fat cells from different regions. J Clin Invest. 86:1595-600, 1990. BARON AD, ZHU JS, ZHU JH, WELDON H, MAIANU L, GARVEY WT. Glucosamine induces insulin resistance in vivo by affecting GLUT 4 translocation in skeletal muscle. Implications for glucose toxicity. J Clin Invest. 96:2792-801, 1995. BELL GI, SWAIN WF, PICTET R, CORDELL B, GOODMAN HM, RUTTER WJ. Nucleotide sequence of a cdna clone encoding human preproinsulin. Nature. 282:525-527, 1979. BJÖRK S. The cost of diabetes and diabetes care. Diabetes Res Clin Pract. 54:S13-S18, 2001. BOULÉ NG, HADDAD E, KENNY GP, WELLS GA, SIGAL RJ. Effects of exercise on glycemic control and body mass in type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of controlled clinical trials. JAMA. 286:1218-1227, 2001. BUSE MG. Hexosamines, insulin resistance, and the complications of diabetes: current status. Am J Physiol Endocrinol Metab. 290:E1-E8, 2006. BYRNE MM, STURIS J, SOBEL RJ, POLONSKY KS. Elevated plasma glucose 2 h postchallenge predicts defects in beta-cell function. Am J Physiol. 270:E572-E579, 1996. CARTEE GD, YOUNG DA, SLEEPER MD, ZIERATH J, WALLBERG-HENRIKSSON H, HOLLOSZY JO. Prolonged increase in insulin-stimulated glucose transport in muscle after exercise. Am J Physiol. 256:E494-E499, 1989. CEFALU WT, WERBEL S, BELL-FARROW AD, TERRY JG, WANG ZQ, OPARA EC, MORGAN T, HINSON WH, CROUSE JR. Insulin resistance and fat patterning with aging: relationship to metabolic risk factors for cardiovascular disease. Metabolism. 47:401-408, 1998. CHARLES MA, ESCHWÈGE E, THIBULT N, CLAUDE JR, WARNET JM, ROSSELIN GE, GIRARD J, BALKAU B. The role of non-esterified fatty acids in the deterioration of glucose tolerance in Caucasian subjects: results of the Paris Prospective Study. Diabetologia. 40:1101-1106, 1997. CHERRINGTON AD, EDGERTON D, SINDELAR DK. The direct and indirect effects of insulin on hepatic glucose production in vivo. Diabetologia. 41:987-996, 1998. COCKBURN BN, OSTREGA DM, STURIS J, KUBSTRUP C, POLONSKY KS, BELL GI. Changes in pancreatic islet glucokinase and hexokinase activities with increasing age, obesity, and the onset of diabetes. Diabetes. 46:1434-1439, 1997. DAVIDSON MB. Role of glucose transport and GLUT4 transporter protein in type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 77:25-26, 1993. DEAN D, DAUGAARD JR, YOUNG ME, SAHA A, VAVVAS D, ASP S, KIENS B, KIM KH, WITTERS L, RICHTER EA, RUDERMAN N. Exercise diminishes the activity of acetyl-coa carboxylase in human muscle. Diabetes. 49:1295-1300, 2000. DEL PRATO S, LEONETTI F, SIMONSON DC, SHEEHAN P, MATSUDA M, DEFRONZO RA. Effect of sustained physiologic hyperinsulinaemia and hyperglycaemia on insulin secretion and insulin sensitivity in man. Diabetologia. 37:1025-1035, 1994. DESPRÉS JP, TREMBLAY A, PÉRUSSE L, LEBLANC C, BOUCHARD C. Abdominal adipose tissue and serum HDL-cholesterol: association independent from obesity and serum triglyceride concentration. Int J Obes.12:1-13, 1988. DIABETES PREVENTION PROGRAM RESEARCH GROUP, KNOWLER WC, FOWLER SE, HAMMAN RF, CHRISTOPHI CA, HOFFMAN HJ, BRENNEMAN AT, BROWN-FRIDAY JO, GOLDBERG R, VENDITTI E, NATHAN DM. 10-year follow-up of diabetes 116 00

incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009 374:1677-1686, 2009 DOUEN AG, RAMLAL T, RASTOGI S, BILAN PJ, CARTEE GD, VRANIC M, HOLLOSZY JO, KLIP A. Exercise induces recruitment of the insulin-responsive glucose transporter. Evidence for distinct intracellular insulin - and exercise-recruitable transporter pools in skeletal muscle. J Biol Chem. 265:13427-13430, 1990. FAJANS SS, BELL GI, POLONSKY KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N Engl J Med. 345:971-980, 2001. FERNER RE, ASHWORTH L, TRONIER B, ALBERTI KG. Effects of short-term hyperglycemia on insulin secretion in normal humans. Am J Physiol. 250: E655-E661, 1986. GARETTO LP, RICHTER EA, GOODMAN MN, RUDERMAN NB. Enhanced muscle glucose metabolism after exercise in the rat: the two phases. Am J Physiol. 246:E471-E475, 1984. GARLAND PB, NEWSHOLME EA, RANDLE PJ. Regulation of glucose uptake by muscle. 9. Effects of fatty acids and ketone bodies, and of alloxan-diabetes and starvation, on pyruvate metabolism and on lactate-pyruvate and L-glycerol 3-phosphate-dihydroxyacetone phosphate concentration ratios in rat heart and rat diaphragm muscles. Biochem J. 93:665-678, 1964. GARVEY WT, MAIANU L, ZHU JH, HANCOCK JA, GOLICHOWSKI AM. Multiple defects in the adipocyte glucose transport system cause cellular insulin resistance in gestational diabetes. Heterogeneity in the number and a novel abnormality in subcellular localization of GLUT4 glucose transporters. Diabetes. 42:1773-1785, 1993. GOODYEAR LJ, HIRSHMAN MF, KING PA, HORTON ED, THOMPSON CM, HORTON ES. Skeletal muscle plasma membrane glucose transport and glucose transporters after exercise. J Appl Physiol. 68:193-198, 1990. GOODYEAR LJ, GIORGINO F, BALON TW, CONDORELLI G, SMITH RJ. Effects of contractile activity on tyrosine phosphoproteins and PI 3-kinase activity in rat skeletal muscle. Am J Physiol. 268:E987-E995, 1995. HANSEN PA, NOLTE LA, CHEN MM, HOLLOSZY JO. Increased GLUT-4 translocation mediates enhanced insulin sensitivity of muscle glucose transport after exercise. J Appl Physiol. 85:1218-1222, 1998. HEBERT LF JR, DANIELS MC, ZHOU J, CROOK ED, TURNER RL, SIMMONS ST, NEIDIGH JL, ZHU JS, BARON AD, McCLAIN DA. Overexpression of glutamine:fructose-6-phosphate amidotransferase in transgenic mice leads to insulin resistance. J Clin Invest. 98:930-936, 1996. HEITMANN BL. The variation in blood lipid levels described by various measures of overall and abdominal obesity in Danish men and women aged 35-65 years. Eur J Clin Nutr. 46:597-605, 1992. HONG Y, PEDERSEN NL, BRISMAR K, DE FAIRE U. Genetic and environmental architecture of the features of the insulin-resistance syndrome. Am J Hum Genet. 60:143-152, 1997. HOTAMISLIGIL GS, SPIEGELMAN BM. Tumor necrosis factor alpha: a key component of the obesity-diabetes link. Diabetes. 43:1271-1278, 1994. HU FB, MANSON JE, STAMPFER MJ, COLDITZ G, LIU S, SOLOMON CG, WILLETT WC. Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitus in women. N Engl J Med. 345:790-797, 2001. JAMIL H, MADSEN NB. Phosphorylation state of acetyl-coenzyme A carboxylase. I. Linear inverse relationship to activity ratios at different citrate concentrations. J Biol Chem. 262:630-637, 1987. JAMIL H, MADSEN NB. Phosphorylation state of acetyl-coenzyme A carboxylase. II. Variation with nutritional condition. J Biol Chem. 262:638-642, 1987. JUCKER BM, RENNINGS AJ, CLINE GW, SHULMAN GI. 13C and 31P NMR studies on the effects of increased plasma free fatty acids on intramuscular glucose metabolism in the awake rat. J Biol Chem. 272:10464-10473, 1997. KENNEDY JW, HIRSHMAN MF, GERVINO EV, OCEL JV, FORSE RA, HOENIG SJ, ARONSON D, GOODYEAR LJ, HORTON ES. Acute exercise induces GLUT4 translocation in skeletal muscle of normal human subjects and subjects with type 2 diabetes. Diabetes. 48:1192-1197, 1999. KORNFELD R. Studies on L-glutamine D-fructose 6-phosphate amidotransferase. I. Feedback inhibition by uridine diphosphate-n-acetylglucosamine. J Biol Chem. 242:3135-3141, 1967. KROOK A, ROTH RA, JIANG XJ, ZIERATH JR, WALLBERG-HENRIKSSON H. Insulin-stimulated Akt kinase activity is reduced in skeletal muscle from NIDDM subjects. Diabetes. 47:1281-1286, 1998. KNOWLER WC, BARRETT-CONNOR E, FOWLER SE, HAMMAN RF, LACHIN JM, WALKER EA, NATHAN DM; DIABETES PREVENTION PROGRAM RESEARCH GROUP. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 346:393-403, 2002. LARSSON B, SVÄRDSUDD K, WELIN L, WILHELMSEN L, BJÖRNTORP P, TIBBLIN G. Abdominal adipose tissue distribution, obesity, and risk of cardiovascular disease and death: 13 year follow up of participants in the study of men born in 1913. Br Med J. 288:1401-1404, 1984. LAMARCHE B. Abdominal obesity and its metabolic complications: implications for the risk of ischaemic heart disease. Coron Artery Dis. 9:473-481, 1998. LANDIN K, KROTKIEWSKI M, SMITH U. Importance of obesity for the metabolic abnormalities associated with an abdominal fat distribution. Metabolism. 38:572-576, 1989. BUSE JB, POLONSKY KS, BURANT CF. TYPE 2 DIABETES MELLITUS. IN: LARSEN PR, KRONENBERG HM, MELMED, S, POLONSKY, KS. Willians textbook of endocrinology. 10.ed. Philadelphia: Elsevier, 2003. 1427-1483. LINDSTRÖM J, ILANNE-PARIKKA P, PELTONEN M, AUNOLA S, ERIKSSON JG, HEMIÖ K, HÄMÄLÄINEN H, HÄRKÖNEN P, KEINÄNEN-KIUKAANNIEMI S, LAAKSO M, LOUHERANTA A, MANNELIN M, PATURI M, SUNDVALL J, VALLE TT, UU- SITUPA M, TUOMILEHTO J; FINNISH DIABETES PREVENTION STUDY GROUP. Sustained reduction in the incidence of type 2 diabetes by lifestyle intervention: follow-up of the Finnish Diabetes Prevention Study. Lancet. 368:1673-1679, 2006. LUND S, HOLMAN GD, SCHMITZ O, PEDERSEN O. Contraction stimulates translocation of glucose transporter GLUT4 in skeletal muscle through a mechanism distinct from that of insulin. Proc Natl Acad Sci USA. 92:5817-5821, 1995. MACHADO UF, CARPINELLI AR, ZECCHIN, HG, SAAD MJA. Pâncreas Endócrino. In: Aires, Margarida de Mello. Fisiologia. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. 1032-1050. MCCLAIN DA, HAZEL M, PARKER G, COOKSEY RC. Adipocytes with increased hexosamine flux exhibit insulin resistance, increased glucose uptake, and increased synthesis and storage of lipid. Am J Physiol Endocrinol Metab. 288:E973-E979, 2005. MARSHALL S, BACOTE V, TRAXINGER RR. Discovery of a metabolic pathway mediating glucose-induced desensitization of the glucose transport system: role of hexosamine biosynthesis in the induction of insulin resistance. J Biol Chem. 266:4706-4712, 1991. MAYER EJ, NEWMAN B, AUSTIN MA, ZHANG D, QUESENBERRY CP JR, EDWARDS K, SELBY JV. Genetic and environmental influences on insulin levels and the insulin resistance syndrome: an analysis of women twins. Am J Epidemiol. 143:323-332, 1996. MITTELMAN SD, VAN CITTERS GW, KIM SP, DAVIS DA, DEA MK, HAMILTON- -WESSLER M, BERGMAN RN. Longitudinal compensation for fat-induced insulin resistance includes reduced insulin clearance and enhanced beta-cell response. Diabetes. 49:2116-2125, 2000. 118 00

MOKDAD AH, BOWMAN BA, FORD ES, VINICOR F, MARKS JS, KOPLAN JP. The continuing epidemics of obesity and diabetes in the United States. JAMA. 286:1195-1200, 2001. MUST A, SPADANO J, COAKLEY EH, FIELD AE, COLDITZ G, DIETZ WH. The disease burden associated with overweight and obesity. JAMA. 282:1523-1529, 1999. NESHER R, KARL IE, KIPNIS DM. Dissociation of effects of insulin and contraction on glucose transport in rat epitrochlearis muscle. Am J Physiol. 249:C226-C232, 1985. NICKLAS BJ, ROGUS EM, COLMAN EG, GOLDBERG AP. Visceral adiposity, increased adipocyte lipolysis, and metabolic dysfunction in obese postmenopausal women. Am J Physiol. 270:E72-E78, 1996. OLEFSKY JM, REVERS RR, PRINCE M, HENRY RR, GARVEY WT, SCARLETT JA, KOLTERMAN OG. Insulin resistance in non-insulin dependent (type II) and insulin dependent (type I) diabetes mellitus. Adv Exp Med Biol.189:176-205, 1985. O MEARA NM, SHAPIRO ET, VAN CAUTER E, POLONSKY KS. Effect of glyburide on beta cell responsiveness to glucose in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Med. 89:11S-16S, 1990. PALLADINO AA, BENNETT MJ, STANLEY CA. Hiperinsulinismo na infância: quando apenas uma dosagem de insulina não é sufciente. J Bras Patol Med Lab. 44: 413-422, 2008. PAN XR, LI GW, HU YH, WANG JX, YANG WY, AN ZX, HU ZX, LIN J, XIAO JZ, CAO HB, LIU PA, JIANG XG, JIANG YY, WANG JP, ZHENG H, ZHANG H, BENNETT PH, HOWARD BV. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care. 20:537-544, 1997. PAOLISSO G, TATARANNI PA, FOLEY JE, BOGARDUS C, HOWARD BV, RAVUSSIN E. A high concentration of fasting plasma non-esterified fatty acids is a risk factor for the development of NIDDM. Diabetologia. 38:1213-1217, 1995. PAOLISSO G, TAGLIAMONTE MR, RIZZO MR, GIUGLIANO D. Advancing age and nsulin resistance: new facts about an ancient history. Eur J Clin Invest. 29:758-769, 1999. PAULI JR, CINTRA DE, SOUZA CT, ROPELLE ER. New mechanisms by which physical exercise improves insulin resistance in the skeletal muscle. Arq Bras Endocrinol Metabol. 53:399-408, 2009. PICK A, CLARK J, KUBSTRUP C, LEVISETTI M, PUGH W, BONNER-WEIR S, PO- LONSKY KS. Role of apoptosis in failure of beta-cell mass compensation for insulin resistance and beta-cell defects in the male Zucker diabetic fatty rat. Diabetes. 47:358-364, 1998. PORTE D JR. Clinical importance of insulin secretion and its interaction with insulin resistance in the treatment of type 2 diabetes mellitus and its complications. Diabetes Metab Res Rev. 17:181-188, 2001. RATZMANN KP, RUHNKE R, KOHNERT KD. Effect of pharmacological suppression of insulin secretion on tissue sensitivity to insulin in subjects with moderate obesity. Int J Obes. 7:453-458, 1983. REEDER BA, SENTHILSELVAN A, DESPRÉS JP, ANGEL A, LIU L, WANG H, RABKIN SW.The association of cardiovascular disease risk factors with abdominal obesity in Canada. Canadian Heart Health Surveys Research Group. CMAJ. 157:S39-S45, 1997. RICHTER EA, GARETTO LP, GOODMAN MN, RUDERMAN NB. Muscle glucose metabolism following exercise in the rat: increased sensitivity to insulin. J Clin Invest. 69:785-793, 1982. RICHTER EA, MIKINES KJ, GALBO H, KIENS B. Effect of exercise on insulin action in human skeletal muscle. J Appl Physiol. 66:876-885, 1989. ROBINSON KA, WEINSTEIN ML, LINDENMAYER GE, BUSE MG. Effects of diabetes and hyperglycemia on the hexosamine synthesis pathway in rat muscle and liver. Diabetes. 44:1438-1446, 1995. RODEN M, PRICE TB, PERSEGHIN G, PETERSEN KF, ROTHMAN DL, CLINE GW, SHULMAN GI. Mechanism of free fatty acid-induced insulin resistance in humans. J Clin Invest. 97:2859-2865, 1996. RUDERMAN NB, SAHA AK, VAVVAS D, WITTERS LA. Malonyl-CoA, fuel sensing, and insulin resistance. Am J Physiol. 276:E1-E18, 1999. SESTI G. Apoptosis in the beta cells: cause or consequence of insulin secretion defect in diabetes? Ann Med. 34:444-450, 2002. TAYLOR SI, ARIOGLU E. Genetically defined forms of diabetes in children. J Clin Endocrinol Metab. 84:4390-4396, 1999. THORELL A, HIRSHMAN MF, NYGREN J, JORFELDT L, WOJTASZEWSKI JF, DUFRESNE SD, HORTON ES, LJUNGQVIST O, GOODYEAR LJ. Exercise and insulin cause GLUT-4 translocation in human skeletal muscle. Am J Physiol. 277:E733-E741, 1999. TUOMILEHTO J, LINDSTRÖM J, ERIKSSON JG, VALLE TT, HÄMÄLÄINEN H, ILANNE-PARIKKA P, KEINÄNEN-KIUKAANNIEMI S, LAAKSO M, LOUHERANTA A, RASTAS M, SALMINEN V, UUSITUPA M; FINNISH DIABETES PREVENTION STUDY GROUP. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 344:1343-1350, 2001. VAXILLAIRE M, FROGUEL P. Monogenic forms of diabetes mellitus: an update. Endocrinol Nutr. 56:26-29, 2009. WALLBERG-HENRIKSSON H, HOLLOSZY JO. Activation of glucose transport in diabetic muscle: responses to contraction and insulin. Am J Physiol. 249:C233-C237, 1985. WALLBERG-HENRIKSSON H, CONSTABLE SH, YOUNG DA, HOLLOSZY JO. Glucose transport into rat skeletal muscle: interaction between exercise and insulin. J Appl Physiol. 65:909-913, 1988. YOUNG DA, WALLBERG-HENRIKSSON H, SLEEPER MD, HOLLOSZY JO. Reversal of the exercise-induced increase in muscle permeability to glucose. Am J Physiol. 253:E331-E335, 1987. ZIERATH JR, KROOK A, WALLBERG-HENRIKSSON H. Insulin action in skeletal muscle from patients with NIDDM. Mol Cell Biochem. 182:153-160, 1998. ZORZANO A, SEVILLA L, TOMÀS E, CAMPS M, GUMÀ A, PALACÍN M. Trafficking pathway of GLUT4 glucose transporters in muscle (review). Int J Mol Med. 2:263-271, 1998. Endereço para correspondência Profa. Dra. Renata Dellalibera-Joviliano Centro Universitário UNIFAFIBE Pós-Graduação e CEPeD/UNIFAFIBE Rua Profº Orlando França de Carvalho, 325 Centro 14701-070 Bebedouro/SP e-mail: redellajov@ig.com.br 120 00