27 Perfil Clínico e Imunohistoquímico de Adenomas Hipofisários: Estudo de 81 Casos Tratados Cirurgicamente por Via Transesfenoidal Clinical and Immunohistochemical Profile of Pituitary Adenomas: a Study of 81 Cases of Transsphenoidal Surgical Approach Amanda Sampaio Mangolim 1 Carmine Porcelli Salvarani 2 Mirian Hideco Takahashi 3 Wilson Eik Filho 4 Cláudia Pinheiro Sanches 1 Paola da Costa Souza 5 RESUMO Objetivo: Caracterizar os adenomas hipofisários em relação ao perfil clínico e imunohistoquímico de uma população tratada cirurgicamente entre 1999 e 2013 no município de Maringá PR e compará-los ao de outras instituições. Métodos: Estudo descritivo transversal realizado pela revisão de prontuários, analisando-se as seguintes variáveis: sexo, idade, sintomas, tamanho do tumor, padrão hormonal, imunohistoquímica e reintervenções neurocirúrgicas. Os resultados foram expressos em estatística descritiva. Resultados: A média de idade dos pacientes foi de 41,9 anos (mediana 42 anos), sendo 44 do sexo feminino (54%). Entre os tumores, 68 eram macroadenomas (84%) e 13 microadenomas (16%). A manifestação clínica mais frequente foi a alteração visual (47%), seguida de cefaleia (37%) e galactorréia (13,5%). Em relação ao padrão hormonal, 64 eram secretores (79%) e 17 eram não secretores (21%), sendo as imuno-histoquímicas mais frequentes prolactina (22%), null cell (21%), bi-hormonal PRL-GH (15%) e ACTH (11%). Quanto às reintervenções, 5 pacientes necessitaram de craniotomia (6%), 11 de nova cirurgia transesfenoidal (13,5%) e 3 de radioterapia (3,7%). Conclusão: Observou-se que, de um modo geral, o perfil de adenomas hipofisários dessa população é semelhante ao de outras instituições, com diferença em relação ao padrão hormonal que pode ser atribuída aos diferentes parâmetros para classificação. Palavras-chave: Hipófise; Adenoma; Adenoma hipofisário; Imuno-histoquímica ABSTRACT Objective: Characterize the pituitary adenomas in relation to clinical and immunohistochemical profile of a population surgically treated between 1999 and 2013 in Maringá, Paraná, Brazil. Additionally, we aim to compare them to the profile of other institutions. Methods: A descriptive cross-sectional study was conducted through review of medical records analyzing the following variables: age, sex, symptoms, tumor size, hormonal pattern, immunohistochemistry and neurosurgical reinterventions. The results were expressed using descriptive statistics. Results: The mean age of patients was 41.9 years old (median 42) and 44 were women (54%). Among the tumors, 68 were macroadenomas (84%) and 13 were microadenomas (16%). The most common clinical manifestation was visual change (47%), followed by headache (37%) and galactorrhea (13.5%). Regarding the pattern of hormonal secretion, 64 were secreting (79%) and 17 were non-secreting (21%). Immunohistochemically, the most frequent findings were prolactin (22%), null cell (21%), bi-hormonals PRL-GH (15%) and ACTH (11%). About the interventions, 5 patients required craniotomy (6%) 11 transphenoidal surgery (13.5%), and 3 radiotherapy (3.7%). Conclusion: It was observed that, in general, the pituitary adenoma profile of this population is similar to other institutions, differing only in relation to the hormonal pattern which can be attributed to the different parameters for classification. Key words: Pituitary gland; Adenoma; Pituitary neoplasms; Immunohistochemistry Introdução Adenomas hipofisários são tumores benignos frequentes do sistema nervoso central que representam entre 10 e 20% de todas as neoplasias 5,14. São detectados em 10% da população adulta em estudos de imagem 24,25 mas seu reconhecimento clínico é mais raro, com prevalência de 200 casos por milhão e incidência anual de 15 novos casos por milhão 25. Esses tumores podem ser classificados de acordo com seu tamanho e padrão hormonal. Enquanto a classificação em 1 Médica residente em Clínica Médica do Hospital Universitário de Maringá, Maringá, Paraná, Brasil 2 PhD, Professor Adjunto da Disciplina de Neurocirurgia do Departamento de Medicina da Universidade Estadual de Maringá, Maringá/PR, Brasil. Chefe do Serviço de Neurocirurgia da Santa Casa de Maringá, Maringá, Paraná, Brasil 3 PhD, Professora Adjunta da Disciplina de Endocrinologia do Departamento de Medicina da Universidade Estadual de Maringá, Maringá, Paraná, Brasil 4 MD, Professor Assistente da Disciplina de Endocrinologia do Departamento de Medicina da Universidade Estadual de Maringá, Maringá, Paraná, Brasil 5 PhD, Professora Assistente da Disciplina de Patologia do Departamento de Medicina da Universidade Estadual de Maringá, Maringá, Paraná, Brasil Received Apr 20, 2015. Corrected Aug 11, 2015. Accepted Apr 5, 2016
28 relação ao tamanho, em micro e macroadenomas menores ou maiores que 10mm é um conceito bem definido, quanto ao padrão hormonal há diversidade na literatura, podendo ser diferenciados em adenomas secretores ou não secretores pela clínica e elevação hormonal ou pela análise imunohistoquímica 3,5,17,26. As manifestações clínicas são representadas por sintomas endócrinos causados pela produção hormonal do tumor ou deficiência hormonal decorrente da destruição da hipófise normal e/ou por sintomas neurológicos devido ao efeito de massa com compressão de estruturas adjacentes à hipófise, como o quiasma óptico 16. As metas do tratamento dos adenomas hipofisários incluem a reversão da hipersecreção hormonal e a regressão de um eventual sintoma causado por efeito de massa. A função residual da hipófise anterior deve ser preservada ou, se previamente comprometida, restaurada 21. Além disso, deve-se procurar prevenir uma recidiva tumoral 21. Diante destas metas, a cirurgia tem sido o tratamento de escolha para os tumores hipofisários, enquanto a radioterapia e as drogas são utilizadas como coadjuvantes 16,23, exceto nos casos dos prolactinomas, em que os agonistas dopaminérgicos são considerados a primeira opção terapêutica 7,22. Esta pesquisa teve como objetivo caracterizar os adenomas hipofisários de uma população tratada cirurgicamente entre os anos de 1999 e 2013 no município de Maringá, Paraná, e compará-los ao perfil de outras instituições. Material e Método Trata-se de um estudo descritivo transversal no qual foram analisadas as seguintes variáveis: sexo, idade, sintomas, tamanho do tumor, padrão hormonal, imuno-histoquímica, e o número e tipo de reintervenções neurocirúrgicas. Foram revisados os prontuários de 99 pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico de adenomas hipofisários por via transesfenoidal, atendidos no Hospital Universitário de Maringá e na Santa Casa de Misericórdia de Maringá. Todos os pacientes foram operados pelo mesmo neurocirurgião na Santa Casa de Maringá no período de 1999 a 2013 e as imunohistoquímicas realizadas no mesmo laboratório pela mesma patologista. A ocorrência de registros incompletos em prontuário médico de características clínico-laboratoriais foi utilizada como critério de exclusão. Assim, dos 99 pacientes operados no período, 18 foram excluídos do estudo. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário Regional de Maringá, Universidade Estadual de Maringá (120/2013). Os resultados foram expressos através de estatística descritiva, ou seja, em média, mediana e percentuais. Resultados Os pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico dos adenomas hipofisários avaliados nesta pesquisa apresentaram média de idade de 41,9 anos (mediana 42 anos), sendo 44 do sexo feminino (54%). Os exames de imagem de cada paciente foram avaliados quanto ao diâmetro do adenoma, sendo que 68 eram macroadenomas (84%) e 13 microadenomas (16%). A frequência de manifestações clínicas está apresentada na Tabela 1. Em relação ao padrão de secreção hormonal, do total de 81 adenomas, 64 eram secretores (79%) e 17 eram não secretores (21%). A imunohistoquímica das peças cirúrgicas está representada na Tabela 2. Quanto à necessidade de reintervenções, cinco pacientes foram submetidos a craniotomia (6%), onze necessitaram de nova cirurgia transesfenoidal (13,5%) e três de radioterapia (3,7%). Discussão A distribuição por sexo e faixa etária encontrada em nosso estudo é condizente com os de Tella et al. 23 e Santos et al. 20, mas não com o de Barbosa et al.1 que mostrou uma prevalência de 76% de pacientes do sexo feminino. Esta diferença pode ser explicada pelo fato do estudo não abranger adenomas não secretores que, segundo Richi et al. 19, têm uma maior predileção pelo sexo masculino. de Adenomas Hipofisários: Estudo de 81 Casos Tratados Cirurgicamente por Via Transesfenoidal
29 Adenomas hipofisários podem se manifestar por sintomas endócrinos causados pela produção hormonal do tumor ou deficiência hormonal por destruição das células hipofisárias, e por sintomas devido ao efeito de massa com compressão de estruturas adjacentes 16. Observando a Tabela 1, temos que a alteração visual foi o sintoma mais frequente apresentado por 47% dos pacientes, seguido de cefaleia (37%) e galactorreia (13,5%), enquanto Mello et al. 13 observaram em seu estudo uma prevalência maior destes sintomas, com alteração visual (87,3%), cefaleia (70%), galactorreia (23%) e disfunção sexual (34,5%). Esta diferença ocorreu porque seu trabalho abrangeu macroadenomas não secretores, os quais se manifestam com sinais e sintomas resultantes de compressão de estruturas vizinhas como o quiasma óptico e a haste hipofisária, causando alterações visuais e sintomas decorrentes da hiperprolactinemia resultante da diminuição do tônus inibitório dopaminérgico 7,13. A avaliação radiológica dos pacientes evidenciou que 13 deles possuíam microadenomas (16%) e 68 macroadenomas (84%), prevalência compatível com a encontrada por Gondim et al. 9 e Santos et al. 20, onde macroadenomas representam 76,6% e 83,8% enquanto microadenomas 23,3% e 16,6%, respectivamente. Já Barbosa et al. 1 encontraram em sua pesquisa a frequência de 29,5% microadenomas e 70,5% macroadenomas. Essa diferença se dá pelo fato de seu estudo não abranger adenomas não secretores que, de modo geral, tendem a ser macroadenomas 22. Tumores hipofisários podem ser classificados de acordo com sua habilidade de produzir hormônios, o que é definido pela clínica e elevação hormonal ou pela análise imunohistoquímica 13. Neste estudo, a classificação foi baseada na análise imunohistoquímica dos adenomas, com a presença de 64 secretores (79%) e 17 não secretores (21%), dados semelhantes aos de Tella et al. 23 e Santos et al. 20 que apresentaram em seu estudo 81,6% e 80% adenomas secretores e 18,4% e 20% não secretores, respectivamente. Outra classificação usualmente utilizada é a de adenomas funcionantes e não-funcionantes, onde os clinicamente nãofuncionantes, responsáveis por aproximadamente 30% de todos os adenomas, são assim chamados por não causarem síndromes clínicas de hipersecreção hormonal 11,21. Porém, até 90% ou mais desses tumores produzem gonadotrofinas e/ou suas subunidades sem ação biológica, que, na maioria das vezes, são apenas detectadas por imunohistoquímica ou biologia molecular 4,6,10,18,19. Na casuística apresentada neste estudo, 36 adenomas eram funcionantes (44,5%) e 45 não-funcionantes (55,5%), diferindo dos dados de Ferreira et al.6 e Tella et al. 23 que evidenciaram que somente 25-30% dos adenomas eram não funcionantes. Esses dados mostram que talvez seja necessária uma melhor avaliação clínico/hormonal dos pacientes para detectar possíveis alterações, pois o percentual de adenomas não funcionantes está acima do encontrado na literatura. Em relação à análise imuno-histoquímica dos adenomas hipofisários, apresentada na Tabela 2, é possível observar importantes diferenças em relação a alguns padrões quando a casuística obtida é comparada com a de Kovacs e Horvath 12, Barbosa et al. 1 e Gondim et al. 9 (Figura 1). Figura 1. Quadro comparativo da análise imuno-histoquímica com outras séries. Como já dito anteriormente, tumores hipofisários podem ser classificados de acordo com sua habilidade de produzir hormônios definida pela clínica e elevação hormonal ou análise imuno-histoquímica 13. Talvez por esse duplo conceito, este estudo apresentou prevalência de adenomas não secretores (17%) mais baixa que nos outros estudos; acredita-se que, enquanto para este estudo a análise imuno-histoquímica foi o que definiu o padrão hormonal, para outros a sintomatologia e alteração hormonal foram os quesitos definidores. É provável que, pelo mesmo motivo, tenha existido uma diferença importante na frequência dos adenomas produtores de LH/FSH, que no presente estudo foi de 14,8% e no de Gondim et al. 9, por exemplo, 3%. A maioria dos adenomas não-funcionantes com imuno-histoquímica positiva têm positividade para FSH, LH ou subunidade alfa 6, ou seja, possivelmente esses adenomas secretores de LH e FSH estão inclusos na casuística dos adenomas não-secretores em outros estudos por não
30 apresentarem clínica ou elevação hormonal. Adicionalmente, a prevalência de adenomas secretores de GH na casuística deste estudo mostrou-se bem menor que a encontrada nos demais, o que deve chamar a atenção para uma possível falta de diagnóstico clínico e investigação de acromegalia no meio. Classicamente, a cirurgia transesfenoidal tem sido considerada a opção terapêutica de escolha para os tumores hipofisários 25, porém uma reabordagem cirúrgica, radioterapia, radiocirurgia ou uso de drogas podem ser necessários para complementar o tratamento ou solucionar recidivas 23,25. Além disso, tem-se que a radiocirurgia permite que a dose de radiação, em fração única, seja precisamente conformada ao volume-alvo e que os tecidos adjacentes sejam poupados, com menores taxas de complicações e maiores taxas de controle, quando comparadas a séries de radioterapia fracionada convencional 2. Em relação às reintervenções, cinco pacientes foram submetidos à craniotomia (6%), onze necessitaram de nova cirurgia transesfenoidal (13,5%) e três de radioterapia (3,7%). Destes pacientes, quatro necessitaram de pelo menos três reintervenções, sendo que um paciente evoluiu a óbito por encefalite viral em vigência de radioterapia após duas cirurgias transesfenoidais. Comparando este estudo com os de Gondim et al. 8 e Santos et al. 20, é possível observar frequências variáveis para reintervenções. No último, tem-se uma frequência menor de reabordagens transesfenoidais e maior de radioterapia e no primeiro uma frequência menor de craniotomias e maior de radiocirurgias, diferença que ocorre possivelmente pelos outros serviços apresentarem uma maior experiência nos serviços de radiocirurgia e radioterapia, respectivamente. Tabela 1. Frequência de manifestações clínicas apresentadas pelos pacientes com adenomas hipofisários tratados cirurgicamente, por via transesfenoidal, em Maringá entre 1999 e 2013. Tabela 2. Imunohistoquímica das peças cirúrgicas apresentadas pelos pacientes com adenomas hipofisários tratados cirurgicamente, por via transesfenoidal, em Maringá entre 1999 e 2013. Conclusão A partir deste estudo pôde-se observar que, de um modo geral, o perfil de adenomas hipofisários dessa população é semelhante ao de outras instituições. Concluímos que a diferença encontrada na prevalência, quando avaliado o padrão hormonal em relação a outros estudos, pode ser atribuída aos diferentes parâmetros levantados para classificar o adenoma como secretor ou não-secretor, mostrando a importância de uma padronização para que tais comparações possam ser realizadas, facilitando sua abordagem em estudos e casos futuros. Referências 1. Barbosa ER, Zymberg ST, Santos R de P, Machado HR, Abucham J. [Hormonal control of pituitary adenomas by transsphenoidal surgery: results of the first five years of experience]. Arq Bras Endocrinol Metab. 2011;55(1):16-28. 2. Castro DG, Salvajoli JV, Canteras MM, Cecílio SAJ. Radiocirurgia nos adenomas hipofisários. Arq Bras Endocrinol Metab. 2006;50(6):996-1004. 3. Chanson P, Salenave S. Diagnosis and treatment of pituitary adenomas. Minerva Endocrinol. 2004;29(4):241-275. 4. Colao A, Di Sarno A, Marzullo P, Di Somma C, Cerbone G, Landi ML, et al. New medical approaches in pituitary adenomas. Horm Res. 2000;53:76-87. de Adenomas Hipofisários: Estudo de 81 Casos Tratados Cirurgicamente por Via Transesfenoidal
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