Nilma Antas Neves Profa Ginecologia da Universidade Federal da Bahia Presidente da Comissão de Vacinas da FEBRASGO Vice-Presidente da ABPTGIC

Nilma Antas Neves Profa Ginecologia da Universidade Federal da Bahia Presidente da Comissão de Vacinas da FEBRASGO Vice-Presidente da ABPTGIC

1. Indicações e proteção global contra doenças 2. Imunidade na infecção natural e induzida pela vacina contra HPV 3. Esquema vacinal e flexibilidade 4. Uso em indivíduos imunossuprimidos 5. Uso em indivíduos previamente expostos 6. Necessidade de dose de reforço 7. Necessidade de exames pré e pós-vacinação 8. Lesões HPV-induzidas em indivíduos vacinados 9. Proteção cruzada 10. Valor dos anticorpos 11. Uso na gestação e lactação 12. Perfil de segurança/reações locais 13. Uso simultâneo com outras vacinas 14. Intercambialidade 15.Proteção contra câncer de ânus: importante na mulher?

Quais são as indicações das vacinas HPV e proteção global contra as doenças induzidas pelo HPV? INDICAÇÕES APROVADAS PELA ANVISA 1,2 3 3 3 3 2 1. Bula da vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante). 2.Circular da vacina papilomavírus humano 6,11,16 e 18 (recombinante). 3. Gillison ML, Chaturvedi AK, Lowy DR. Cancer 2008;113(10 Suppl):3036 46.

Existe diferença na imunidade induzida pela infecção natural pelo HPV e pela vacina de HPV? Opção 1: Sim Opção 2: Não

DIFERENÇAS DA INFECÇÃO NATURAL PELO HPV E DA IMUNIZAÇÃO PROFILÁTICA PELA VACINA DE HPV 1-10 Tipo de infecção INFECÇÃO NATURAL Ciclo reprodutivo e alta transmissibilidade IMUNIZAÇÃO PROFILÁTICA Artificial, apenas imunogênica, não existe reprodução nem replicação do vírus. Sem transmissibilidade. Local da infecção Intraepitelial, sem viremia Sistêmica (intramuscular), alcança vasos e linfonodos Quantidade de inóculo Pequena. Pode não ativar eficazmente ou passar despercebida pelo sistema imune Grande e com adjuvante para ativar o sistema imune Produção de anticorpos e memória imunológica Tempo para ativar resposta imunogênica Fraca/ sem ativação de memória imunológica Lento (6 a 24 meses a depender do tipo de HPV) Robusta/ ativação de memória imunológica Rápido (após segunda dose já existe proteção parcial) % de indivíduos que desenvolvem anticorpos 54 a 69% 99 a 100% Tempo de duração dos anticorpos/imunidade Altamente variável entre indivíduos de acordo com o tipo de HPV, geralmente débil e tende a diminuir com o passar dos anos/ imunidade não duradoura Acompanhamentos dos países nórdicos da vacina quadrivalente (já com 8,5 anos), da vacina bivalente (corte brasileira com 9,3 anos) / imunidade mantida 1. Garland SM, Smith JS.. Drugs. 2010 Jun 18;70(9):1079-98. 2. Stanley M. Gynecol Oncol. 2010;118(1 Suppl):S1. 3. Stanley M. Infect Agent Cancer. 2010;5:19. 4. Schiller JT, et al. Gynecol Oncol. 2010 Jun;118(1 Suppl):S12-7.5. Ho GY, et al. J Infect Dis. 2002 Sep 15;186(6):737-42. 6. Porras C, et al. BMC Infect Dis. 2010 Aug 11;10:238. 7. WHO. Human papillomavirus vaccines WHO position paper. Disponível em http://www.who.int 8. Naud P; et al. Abstract O-18.04, IPV 2011. 9.Rowhani-Rahbar A, et al. Vaccine. 2009 Sep 18;27(41):5612-9. 10. Krüger Kjær S et al. Poster and abstract presented at the 28th International Papillomavirus Conference, Puerto Rico, Nov 30- Dec 6 2012.

Qual é o valor dos anticorpos para indicar a vacina de HPV e no seguimento? Opção 1: Deve-se realizar antes e após realizar a vacina de HPV. Opção 2: Não devem ser realizados e não se sabe qual o significado deles, não parecendo estarem associados com a eficácia da vacina de HPV. Opção 3: Devem ser realizados e estão associados à eficácia da vacina de HPV.

Avaliações pré-vacinação (por exemplo: citologia ou rastreamento com teste de DNA de HPV de alto risco, tipagem específica de HPV ou mensuração de anticorpos de HPV) para estabelecer a indicação da vacina contra HPV não são recomendadas em nenhuma idade. CDC. MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf

Nível mínimo necessário de resposta de anticorpos para assegurar proteção contra infecção não é conhecido ainda. A eficácia é muito alta sem ocorrência de doença até hoje. Ambas as vacinas mostraram induzir memória imune através de alta frequência de células de memória. FIGO. Global Guidance For Cervical Cancer Prevention and Control October 2009 8

Sequência da resposta imune humoral 1 Exposição primária (vírus ou vacinação) Exposição secundária (vírus ou vacinação) linfócito B anticorpo B B B B B B B B B B B B B RESPOSTA HUMORAL INICIAL RESPOSTA ANAMNÉSICA (DE MEMÓRIA) Maior velocidade e intensidade 1. Stanley M. Vaccine. 2006; 24 (Suppl 1):S16-S22.

Memória imune: a chave para a proteção a longo prazo Memória imune resulta em resposta de anticorpos rápida e robusta Immune que se inicia 24 a 48 horas após exposição. 1,2 HPV é suscetível a ação de anticorpos neutralizantes por no mínimo 2 dias após exposição. 3 1. Stanley M. Vaccine 2006;24:S16-S22. 2. Mandell G et al, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingston, 2005. 3. Culp TD, Christensen ND. Virology 2004;319:152-161.

Não existe correlato imunológico de proteção. A eficácia é medida pelos desfechos clínicos: NIC/NIVA/NIV e NIA 2-3 e AIS

Eficácia clínica Eficácia da vacina quadrivalente em mulheres não expostas ao HPV antes e durante o esquema vacinal 1,2 Vacina Controle Eficácia da vacina Vacina/Desfecho/Tipo de HPV No. Casos No. Casos % IC* VACINA QUADRIVALENTE (IC 95) NIC2/3 ou AIS HPV 6,11,16 e/ou 18 7864 2 7865 110 98,2 (93,3-99,8) HPV 16 6647 2 6455 81 97,6 (91,1-99,7) HPV 18 7382 0 7316 29 100,0 (86,6-100,0) NIV2/3 ou NIVA 2/3 HPV 6,11,16 e/ou 18 7.900 0 7902 23 100,0 (82,6-100,0) HPV 16 6.654 0 6.467 17 100,0 (76,5-100,0) HPV 18 7414 0 7343 2 100,0 (<0-100,0) VERRUGAS GENITAIS HPV 6 e 11 6932 2 6856 189 99,0 (96,2-99,9) NIA 2/3 194 3 208 13 74,9% (8,8-95,4) 1. Palefsky JM, et al. HPV vaccine against anal HPV infection and anal intraepithelial neoplasia. N Engl J Med. 2011;365(17):1576-85. 2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf

Paciente de 18 anos fez duas doses da vacina de HPV e irá viajar para intercâmbio internacional em 2 meses e retorna em 8 meses. É preferível adiantar ou atrasar a 3ª. dose da vacina de HPV? Qual é a conduta? Opção 1: 0, 2 e 4 meses Opção 2: 0, 2, 10 meses

Vacina de HPV Esquema vacinal e flexibilidade O intervalo mínimo entre as doses deve ser respeitado. Caso ela seja tomada antes do intervalo mínimo, deve ser repetida 1,2. ESQUEMA HABITUAL 1ª. dose 0 2ª. dose 2 meses 3ª. dose 6 meses INTERVALO MÍNIMO ENTRE DOSES 1ª./2ª. doses= 1 mês 1ª./3ª. doses=6 meses 2ª./3ª. doses= 3 meses Caso o intervalo entre as doses seja atrasado, a vacinação deve ser mantida, não há necessidade de repetir dose já tomada 1,2. 1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf.

Paciente de 18 anos fez duas doses da vacina de HPV e irá viajar para intercâmbio internacional em 2 meses e retorna em 8 meses. É preferível adiantar ou atrasar a 3ª. dose da vacina de HPV? Qual é a conduta? Opção 1: 0, 2 e 4 meses Opção 2: 0, 2, 10 meses

Paciente de 25 anos, imunossuprimida (transplantada renal), pode tomar a vacina de HPV? Opção 1: Sim Opção 2: Não

Vacina de HPV Uso em imunossuprimidos As vacinas são produzidas por engenharia genética e contêm vírus-like particles (VLP), que são partículas semelhantes ao capsídio viral, especificamente para os tipos de HPV, incluídos por cada laboratório produtor 1,2. As vacinas não contêm DNA viral, por isso não existe risco de desenvolvimento de infecção pelo HPV. Não há risco de aquisição da infecção por meio da vacinação 1,2. CONTRAINDICAÇÕES: Hipersensibilidade aos princípios ativos ou excipientes da vacina. Pessoas que desenvolvem sintomas indicativos de hipersensibilidade sistêmica grave, como por exemplo anafilaxia, após receber uma dose da vacina contra HPV não devem receber outras 1,2 1.Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf. 2. Circular aos Médicos (bula) da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). São Paulo; Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Paciente de 26 anos com diagnóstico atual de NIC 3, pode tomar a vacina de HPV? Qual é a conduta? Opção 1: Realizar cirurgia do colo do útero para tratar a NIC 3, há benefício da vacina de HPV para prevenir futuras novas doenças HPV-induzidas, o esquema vacinal só pode ser realizado após tratamento Opção 2: Realizar cirurgia do colo do útero para tratar a NIC 3. Existe benefício da vacina HPV para prevenir futuras novas doenças HPV-induzidas. O esquema vacinal pode ser realizado antes ou após tratamento. Opção 3: Realizar cirurgia do colo do útero para tratar a NIC 3 e não há benefício em se vacinar contra HPV Opção 4: Não realizar cirurgia do colo do útero para tratar a NIC 3 porque a vacina é terapêutica

Vacina HPV Uso em mulheres previamente expostas A vacina contra HPV não é terapêutica, ou seja, não é capaz de alterar a história natural das infecções já instaladas, que, em alguns casos, podem progredir para pré-cânceres e cânceres 1-3. Mulheres com infecção atual ou prévia pelo HPV não apresentam contraindicação ao uso da vacina 1-3. Na presença de infecção ativa, seu uso não interfere negativamente no curso da doença e pode ter papel no futuro contra outras infecções (do tipo viral ainda não adquirido) e contra a reinfecção pelo mesmo tipo viral da atual, após ela se negativar 3 1.Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf. 2. Circular aos Médicos (bula) da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). São Paulo; Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Incidência cumulativa (%) Incidência cumulativa (%) Incidência cumulativa (%) Vacina HPV Uso em mulheres previamente expostas TEMPO PARA DETECÇÃO DE QUALQUER DOENÇA HPV-INDUZIDA EM MULHERES IMUNIZADAS COM A VACINA QUADRIVALENTE CONTRA HPV (6,11,16,18) Estudo em mulheres de 15 a 26 anos APÓS CIRURGIA CERVICAL Vacina quadrivalente Placebo APÓS DIAGNÓSTICO DE DOENÇA VULVAR /VAGINAL Nas vacinadas, 46% de redução na incidência no final de estudo Nas vacinadas, 35% de redução na incidência no final de estudo Tempo após cirurgia (meses) Tempo após diagnóstico (meses) Adaptado de Joura et al 2012. - Redução significativa na incidência de nova doença relacionada ao HPV 1. - Redução significativa de 64,9% no risco de nova NIC de alto grau, independentemente do tipo de HPV, após cirurgia do colo do útero (20,1% no grupo placebo e 86,3% nas vacinadas) 1. Joura EA, Garland SM, Paavonen J, et al. Effect of the human papillomavirus (HPV) quadrivalent vaccine in a subgroup of women with cervical and vulvar disease: retrospective pooled analysis of trial data. BMJ. 2012 Mar 27;344:e1401. doi: 10.1136/bmj.e1401.

Remoção da área alterada com células com DNA de HPV integrado 1,2 Células infectadas pelo HPV na forma epissomal, liberaram partículas capazes de infectar novas células 1,2. Os anticorpos gerados pela vacina de HPV evitariam à reinfecção 1,2 Vacina HPV Hipótese para redução de recorrência Pode não prevenir todas as recorrências: presença de células residuais com DNA de HPV integrado 1,2, infecção simultânea por tipos de HPV não incluídos na vacina 1,2 Imagem reproduzida do HPV Today n26 Joura EA, et al. BMJ. 2012;344:e1401. Swedish KA, et alclin Infect Dis. 2012;54(7):891-8.

A duração da eficácia ainda não foi estabelecida, mas até o momento, não é necessária dose de reforço após as 3 doses do esquema inicial. Manutenção de 100% da eficácia vacinal no seguimento de 8,5 anos 2. EFICÁCIA CONSISTENTE E CONTÍNUA NOS ESTUDOS DE SEGUIMENTO ATÉ 8,5 ANOS 1,2 Estudo de extensão de fase 2 Dado disponíveis até 5 anos 1 100% de eficácia contra doença clínica relacionada aos tipos 6,11,16 e 18 Estudo de extensão de fase 3 Seguimento de longo prazo nos Países Nórdicos. Dados disponíveis até 8 anos e continuam até 2013 2 100% de eficácia contra doença clínica relacionada aos tipos 6,11,16 e 18 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer. 2006 Dec 4;95(11):1459-66. 2. Krüger Kjær S et al. Long-term effectiveness of Gardasil in the Nordic countries. Poster and abstract presented at the 28th International Papillomavirus Conference, Puerto Rico, Nov 30- Dec 6 2012.

É importante assegurar que as mulheres continuem realizando regularmente o rastreamento para o câncer do colo do útero mesmo após a vacinação, já que a vacina não fornece 100% de proteção contra o câncer, pois podem ocorrer casos de lesões cervicais atribuíveis a tipos de HPV não cobertos por ela 1,2. A vacina contra HPV e o rastreamento de rotina do colo de útero são métodos que se complementam para dar mais proteção à mulher em relação ao desenvolvimento de neoplasias genitais por prevenção primária, evitando a infecção pelo vírus, e por prevenção secundária (detecção precoce de lesões precursoras) 1,2. 1. Associação Brasileira de Patologiado Trato Genital Inferior e Colposcopia. Recomendações da ABPTGIC para vacinação contra HPV. Rev Bras Patol Trato Genit Infer. 2012;2(2):97-100. 2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf.

Como realizar o rastreamento das mulheres que tomaram a vacina contra HPV? Opção 1: Não é necessário realizar rastreamento porque existe proteção contra 100% do câncer do colo do útero e não existe necesidade de dose de reforço Opção 2: É necessário realizar rastreamento convencional porque a vacina de HPV não protege contra todos os tipos de HPV e não existe necessidade de dose de reforço. Opção 3: Deve-se fazer dose de reforço da vacina a cada 10 anos e rastreamento do colo do útero periódico Opção 4: Deve-se fazer dose de reforço da vacina a cada 10 anos e sem necessidadde de rastreamento do colo do útero periódico

Mulher de 22 anos com LIE baixo grau na citologia, a ginecologista irá realizar controles semestrais com citologia e colposcopia. A paciente gostaria de saber se pode tomar vacina HPV? Opção 1: A vacina de HPV não pode ser usada porque interfere com o curso do HPV. Opção 2: A vacina de HPV deve ser usada porque é terapêutica. Mas antes deve-se fazer um teste de HPV para ver qual tipo de HPV. Opção 3: A vacina de HPV pode ser usada, não interfere no curso da infecção e a mulher se beneficiará em se vacinar.

Vacina HPV Uso em mulheres previamente expostas A vacina contra HPV não é terapêutica, ou seja, não é capaz de alterar a história natural das infecções já instaladas, que, em alguns casos, podem progredir para pré-cânceres e cânceres 1-3. Mulheres com infecção atual ou prévia pelo HPV não apresentam contraindicação ao uso da vacina 1-3. Na presença de infecção ativa, seu uso não interfere negativamente no curso da doença e pode ter papel no futuro contra outras infecções (do tipo viral ainda não adquirido) e contra a reinfecção pelo mesmo tipo viral da atual, após ela se negativar 3 1.Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf. 2. Circular aos Médicos (bula) da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). São Paulo; Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Uso em mulheres previamente expostas Probabilidade de infecção simultânea por todos os tipos de HPV contidos na vacina é muito baixa (< 0,5 %). Avaliação de 2.255 jovens de 16 a 23 anos, que relatavam 5 parceiros na vida e sem histórico de anormalidade citológica prévia. 98% das jovens não apresentavam exposição prévia aos HPVs 16 ou 18 99,6% não tinham sido expostas a 1, 2 ou 3 tipos dos HPVs contidos na vacina quadrivalente. Sorologia positiva para: 1 tipo vacinal= 20,8% 2 tipos vacinais= 4,8% 3 tipos vacinais=1,2% 4 tipos vacinais de HPV= 0,4% Wiley DJ, et al. Behavioral and sociodemographic risk factors for serological and DNA evidence of HPV6, 11, 16, 18 infections. Cancer Epidemiol. 2012 Jun;36(3):e183-9.

Incidência cumulativa (%) Uso em mulheres previamente expostas População intenção de tratar NIC 3/AIS relacionada ao HPV 16 e 18 Vacina quadrivalente contra HPV Placebo % redução com 3,5 anos (final do estudo) (47%, IC 95%: 32-59) % redução com 1,5 anos 12% (IC 95%: < 0,38) % redução com 2,5 anos 30% (IC 95%: 6-48) Tempo desde dia 1 (meses) Na população por intenção de tratar, a taxa de prevalência de HPV é semelhante no começo do estudo no grupo placebo e vacinado. Existe divergência das curvas com o tempo, pois o NIC 3/AIS necessita de tempo para se desenvolver 1. Quanto mais tempo, maior o benefício da vacina. 1. Munoz N, et al. Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women. J Natl Cancer Inst 2010 Mar 3;102(5):325 39.

As vacinas são contraindicadas na gestação, até que estudos possam definir o contrário. No caso da paciente engravidar durante o esquema vacinal, ele deverá ser interrompido e reiniciado após o parto 1,2. Gestantes que foram inadvertidamente vacinadas não apresentaram alterações significantes na gestação ou no feto/recém-nascido 1,2. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus (6,11,16,18) pode ser administrada a nutrizes 1,2. 1.Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf. 2. Circular aos Médicos (bula) da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). São Paulo; Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Gestante de 20 anos, deve realizar a 3ª. dose da vacina de HPV, quais as orientações? Opção 1: A vacina de HPV pode ser usada durante a gravidez e lactação Opção 2: Postergar a 3ª. dose para depois do parto, podendo realizar a vacina durante período de lactação. Opção 3: A vacina de HPV pode ser usada na gravidez, porém não pode ser usada na lactação

Independente da idade, não é recomendado nenhum exame subsidiário (Papanicolaou, colposcopia ou rastreamento com teste de DNA de HPV, tipagem específica de HPV ou mensuração de anticorpos de HPV) para estabelecer a indicação da vacina contra HPV ou para escolher entre as duas vacinas 1,2. Não existe teste sorológico comercial para detecção de anticorpos contra o vírus 1,2. 1.Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf. 2. Associação Brasileira de Patologiado Trato Genital Inferior e Colposcopia. Recomendações da ABPTGIC para vacinação contra HPV. Rev Bras Patol Trato Genit Infer. 2012;2(2):97-100.

A administração da vacina contra HPV, simultânea, antes ou depois de outra vacina viva ou inativada, é permitida porque não contém vírus vivo. Estudos avaliando o uso simultâneo com outras vacinas, como a meningocócica C conjugada, contra difteria, tétano e coqueluche, hepatite B, confirmam a segurança, tolerabilidade e imunogenicidade individual de cada uma delas 1,2. Princípios gerais de imunização enfatizam que Não existe evidência que vacinas inativadas interferem com a resposta imune de outras vacinas vivas ou inativadas. Uma vacina inativada pode ser administrada simultaneamente ou em qualquer data antes ou depois de outra vacina (viva ou inativada) 3. 1.Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf. 2. Circular aos Médicos (bula) da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). São Paulo; Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda. 3. CDC. General recommendations on immunization. MMWR. Recommendations and reports. Dec 1, 2006;55(RR-15): 1-48.

Os efeitos adversos após a vacinação, apesar de pouco frequentes (10 a 20%), são leves e incluem dor e hiperemia no local da injeção 1,2. Desmaio pode acontecer depois da aplicação de qualquer tipo de vacina, principalmente em adolescentes e adultos jovens. Já foi relatado desmaio, algumas vezes acompanhada de queda, após a aplicação da vacina de HPV. Portanto, as pessoas que recebem a vacina devem ser cuidadosamente observadas por aproximadamente 15 minutos após a sua administração 1,2. 1.Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf. 2. Circular aos Médicos (bula) da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). São Paulo; Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Bom perfil de tolerabilidade e segurança 1,2 VAERS Vaccine Adverse Event Reporting System do CDC/FDA Mais de 46 milhões de doses nos Estados Unidos até julho de 2012 1 Bom perfil de segurança em homens e mulheres 1 Eventos adversos graves não tiveram incidência maior do que esperada para a população geral 1 Organização Mundial de Saúde Bom perfil de segurança 2 Sem relatos de eventos sistêmicos relacionados à vacina 2 A maioria dos eventos adversos são restritos ao local da injeção (vermelhidão, dor e edema) e de intensidade leve/moderada 2 1. Vaccines and Preventable Diseases: HPV vaccine- Questions & Answers. Disponível em http://www.cdc.gov/vaccines/vpd-vac/hpv/vac-faqs. htm. Acessado em 09 de dezembro de 2012. 2. WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in World. Summary Report 2010. Available at www. who. int/ hpvcentre

A mesma vacina contra HPV deve ser utilizada preferencialmente para completar o esquema vacinal de 3 doses. Se não houver registro de qual vacina foi administrada, deve-se reiniciar o esquema vacinal. Nenhum estudo avaliou a intercambialidade entre as vacinas de HPV. CDC. MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf 35

A vacina contra HPV parece exibir proteção cruzada parcial contra outros tipos filogeneticamente relacionados aos HPV 16 (31, 33, 35, 52 e 58) HPV 18 (39, 45, 59 e 68) Como os estudos da vacina contra HPV não foram delineados para analisar a proteção contra outros tipos, não havendo ajuste para múltipla infecção, todos os dados de proteção cruzada devem ser interpretados com cautela e como possível ganho adicional 1,2. 1. Associação Brasileira de Patologiado Trato Genital Inferior e Colposcopia. Recomendações da ABPTGIC para vacinação contra HPV. Rev Bras Patol Trato Genit Infer. 2012;2(2):97-100. 2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf.

Qual é a melhor faixa etária para se vacinar? a) Logo antes do início da vida sexual, orientar o adolescente a avisar seus pais nesta data. b) Após início da vida sexual. c) O quanto antes melhor, idealmente dos 9 aos 12 anos. d) De preferência a partir dos 9 anos, mas quem perdeu a oportunidade e tem até 26 anos, também deve ser beneficiado.

HPV pode ser adquirido por meio de várias formas de contato genital 1 3 Pode ser transmitido por indivíduos que não tenham doença ou lesões visíveis 1,2 Circuncisão e preservativo reduzem o risco de transmissão pelo HPV em até 70%, mas não eliminam o risco de aquisição de HPV,4 A transmissão pode ocorrer por áreas de pele desprotegidas durante o contato 1 Apesar da maioria das infecções pelo HPV serem eliminadas espontaneamente, a persistência dos tipos oncogênicos pode levar ao desenvolvimento de lesões precursoras de câncer e ao câncer 1,5 jupiterimages.com. Models. Imagem reproduzida com permissão de jupiterimages.com. 1. Burchell AN et al. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):52 61. 2. Genital HPV Infection CDC Fact Sheet. Centers for Disease Control and Prevention website. http://www.cdc.gov/std/hpv/hpv-factsheet-press-aug-2012.pdf. Accessed March 16, 2013. 3. Winer RL et al. Am J Epidemiol. 2003;157:218 226. 4. Baldwin SB et al. Sex Transm Dis. 2004;31:601 607. 5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. 12th ed. Washington DC: Public Health Foundation, 2012. http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/hpv.pdf. March 15, 2013. 38

Tempo entre 1a. relação vaginal e 1ª. detecção de HPV, anos 45,5% DAS ADOLESCENTES CONTRAEM O HPV ANTES DO INÍCIO DA PRIMEIRA RELAÇÃO COM PENETRAÇÃO VAGINAL HPV de alto risco HPV de baixo risco N= 22 adolescentes femininas Média etária 14,7 anos Seguimento médio entre inclusão e 1ª. Relação vaginal = 429 dias Média etária 1ª. relação vaginal 16,5 ± 1,2 anos -2-4 Média etária 1ª. detecção de HPV 16,7 ± 1,2 anos Média etária 1ª. detecção de HPV de alto risco 19,9 ± 1,2 anos Idade da 1ª. relação vaginal, anos Adaptado de Shew et al 2013 Shew ML, et al. High frequency of human papillomavirus detection in the vagina before first vaginal intercourse among females enrolled in a longitudinal cohort study. J Infect Dis. 2013 Mar;207(6):1012-5

Prevalência 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 DEPOSIÇÃO NOS DEDOS POR CONTATO GENITAL AUTOINOCULAÇÃO DEDOS/GENITAIS AQUISIÇÃO DE OUTRA FONTE (NOVO PARCEIRO) A prevalência do HPV na ponta dos dedos foi de 14,3% 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 HPV de alto risco HPV de baixo risco 128 mulheres universitárias de 18 a 22 anos Coleta de PCR de 4/4 meses por 1 ano de amostras genitais e dos dedos 20,1 % dos HPVs genitais foram detectados nos dedos 60,4% dos HPVs dos dedos foram detectados nos genitais Redetecção do HPV em amostra genital ocorreu em 73,3% e em amostra dedos 14,5% Adaptado de Winer et al 2013 Winer RL, et al. Detection of genital HPV types in fingertip samples from newly sexually active female university students. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Jul;19(7):1682-5.

Risco cumulativo de infecção pelo HPV (%) Incidência cumulativa de infecção pelo HPV Considerada principal via de transmissão. A infecção não necessita ter mais do que um parceiro sexual 2,3 Apesar das infecções pelo HPV serem eliminadas espontaneamente, a persistência de tipos de alto risco podem levar ao desenvolvimento de cânceres ou lesões precursoras 4 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 Risco cumulativo de infecção por HPV no colo do útero em adolescentes (15 19) com apenas 1 parceiro sexual 1 N=242 12 24 36 48 60 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Incidência cumulative de infecção por HPV no colo do útero de estudantes universitárias (18 22 anos) com apenas 1 parceiro sexual 2 N=130 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Meses após primeira relação Adaptado de Collins et al. BJOG. 2002;109:96 98, com permissão de John Wiley & Sons, Inc. Meses após primeira relação Adaptado de Winer RL et al.. J Infect Dis. 2008;197:279 282, 1. Bruni L et al. J Infect Dis. 2010;202:1789 1799. 2. Collins S et al. BJOG. 2002;109:96 98. 3. Winer RL et al. J Infect Dis. 2008;197:279 282. 4. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. 12th ed. Washington DC: Public Health Foundation, 2012. http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/hpv.pdf. Accessed March 15, 2013. 41

Idade da 1ª. detecção de HPV, anos APÓS 2 MESES APÓS 4 MESES HPV de alto risco HPV de baixo risco N= 22 adolescentes femininas Média etária 14,7 anos Seguimento médio entre inclusão e 1ª. Relação vaginal = 429 dias Média etária 1ª. relação vaginal 16,5 ± 1,2 anos Média etária 1ª. detecção de HPV 16,7 ± 1,2 anos Média etária 1ª. detecção de HPV de alto risco 19,9 ± 1,2 anos Idade da 1ª. relação vaginal, anos Adaptado de Shew et al 2013 Shew ML, et al. High frequency of human papillomavirus detection in the vagina before first vaginal intercourse among females enrolled in a longitudinal cohort study. J Infect Dis. 2013 Mar;207(6):1012-5

Qual é a melhor faixa etária para se vacinar? 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 - Anti-HPV 6 (HPV 6 mmu/ml) Sexo feminino 09-15 anos 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 - Anti-HPV 11 (HPV11 mmu/ml) 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 - Sexo masculino 09-15 anos Anti-HPV 16 (HPV16 mmu/ml) 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 - Anti-HPV 18 (HPV18 mmu/ml) Sexo feminino 16-23 anos 1. Nolan T, Block SL, Reisinger KS, et al. Comparison of the immunogenicity and tolerability of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) L1 virus-like particle (VLP) vaccine in male and female adolescents and young adult women. Presented at: European Society for Paediatric Infectious Diseases (ESPID). Valencia, Spain; May 18 20, 2005. 43

Qual é a melhor faixa etária para se vacinar? QUANTO ANTES, MELHOR O BENEFÍCIO! Resultados de efetividade na Suécia foram maiores que nos estudos clínicos 1. PROGRAMA NACIONA DE IMUNIZAÇÃO Eficácia contra verrugas genitais por todos os tipos de HPV nas mulheres 93% < 14 anos (comparável a população por protocolo) 76% < 20 anos (comparável à população por intenção de tratar) Suécia Impacto da vacina quadrivalente verrugas genitais por todos os tipos nos estudos clínicos mulheres 15-26 anos 2 Análise Vacina quadrivalente Placebo Redução % (IC 95%) N casos n casos Eficácia profilática em verrugas genitais 4.688 29 4.735 169 82,8 (74,3; 88,8) (protocolo) Infectados pelo HPV no dia 1 -- 103 -- 181 -- Impacto sobre a população geral (intenção de tratar) 8.688 132 8.701 350 62,5 (54,0; 69,5)*** 1. Circular da vacina quadrivalente. 2. Leval A, et al. Quadrivalent human papillomavirus vaccine effectiveness: a Swedish national cohort study. J Natl Cancer Inst. 2013 Apr 3;105(7):469-74.

Quais dos motivos abaixo reforçam a importância da vacinação precoce entre 9 e 14 anos? a) Imunogenicidade b) Eficácia/Efetividade c) Faixa etária que a maioria da população ainda não teve contato sexual d) Todas as alternativas

incidência HSH HIV+ Indivíduos HIV + e imunossuprimidos Histórico de neoplasia intra-epitelial genital Histórico de condiloma anogenital em HSH Mulheres que fazem sexo anal 1. Sendagorta et al 2011

Câncer cervical nos EUA 6,01/100.000 1 no Brasil 16-37/100.000 dependendo da região 2 * Câncer anal no Brasil: INCA não fornece estimativa Câncer anal nos EUA Câncer anal mulheres pop. geral:1,8/100.000 3 Câncer anal homens pop. geral: 1,2/100.000 3 Câncer anal em HSH HIV(-): 40/100.000 4 Câncer anal em HSH HIV(+): 80 a 160/100.000 4 1.Adegoke O, et al. J Womens Health (Larchmt). 2012 Oct;21(10):1031-7. 2. INCA Estimativa 2012. 3. CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012 Apr 20;61:258-61 4. Silverberg et al. Clin Infect Dis 2012; 54:1026 1034.* A taxa mais do que dobra quando se considera câncer do colo sem especificação

Normal Condiloma plano NI 1 NI 2 NI 3 Carcinoma in situ Carcinoma invasivo Histologia do epitélio escamoso NI BAIXO GRAU NI ALTO GRAU O epitélio escamoso da região anogenital compartilha o mesmo processo de infecção e indução de carcinogênese pelo HPV. Nomenclatura histopatológica unificada com termo único NEOPLASIA INTRAEPITELIAL + REGIÃO ACOMETIDA Exemplo: NIC, NIVA, NIV e NIA NI= neoplasia intraepitelial, NIC= neoplasia intraepitelial cervical, NIVA= neoplasia intraepitelial vaginal, NIV- neoplasia intraepitelial vulvar e NIA= neoplasia intraepitelial anal Darragh TM, et al. Arch Pathol Lab Med. 2012. Oct;136(10):1266-97.

Estudo de Guanacaste- patrocinado pelo Instituto Nacional do Câncer e MS Costa Rica 2000 mulheres 18 a 25 anos (grupo controle da vacina bivalente) Infecção anal pelo HPV em mulheres é relativamente comum 32% por qualquer tipo de HPV 22% por um tipo HPV oncogênico 4% tem infecção anal pelo HPV 16 Fatores de risco para infecção anal: elevado número de parceiros sexuais infecção cervical pelo HPV fissura anal sexo anal A prevalência de HPV anal foi maior em mulheres que relataram sexo anal comparado com as que não relataram (43,4% versus 28,4%; P<0,001). A probabilidade da infecção anal aumentava à medida que se elevava o número de parceiros com que se fazia sexo anal. Castro et al. J Infect Dis. 2012 Oct;206(7):1103-1110

Estudo de Guanacaste- patrocinado pelo Instituto Nacional do Câncer e MS Costa Rica 2000 mulheres 18 a 25 anos (grupo controle da vacina bivalente) Odds ratio = 4,7 para ter infecção anal quando havia infecção cervical (sem sexo anal) 2,4 para 4 parceiros sexuais 2,3 para relato de fissuras anais Certos tipos de HPV oncogênicos são duas vezes mais prevalentes em quem faz sexo anal 58, 59, 18, 33 e 16 Mulheres que fazem sexo anal tem maior percentual de infecções múltiplas (21,2% vs 11,2%; P < 0,0001). A infecção cervical pelo HPV foi forte fator de risco para infecção anal (19,7% vs 11,9%; P < 0,001). Castro et al. J Infect Dis. 2012 Oct;206(7):1103-1110

RETO RETO ÂNUS ÂNUS JEC ANAL