Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina MEIOS DE DIAGNÓSTICO NA DOENÇA DE REFLUXO GASTRO-ESOFÁGICA Sandra Sofia Abreu Pereira Macedo Orientadora Drª Marta Salgado Rodrigues Porto, Junho 2011
Índice Resumo... 1 Abstract... 2 Introdução... 3 Objectivo... 4 1. Patogénese... 5 1.2. Mecanismos de refluxo... 5 1.2.1. Relaxamentos transitórios do esfíncter esofágico inferior... 5 1.2.2. Relaxamentos do esfíncter esofágico inferior induzidos pela deglutição (REEID)... 6 1.2.3. Pressão do esfíncter esofágico inferior hipotensivo... 6 1.3. Hérnia hiatal... 6 1.4. Clearance ácida esofágica... 6 1.4.1. Clearance de volume... 7 1.4.2. Secreções das glândulas salivares (GS) e esofágicas... 7 1.5. Resistência tecidual... 7 1.6. Factores gástricos... 8 1.6.1. Secreção ácida gástrica... 8 1.6.2. Refluxo duodenogástrico... 8 1.6.3. Atraso no esvaziamento gástrico... 9 2. Métodos de diagnóstico na DRGE... 9 2.1. Questionários padronizados...10 2.2. Supressão ácida empírica...11 2.3. PHmetria esofágica...12 2.3.1. PHmetria 24h...12 2.3.2. Cápsula Bravo...16 2.4. Impedância Intraluminal...20 2.5. Endoscopia Digestiva Alta...22 2.6. Histologia...24 2.7. Manometria esofágica...25 2.8. Raio x baritado...26 Conclusão...27 Referências Bibliográficas...29
Resumo A doença de refluxo gastro-esofágico, definida como uma condição que surge quando o conteúdo do refluxo gástrico causa sintomas problemáticos e/ou complicações, pelo consenso de Montreal, é uma doença gastrointestinal crónica comum com alta prevalência na população Ocidental. A proporção de homens e mulheres afectadas é igual. É uma doença com grande peso na nossa sociedade em termos de custos económicos e qualidade de vida. Houveram grandes avanços na compreensão da sua patogénese ao longo dos últimos anos, conduzindo deste modo a uma evolução respectivamente aos métodos de diagnóstico. Não existe um critério padrão para o seu diagnóstico. Uma série de testes encontra-se disponível para fazer com que o médico possa prosseguir no diagnóstico clínico. Muitas vezes esses estudos são desnecessários porque a história clínica é suficiente, revelando a presença de doença de refluxo problemática. No entanto, em determinados casos, isso não é possível e o médico optará por decidir quais os melhores testes para chegar a um diagnóstico de forma fiável, atempada e com o melhor custo-benefício. A disponibilidade da terapia supressiva altamente selectiva do ácido gástrico levou à introdução de pequenos ensaios com inibidores da bomba de protões para o diagnóstico da doença de refluxo gastro-esofágica. São frequentemente utilizados como uma ferramenta diagnóstica de primeira linha na prática clínica e particularmente nos serviços de cuidados de saúde primários. Outros testes de diagnóstico disponíveis incluem exames radiográficos usando corantes de contraste, cateteres, endoscopia, cápsulas de medição do ph intraesofágico e, mais recentemente, a impedância multicanal intraluminal combinada com a phmetria tornou-se um instrumento clínico que permite o esclarecimento dos mecanismos subjacentes relativamente aos sintomas persistentes quando sob terapia com inibidores da bomba de protões. Todos os estudos diagnósticos devem ser avaliados com sentido crítico no que diz respeito à sua utilidade clínica. Palavras-chave: Doença de refluxo gastro-esofágico - inibidores da bomba de protões - exames radiográficos - endoscopia - cápsulas de medição do ph intraesofágico - impedância multicanal intraluminal combinada com a phmetria 1
Abstract Gastroesophageal reflux disease defined as a condition that develops when reflux of gastric contents causes troublesome symptoms or complications by Montreal consensus, is a common chronic gastrointestinal disorder with highly prevalent in Western populations.there s an equal proportion of affected men and women. This disease has a great burden in our society in terms of economic costs and quality of life. There have been major advances in understanding of disease pathogenesis over the last few years, and the improved understanding of gastroesophageal reflux disease led to newer developments in diagnostic techniques. There is no standard criterion for the diagnosis of gastroesophageal reflux disease. A range of tests is available to the physician pursuing the diagnosis. Many times, these studies are unnecessary because the history is sufficiently revealing to identify the presence of troubling reflux disease. However, this may not be the case and the clinician must decide which tests to choose to arrive at a diagnosis in a reliable, timely, and cost-effective manner. The availability of highly selective gastric acid suppressive therapy led to the introduction of short trials of proton pump inhibitors to diagnose gastroesophageal reflux disease. Proton pump inhibitors trials are often used as a first line diagnostic tool in clinical practice and in particular in the primary care settings. Other diagnostic tests available for gastrosesophageal reflux disease include radiographic examinations using contrast dyes, endoscopy, catheters, capsules measuring intraesophageal ph, and more recently, combined multichannel intraluminal impedance and ph monitoring has become a clinical tool that permits the clarification of the mechanisms underlying the persistent symptoms on acid suppressive therapy. All diagnostic studies need to be critically evaluated with regard to their clinical utility. Keywords: Gastroesophageal reflux disease - proton pump inhibitors - radiographic examinations - endoscopy - capsules measuring intraesophageal ph - multichannel intraluminal impedance and ph monitoring 2
Introdução A doença de refluxo gastro-esofágico (DRGE) é um processo multifactorial 1,2,3,4,5,6,7 e uma doença crónica comum na prática clínica 1,4-6,8,9,10,11,12,13. Apesar de amplamente relatada como uma das doenças mais prevalentes do trato gastrointestinal 2,7,12,14,15,17,18, a sua prevalência de 10% a 20% no Mundo Ocidental 13,19,20 e incidência anual de 0,38% a 0,45% 19 baseiam-se mais em estimativas do que em dados reais 2. No entanto, estimar a prevalência da DRGE é diferente consoante a análise seja baseada em sintomas, geralmente pirose, ou sinais, como a esofagite 2. Estão relatadas proporções iguais em ambos os sexos, apesar do predomínio no sexo masculino quando se trata de esofagite e esófago de Barrett 2. Não existe um critério standard para a definição de DRGE, pois o limiar entre refluxo fisiológico e patológico é arbitrário. Os especialistas prontificaram-se a elaborar um consenso internacional para desenvolver uma definição e classificação globais da DRGE, usando uma metodologia rigorosa, que poderia ser usada clinicamente por médicos de Medicina Geral e Familiar e que acolhesse as necessidades de médicos, doentes, investigadores e corpos reguladores de diferentes partes do mundo. Elaboraram em conjunto um total de 50 premissas relativas a DRGE, sendo a mais unânime a que define a DGRE como uma condição que surge quando o conteúdo do refluxo gástrico causa sintomas problemáticos e/ou complicações (Definição de Montreal, 2006) 17. Segundo a definição de Montreal a DRGE é subclassificada em síndromes esofágicas e extraesofágicas. As síndromes esofágicas dividem-se em síndromes sintomáticas (não necessitam de exames adicionais) e síndromes com lesão (estenose e esofagite de refluxo, esófago de Barrett e adenocarcinoma). As síndromes extra-esofágicos dividem-se em associações estabelecidas (laringite, asma, erosões dentárias e tosse de refluxo) e associações propostas (sinusite, fibrose pulmonar, faringite e otite média recorrente) 17,21. A definição não inclui o termo doença de refluxo não erosiva, uma vez que implicaria o recurso a um exame complementar de diagnóstico 17. As causas fisiológicas major da DRGE incluem o aumento dos relaxamentos transitórios do esfíncter esofágico inferior (RsTEEI), a motilidade esofágica ineficaz e a redução do tónus do esfíncter esofágico inferior (EEI) 19. Os factores de risco para a DRGE incluem a obesidade, a presença de hérnia de hiato, consumo de tabaco, toma de estrogénios, nitratos e anticolinérgicos 19. Existe um grande número de testes diagnósticos disponíveis para a avaliação de pacientes com suspeita de DRGE. Muitas vezes estes testes são desnecessários, pois os sintomas clássicos de pirose e regurgitação ácida são suficientemente específicos para identificar a sua presença e começar o tratamento médico. Num estudo de Klauser e colaboradores, estes sintomas apresentaram uma especificidade de 90% para DRGE e uma baixa sensibilidade 6. É necessário ter em conta a frequência e intensidade dos sintomas bem como os factores psicossociais 17. No entanto, 3
a exactidão destes sintomas clínicos no diagnóstico da DRGE é difícil de definir, devido à falta de um goldstandard para o seu diagnóstico 5,6,19. O tratamento tem como meta proporcionar alívio sintomático, cicatrizar a esofagite erosiva e prevenir as complicações. Encontram-se aqui incluídas as terapias não prescritas, como as automedicações, modificações dos hábitos de vida, medicação prescrita, finalizando com o tratamento cirúrgico e endoscópico nos casos mais complicados 2. Por fim, é uma doença com um impacto negativo na qualidade de vida 1,2,4,11,15,19,22,23, com interrupções no sono, trabalho e nas actividades sociais e que impõe uma carga económica importante/significativa sobre o sistema de saúde 2,4,5,19,22,24. Objectivo O objectivo desta revisão bibliográfica é fazer uma abordagem dos meios de diagnóstico na DRGE, nomeadamente no que respeita a indicação e utilidade clínica de cada um e dos desenvolvimentos tecnológicos recentes nesta área para a avaliação de pacientes adultos (>18 anos). 4
1. Patogénese A patogénese da DRGE é complexa, resultando de um desiquilíbrio entre os factores de protecção do esófago (barreiras anti-refluxo, clearance ácida esofágica e resistência tecidual) e os factores agressivos do estômago (acidez gástrica, volume e conteúdo duodenal) 2. 1.1. Barreiras anti-refluxo O primeiro nível de defesa esofágica contra o dano provocado pelo ácido consiste na barreira anti-refluxo 2,7,25. É uma região complexa que inclui o EEI, o diafragma crural, a localização intra- -abdominal do EEI, os ligamentos frenoesofágicos e o ângulo de His agudo 2. O EEI é o componente major da barreira anti-refluxo, sendo que a sua localização, com o bordo proximal 1,5-2cm acima da junção escamocolunar (JEC) e segmento distal, com cerca de 2cm, dentro da cavidade abdominal, mantém a competência gastro-esofágica durante os eventos de pressão intra-abdominal 2. Há uma considerável variação diurna na pressão basal do EEI, que é menor após as refeições e maior à noite. É também influenciada por peptídeos e hormonas circulantes, alimentos, bem como determinadas drogas. O EEI encontra-se dentro do hiato criado pela crura direita do diafragma sendo ancorado pelos ligamentos frenoesofágicos, que se inserem no nível da JEC. O diafragma crural, inibido pela distensão esofágica, vómitos e durante os RsTEEI, proporciona uma compressão extrínseca no EEI que contribui para a pressão de repouso durante a inspiração e aumento da pressão do EEI durante os períodos de aumento da pressão abdominal. O ângulo de His, cria um efeito de válvula que contribui para a competência da junção gastroesofágica (JGE) 2,7. 1.2. Mecanismos de refluxo 1.2.1. Relaxamentos transitórios do esfíncter esofágico inferior Os RsTEEI são o mecanismo mais frequente de refluxo em pacientes com pressões do esfíncter dentro dos parâmetros normais 2,26.Ocorrem independentemente da deglutição, não sendo acompanhados pelos movimentos peristálticos do esófago, persistindo mais tempo (>10 segundos) que os RsTEEI induzidos pelas deglutições. Existem em quase todos os episódios de refluxo em indivíduos saudáveis e em 50% a 80% dos pacientes com DRGE, dependendo da gravidade da esofagite associada 2. 5
O estímulo dominante para os RsTEEI é a distensão do estômago proximal no período pós- -prandial 2,7. Como estímulos adicionais temos as gorduras, o stress e fármacos. 1.2.2. Relaxamentos do esfíncter esofágico inferior induzidos pela deglutição (REEID) Cerca de 5% a 10% dos episódios de refluxo ocorrem durante os REEID. A maioria dos episódios está associada ao peristaltismo anormal ou incompleto. O refluxo que ocorre durante os REEID é mais comum na presença de uma hérnia hiatal, pois leva à abertura da JGE com pressões iguais ou inferiores à pressão intragástrica 2. 1.2.3. Pressão do esfíncter esofágico inferior hipotensivo O refluxo gastro-esofágico (RGE) pode ocorrer no contexto de um EEI hipotensivo por uma tensão induzida ou por um refluxo livre. O refluxo induzido por aumento de tensão ocorre quando um EEI hipotensivo é superado por um aumento abrupto na pressão intra-abdominal, sendo improvável quando a pressão do EEI é superior a 10mmHg. O refluxo livre é caracterizado por queda no ph intraesofágico sem alteração identificável na pressão intragástrica, geralmente ocorrendo quando a pressão do EEI é inferior a 5mmHg 2. 1.3. Hérnia hiatal A contribuição da hérnia hiatal para a DRGE é controversa. Actualmente, os dados epidemiológicos e fisiológicos confirmam a sua importância em pacientes com esofagite grave, estenose péptica e esófago de Barrett. Ocorre em 54% a 94% dos pacientes com esofagite de refluxo 2. Prejudica a função do EEI, afectando também, a clearance ácida esofágica 1,2.O refluxo é mais grave na presença de uma hérnia não redutível comparativamente a uma hérnia redutível. A probabilidade de RGE é aumentada com a diminuição da pressão basal do EEI, efeito substancialmente ampliado pela presença e aumento do tamanho da hérnia 1,2. 1.4. Clearance ácida esofágica Este fenómeno envolve dois processos relacionados mas distintos, a clearance de volume, caracterizada como a remoção de material do refluxo esofágico e a clearance de ácido, caracterizada como a restauração do ph esofágico normal após exposição ácida através da titulação com uma base a partir da saliva e das secreções das glândulas esofágicas (GE). A clearance ácida 6
esofágica determina a duração da exposição ao ácido pela mucosa e provavelmente a gravidade de lesão da mucosa 2. 1.4.1. Clearance de volume O peristaltismo esofágico remove o volume de ácido, sendo no entanto inoperante durante o sono profundo.o peristaltismo primário é provocado pela deglutição. O peristaltismo secundário, iniciado pela distensão esofágica causada pelo refluxo ácido, é muito menos eficaz na remoção do material refluído, tendo apenas um papel secundário de protecção 2. A disfunção peristáltica aumenta em frequência com a gravidade da esofagite. O motivo pelo qual a esofagite leva à disfunção peristáltica ou um distúrbio de motilidade do músculo liso subjacente predispõe ao desenvolvimento da DRGE não é claro 2,7. 1.4.2. Secreções das glândulas salivares (GS) e esofágicas A saliva é o segundo factor imprescindível para a clearance normal do ácido esofágico. É uma base fraca com um ph entre 6,4-7,8. Embora ineficaz na neutralização de grandes volumes, facilmente neutraliza uma pequena quantidade de ácido remanescente no esófago após várias contracções peristálticas 2. A diminuição da salivação durante o sono é a razão pelo qual os episódios de refluxo nocturnos estão associados a um tempo marcadamente prolongado de ácido. O efeito da nicotina na redução da pressão do EEI faz com que os fumadores tenham uma clearance de ácido esofágico prolongada devido à diminuição da salivação, promovendo o RGE 2. As secreções aquosas ricas em bicarbonato das GE submucosas diluem e neutralizam o ácido esofágico residual 2,27. 1.5. Resistência tecidual Apesar dos mecanismos de clearance minimizarem o tempo de contacto de ácido com o epitélio, mesmo os indivíduos saudáveis apresentam refluxo ácido durante o dia e às vezes à noite. No entanto, apenas alguns destes experimentam RGE sintomático e um número ainda menor sofre de DRGE. Isto é devido a um terceiro nível de defesa do esófago, conhecido como a resistência tecidual. Dados recentes sugerem que a dilatação dos espaços intercelulares (DIs) é o primeiro marcador de dano celular induzido pelo ácido e possivelmente pelo refluxo duodenal 2,5,6,13,28. 7
1.6. Factores gástricos Os factores gástricos são importantes na produção de esofagite de refluxo. A acidez gástrica determina o grau de lesão na mucosa. Os aumentos no volume gástrico aumentam a taxa de RsTEEI, levando a uma maior predisposição da quantidade de conteúdo gástrico para o refluxo 2. 1.6.1. Secreção ácida gástrica O ácido e a pepsina activada são os principais ingredientes do refluxo gástrico que produzem esofagite. O ácido combinado com pequenas quantidades de pepsina quebra a barreira da mucosa, resultando num aumento da permeabilidade aos iões H +, levando a alterações histológicas e hemorragia 2. Em geral, a secreção de ácido gástrico é normal em pacientes com DRGE. O local de distribuição do ácido ao invés da secreção gástrica total pode ser mais relevante para a patogénese da DRGE. Dados recentes sugerem que a JGE pode escapar ao efeito tampão das refeições, ficando muito ácida relativamente ao corpo do estômago. Esta "bolsa proximal de ácido" estende-se a partir da cárdia até ao esófago distal explicando a alta prevalência da doença neste local 2. A infecção pelo H. pylori é um "agente biológico anti-secretor" que reduz a acidez gástrica, protegendo, relativamente ao desenvolvimento de esofagite severa e esófago de Barrett 2,29. Após a sua erradicação, a mucosa pode regenerar para o normal, aumentando a secreção de ácido e potencializando o refluxo em doentes susceptíveis, possivelmente contribuindo para a esofagite 2. 1.6.2. Refluxo duodenogástrico Juntamente com o ácido e a pepsina, o conteúdo duodenal pode ser prejudicial para a mucosa esofágica 2,4. Estudos, em animais, demonstraram que os ácidos biliares conjugados produzem maior prejuízo na presença de ácido e pepsina, enquanto que a tripsina e os ácidos biliares não conjugados são prejudiciais num ambiente mais neutro. Estes estudos sugerem que o refluxo do conteúdo duodenal para o esófago predispõe a complicações da DRGE, porém, a medição exacta do refluxo duodenal é difícil, sendo indiretamente definido através da medição do ph esofágico superior a 7 ("refluxo alcalino ). No entanto, com base na nova tecnologia que mede com precisão a bilirrubina independente do ph, sabemos que a medição do refluxo alcalino é imprecisa. Esses estudos mostram que o ácido e o refluxo biliar aumentam em paralelo na DRGE, sugerindo um papel sinérgico no desenvolvimento de esofagite e suas complicações. Além disso, a supressão ácida agressiva com inibidores da bomba de protões (IBP) diminui tanto o ácido como o refluxo duodenal, diminuindo o volume do conteúdo gástrico disponível para refluir para o esófago 2,4. 8
1.6.3. Atraso no esvaziamento gástrico A importância do atraso no esvaziamento gástrico é controversa. É um dos principais factores contribuintes para a DRGE em alguns grupos de doentes, como os diabéticos com neuropatia autonómica periférica 2. 2. Métodos de diagnóstico na DRGE Como é evidenciado pela definição de Montreal, os critérios diagnósticos aceites para as síndromes esofágicas da DRGE são (1) um conjunto de sintomas atribuíveis ao RGE com gravidade suficiente para comprometer a qualidade de vida, ou (2) achados endoscópicos de esofagite, estenose ou metaplasia de Barrett 17. Nos casos mais simples, quando os sintomas são típicos, e o paciente responde ao tratamento destinado a tratar esses sintomas, os testes diagnósticos são desnecessários 1,17,28,30. O teste diagnóstico é invocado em três cenários principais: (1) para evitar diagnósticos equívocos, (2) para identificar complicações da doença de refluxo e (3) na avaliação de falhas após tratamento empírico 17. A discussão de um diagnóstico errado e a identificação das complicações da DRGE geralmente giram em torno das "características de alarme" encontradas na avaliação clínica 17. As características de alarme ditam as circunstâncias em que o teste diagnóstico é indicado como parte da avaliação inicial, seja porque sugerem que as complicações da DRGE estão presentes ou porque sugerem um diagnóstico alternativo 17,31. Foram relatadas sensibilidade e especificidade de 67% e 66%, respectivamente, relativamente às características de alarme como teste diagnóstico, apesar do seu fraco poder como teste diagnóstico 17. As características de alarme com melhor desempenho foram a perda de peso, a disfagia e a presença de uma massa epigástrica, sendo importante a sua pesquisa quando os pacientes são avaliados para a presença de DRGE. Se presentes, os resultados forem significativos, deverão ser avaliados por endoscopia digestiva alta (EDA) 1,2,17. A disfagia merece uma consideração especial, podendo ser indicativo de uma estenose ou neoplasia maligna. No entanto, a disfagia foi relatada em 37% de 11.945 pacientes com esofagite, sem estenose ou esófago de Barrett. Esta discrepância levou o grupo de consenso Montreal a sugerir que não a disfagia, mas apenas a disfagia problemática requer investigação 17. Em suma, não existe um critério standard para o diagnóstico de DRGE 5,6,19,32. Pirose e regurgitação, com ou sem disfagia, compõem a síndrome clínica da DRGE e são a base para fazer um diagnóstico clínico 2,15,31. Num estudo realizado por Klauser e colaboradores, os sintomas de pirose e regurgitação ácida foram relatados com uma especificidade superior a 90%, mas uma baixa 9
sensibilidade 2,6,15,31. Também é aceite que alguns pacientes possam apresentar sintomas atípicos, como dor torácica não cardíaca, dispepsia, disfagia, dor epigástrica ou tosse crónica 6. Como tal, o diagnóstico correcto da DRGE com base numa avaliação subjectiva dos sintomas, por si só é extremamente desafiador, daí a importância do esclarecimento e compreensão da utilidade de cada método diagnóstico com o intuito de levar a um diagnóstico correcto e rápido, evitando possíveis complicações resultantes do seu diagnóstico erróneo ou tardio. 2.1. Questionários padronizados Ao longo dos anos, vários questionários de diagnóstico baseados em sintomas foram desenvolvidos para ajudar os médicos de cuidados primários na classificação provisória dos pacientes com queixas abdominais superiores e na selecção de pacientes com sintomas de refluxo para tratamento empírico 6,19. No entanto, têm limitações que impedem o seu uso rotineiro. Alguns foram validados apenas num idioma, ao passo que outros não foram directamente comparados com a EDA ou com a phmetria. Muitos têm sensibilidade e especificidade limitadas 19. Um estudo mostrou uma sensibilidade de 62% e especificidade de 67% 33. O questionário inicial da doença de refluxo (QDR), criado por Carlsson e colaboradores, utilizado para fins diagnósticos é composto por 12 perguntas que avaliam a frequência e gravidade da sensação de queimadura retroesternal, a dor retroesternal, sensação de queimadura na parte superior do estômago, dor na parte superior do estômago, sabor a ácido na boca e o movimento do material de refluxo 6,34. A frequência e intensidade dos sintomas são avaliados por um período de 4 semanas usando uma escala de seis pontos, variando de nenhuma a ocorrência diária e/ou grave. Vários estudos têm demonstrado a validade e confiabilidade desse questionário simples para a detecção da DRGE 6. Num estudo recente realizado por Ho e colaboradores, uma versão modificada do QDR foi utilizada para testar a sua validade na atenção primária. Foram encontradas sensibilidade e especificidade de 77% e 51%, respectivamente. Como tal, é uma modalidade diagnóstica atractiva, pois é relativamente simples de usar e provoca pouco stress nos pacientes 6. Não obstante, apesar de parecer o instrumento perfeito para diagnosticar a DRGE, nenhum se tornou o goldstandard devido a diferenças culturais e à complexidade na descrição e amplitude dos sintomas, apresentando pouca especificidade que dificulta a sua precisão diagnóstica 19. 10
2.2. Supressão ácida empírica Muitos médicos utilizam a resposta empírica a um IBP como método de diagnóstico inicial, para evidenciar a presença ou ausência da DRGE 1,2,4,6,9,10,17,19,28,30,35-39. É o método mais simples, não invasivo e rentável em termos de cuidados primários nos pacientes com sintomas clássicos ou atípicos sem queixas de alarme 2,4,6,17,19,28,31. A resposta aos IBP permite a avaliação da sua relação com os sintomas, contrariamente a outros testes que apenas sugerem uma associação 2,6,9,28. Se um doente manifesta sintomas consistentes com a DRGE e responde à terapia com os IBP, então deverá ser feito o diagnóstico de DRGE 2,4,6,17,28,31. A precisão de um ensaio terapêutico com um IBP para o diagnóstico da DRGE é semelhante ao da phmetria 24 horas 6,19. Uma variedade de doses de IBP tem sido estudada em pacientes com sintomas sugestivos de DRGE ou dor torárica não cardíaca 4,6,19. A sua sensibilidade diagnóstica em pacientes com sintomas clássicos e com dor torácica não cardíaca foi de 80% e 78%, respectivamente 6. Como tal, a sua sensibilidade é alta mas pouco específica nos pacientes com sintomas de refluxo, sem dor torácica não cardíaca 19,32, sendo de 78%, 54% respectivamente 19. Comparando o omeprazol como primeira melhor abordagem para o diagnóstico de dor torácica não cardíaca com a EDA, manometria ou phmetria convencional, foi mostrada uma boa sensibilidade e especificidade para determinar a causa da dor torácica não cardíaca, e uma sensibilidade menor foi detectada por parte dos restantes exames, para além de que são mais dispendiosos 40. O IBP mais comummente usado é o omeprazol, o que levou ao termo "teste do omeprazol" 1,19. Os sintomas geralmente respondem a um IBP em 7 a 14 dias 4,14,28. Contudo, estudos com outros IBP têm demonstrado serem igualmente eficazes 17. Um factor importante na determinação da sensibilidade de um ensaio terapêutico com um IBP é a definição de um teste positivo. Na maioria dos estudos, sintomas como azia, dor torácica ou outros sintomas melhoraram em mais de 50% a 75% relativamente ao seu valor basal 19,32. A confiabilidade do teste em pacientes com doença de refluxo não erosiva (DRNE) ainda não foi determinada 6, sendo o rendimento diagnóstico superior no caso da existência de esofagite erosiva 9,32. No entanto, deve notar-se que uma resposta positiva nem sempre corresponde ao diagnóstico de DRGE, de igual modo, uma resposta negativa não exclui a sua presença 6,17,31. Pacientes com sintomas de refluxo persistentes mesmo sob terapia com IBP, representam um novo desafio requerendo novas ferramentas para compreender os mecanismos que estão por detrás dos mesmos 9,13,17,19. Em suma, é um teste simples, seguro e não invasivo, com reduções significativas nos custos quando comparado com outras ferramentas diagnósticas 19,28,31,41. Fass e colaboradores mostraram uma redução de 59% no número de testes diagnósticos realizados para a dor torácica não 11
cardíaca 2,28. No entanto, apresenta para além das desvantagens acima referidas, limitações, como a resposta placebo 17,28, bem como o facto de ignorar a existência de outras possibilidades diagnósticas que podem beneficiar da terapêutica com os mesmos e não ser tão efectiva para a resolução dos sintomas da DRGE como é para a resolução da esofagite 17. Pode justificar o seu insucesso, o facto dos sintomas apresentados pelo paciente poderem ser decorrentes do refluxo não-ácido que não é adequadamente tratado pelos fármacos antisecretores 7,15, bem como serem decorrentes do refluxo ácido não adequadamente suprimido pelo IBP em uso 15. É importante realçar que apesar da terapia empírica com IBP alterar o ph do refluxo, não altera a sua ocorrência e o número de episódios 7,27. 2.3. PHmetria esofágica 2.3.1. PHmetria 24h A monitorização do ph esofágico foi pela primeira vez usado em 1969 e a primeira análise sistemática da exposição ácida esofágica foi publicada em 1974 19, permitindo a quantificação da duração da exposição ácida esofágica 9,25,27 e a avaliação da relação existente entre sintomas e episódios de refluxo 9,42 (Figura 1). A sonda de ph é colocada via transnasal, sendo posicionado 5cm acima do EEI 1,2,5,8,16,19,24,27,42,43 determinado manometricamente e conectado a um registador de dados alimentado por uma bateria capaz da recolha dos valores de ph a cada 4-6 segundos 2,27. Esta localização minimiza potenciais artefactos que poderiam resultar da migração do cateter para o estômago proximal durante a deglutição, no entanto, pode não ser o local ideal para maximizar a sensibilidade do teste 27. Se a sonda de ph estiver colocada correctamente, existe uma alta especificidade por parte da ph metria 1. O posicionamento impróprio do eléctrodo do cateter de ph foi detectado em 5% dos pacientes 27. O posicionamento do eléctrodo de ph imediatamente acima da JEC apresenta vantagens teóricas como as alterações endoscópicas de esofagite de refluxo que são tipicamente mais evidentes a este nível comparados com 5cm acima da borda proximal do EEI 27. Os pacientes são estimulados a comer normalmente e a fazerem as suas actividades diárias, 2 mas são avisados para a evicção de alimentos e bebidas com ph 4 8. A duração standard para a gravação do teste de ph esofágico é de 24h 27. A phmetria foi considerada durante muitos anos como sendo o goldstandard para o diagnóstico da DRGE 3,6,9,14,24,25,37,42,44,45, com sensibilidade de 79-96% e especificidade de 85-100% 6. No entanto, 12 Figura 1 - Aparelho de phmetria
estudos mostraram que até 25% dos pacientes com esofagite erosiva e 50% dos pacientes com DRNE apresentavam uma phmetria normal, mostrando a baixa sensibilidade no caso da DRNE 6,42. Estudos anteriores demonstraram que o aumento da sensibilidade pode ser feito com amostragens rápidas de frequências de 1Hz, levando à detecção de um maior número total de eventos de refluxo, não alterando os valores da exposição ácida global 25,27. Os episódios de refluxo são definidos por uma queda do ph inferior a 4, ou seja, pela presença de refluxo ácido 1,2,4,15. Os parâmetros medidos incluem (Índice de Demeester): a percentagem do tempo total com ph<4, a percentagem de tempo na posição vertical e supina quando o ph<4, o número total de episódios de refluxo, a duração do episódio mais longo e o número de episódios com duração superior a 5 minutos 1,2,15. A percentagem de tempo total com ph<4 é a medida mais reprodutível para a DRGE 1,2,9, bem como o número de episódios com duração superior a 5 minutos 1 (Figura 2). Figura 2 Traçado da phmetria de um canal A monitorização ambulatorial do ph esofágico é o único teste que regista e correlaciona os sintomas com os episódios de refluxo durante longos períodos de tempo 2,3,9,10,15,25,28,37,42,46,47. As suas sensibilidade e reprodutibilidade (81%) são melhores que os testes de curta duração 19, como o teste de Bernstein, levando desse modo à sua substituição 2,19,31. No entanto, não nos dá indicação do volume do refluxo 25,42, nem existe nenhum valor absoluto limite que permita realmente identificar os pacientes com DRGE 2. Como apenas 10% a 20% dos episódios de refluxo são associados com sintomas, diferentes análises estatísticas foram evoluindo 2,5,27, tentando definir uma associação significativa entre estas duas variáveis, incluindo: (1) o índice do sintoma (IS), que envolve a divisão do número dos sintomas associados a um ph<4 pelo número total de sintomas 5,9,27,34,43 ; (2) índice de sensibilidade do sintoma 13
(ISS), que consiste na divisão do número total de episódios de refluxo associados a sintomas pelo número total de episódios de refluxo 5,27,34,43 ; e (3) a probabilidade de associação de sintomas (PAS), a melhor validade estatística para a correlação entre os sintomas e o refluxo 5,27,34,43. O IS e ISS fornecem dados sobre a força da associação. Um valor PAS>95% indica que a probabilidade de ocorrência ao acaso de associação observada entre o sintoma e o refluxo é menor que 5% 5,27,43. Limitações importantes do IS são o facto de não levar em conta o número total de episódios de refluxo. O ISS é limitado pelo facto de não levar em consideração o número total de episódios sintomáticos 5,27,34. Como nenhum dos regimes de associação foram bem validados, devem ser vistos como informação complementar que estatisticamente estabelece uma ligação entre um sintoma particular e um evento de refluxo, não garantindo resposta a terapia médica ou cirúrgica 5,27. Estudos comparando pacientes com esofagite endoscópica que se submeteram aos testes de ph reportaram sensibilidade de 77% a 100% e especificidade de 85% a 100% 2,19,31. No entanto, esses pacientes raramente precisam da phmetria, contrariamente aos pacientes com EDA normal e suspeita de DRGE, que não respondem ao teste com IBP, que tirarão mais benefício 1,2,13,15, apresentando sensibilidade de 0-71% e especificidade de 85-100% 19. A baixa sensibilidade faz com que um resultado negativo não exclua a presença de DRGE 1. São factos que a presença de uma exposição ácida normal ocorre em até 29% dos pacientes com esofagite 24 e existem diferenças encontradas na exposição ácida simultânea, registada por duas sondas de ph anexadas 31. Outros inconvenientes da phmetria incluem a possível falha do equipamento, a perda dos eventos de refluxo e estudos falsos negativos devido a limitações na dieta ou na actividade diária, resultante da baixa tolerabilidade da sonda nasal 2,5,24,27,31,43-45,48-50. Um período mais curto de gravação tem sido proposto como um meio preciso para avaliar o refluxo, permitindo uma melhoria da tolerância por parte do paciente 27. Num estudo em que foi feito o teste do ph no período pós-prandial (3h) em pacientes com DRGE foi relatada uma sensibilidade de 88% e especificidade de 98%, utilizando como padrão de referência a phmetria ambulatorial 24h. Poderá ser uma futura alternativa para alguns pacientes 27. As indicações para a phmetria ambulatorial encontram-se listadas no Quadro 1. O uso ou não da terapia com IBP durante a sua realização no paciente refractário à terapia é controverso 17,1. 14
Quadro 1 - Indicações para a phmetria ambulatorial Indicações para phmetria ambulatorial 2,15,24,27,30 Antes da fundoplicatura, em pacientes com EDA normal 2,15,24,27,30 Após a cirurgia anti-refluxo quando há persistência e recorrêndia de sintomas 2,15,24,27,30 Sem medicação antirefluxo 2,15,24,27,30 Avaliação de pacientes com sintomas de refluxo resistentes ao tratamento, com achados normais ou equívocos na EDA 2,13,24,27,28,31 Com medicação anti-refluxo Persistência da exposição ácida anormal 2,13,24,27,28,31 Intensificar terapia médica 2,27,28 EDA 2,27,28 Outra etiologia para as suas queixas 2,27,28 Sem persistência da exposição ácida anormal 2,13,24,27,28,31 Tratamento cirúrgico 2,27,28 Os testes sem medicação anti-refluxo são também geralmente recomendados nos pacientes em cujo índice de suspeição para RGE é baixo, tendo como base uma exposição ácida esofágica normal 27. É preciso reforçar que a sua realização sem medicação com IBP pode demonstrar refluxo anormal, não indicando necessariamente causalidade entre o refluxo e os sintomas do paciente, daí a importância das análises estatísticas 27. Uma limitação do teste efectuado sob tratamento com IBP é a redução da acidez gástrica convertendo o ácido em ácido fraco ou em episódios de refluxo não ácido que não são detectados pela phmetria 3,9,25,27. O limite de tempo de exposição ácida num estudo feito com ph anormal sob tratamento com IBP, não está estabelecido 27. A avaliação dos sintomas com os episódios de refluxo, quando sob terapia com IBP, pode ser mais relevante do que a percentagem de tempo real de exposição ácida distal 27. Finalmente, os testes de phmetria podem ajudar na definição dos pacientes com manifestações atípicas da DRGE 1,2,15,31. Nesta situação, os testes são muitas vezes feitos com sondas de ph adicionais no esófago proximal ou faringe 2,15,28,42 (Figura 3). Exposição ácida proximal anormal foi encontrada em 44% dos 34 pacientes com dor torácica não cardíaca, e a exposição ácida esofágica e da hipofaringe estavam aumentadas em pacientes com sinais laríngeos de DRGE. Pacientes com asma e refluxo assintomático, apresentavam grandes quantidades de ácido esofágico proximal, 15
enquanto pacientes com sintomas das vias aéreas superiores e outros sintomas da DRGE, apresentavam episódios de refluxo proximal frequentes e bem correlacionados com a tosse noturna 42. Figura 3 - Traçado da phmetria de dois canais Inicialmente, muitos dos estudos eram feitos sem medicação anti-refluxo para confirmar a coexistência de DRGE, porém isso não garante a causalidade dos sintomas. Daí, a importância de uma primeira abordagem actual agressiva com IBP, reservando-se a phmetria para aqueles pacientes que não respondem depois de 4 a 12 semanas de terapia 2,17,28. 2.3.2. Cápsula Bravo Um novo dispositivo, o sistema Bravo de monitorização do ph foi desenvolvido para contornar as limitações do cateter de ph transnasal substituindo o fio por uma cápsula que fica anexada à mucosa esofágica 2,19,24,28,31,42,51. A cápsula é posicionada 6cm acima da JEC, utilizando a EDA (com ou sem sedação) 2,5,12,19,24,27,28,52 ou 5cm acima do EEI usando a manometria 19,20,24 A via preferida para a sua colocação é a oral 12,24, fácil, rápida e com taxas de sucesso de 98% a 100% 24. É usado um dispositivo de entrega e na ausência de sedação, é notada uma sensação de puxão durante a deglutição 24. Um estudo com posicionamento da cápsula logo acima da JEC revelou um aumento da sensibilidade de 63% para 86%, comparativamente a 6cm acima da JEC 5. 16
Os dados são transmitidos para um receptor externo através de um sinal de radiofrequência. O seu desempenho na mensuração da exposição ácida no esófago distal foi validado e considerado um substituto útil dos sistemas convencionais de ph baseados em catéter 19 (Figura 4). Figura 4 Traçado do ph pela cápsula Bravo Apresenta melhor tolerabilidade quando comparada com a phmetria convencional, levando a uma diminuição do desconforto e interferência com as actividades diárias normais 2,5,9,12,19,20,24,27,28,31,42-6,49,50,52-56. O paciente é encorajado a continuar as suas actividades habituais e a consumir uma dieta típica, incluindo alimentos que podem provocar sintomas. No entanto, bebidas ácidas durante a monitorização fora das refeições devem ser evitadas devido à possibilidade de serem falsamente registados como eventos de refluxo 24. Aumentando o período de estudo tem o benefício potencial de aumentar o rendimento de correlação dos sintomas com o refluxo 19,20,24,31,42,45,48. Relativamente ao uso do tempo de exposição ácida esofágica distal, 12,4% dos pacientes teriam sido classificados incorrectamente como não apresentando refluxo ácido, se apenas 24 horas de gravação fossem analisadas em vez de 48 horas 19. Em suma, a precisão diagnóstica é aumentada pelas 48 horas de gravação, levando a um aumento da sensibilidade da phmetria convencional 19,24,42,48. Assim, esta abordagem pode beneficiar os pacientes submetidos a avaliação dos sintomas, especialmente quando são atípicos 5,12,19,24,42,48,52. Os dados podem ser interpretados como uma média dos dois dias ou considerando apenas o período de 24 horas em que houve uma maior exposição ao ácido. Um aumento significativo na sensibilidade (100%) do teste e uma pequena diminuição na especificidade (85%) foram evidentes quando se utiliza o pior dia comparativamente aos dados das primeiras 24 horas (sensibilidade de 74% e especificidade de 90%) ou com o resultado global dos dados das 48 horas comparativamente aos controlos em pacientes com DRGE 27,42. Estudos recentes sugerem uma sensibilidade de 100% no caso de pacientes com esofagite e 60% de sensibilidade e 85% de especificidade na identificação de pacientes com DRNE 2,28. Outro estudo confirmou a baixa sensibilidade por parte dos pacientes com DRNE 12. 17
Foi relatada uma concordância de 79% a 89% em estudos baseados no uso do cateter convencional em dois dias diferentes de estudo 27. As diferenças no estilo de vida e nos factores dietéticos responsáveis por esta variabilidade são reduzidas pelo prolongamento do tempo de gravação com a cápsula bravo para 48 horas 5,6,13,27,31. Outra vantagem relativamente à phmetria 24 horas, é a permanência da cápsula numa posição relativamente constante, com apenas 1,9mm de mudança de local relativamente à posição inicial, comparativamente à mudança intermitente do eléctrodo de ph (5-7mm) relativamente ao EEI para além do contacto com o ambiente ácido gástrico durante as deglutições e a fonação na phmetria 24,54. Existe uma considerável controvérsia se o teste deve ou não ser realizado sob terapia com IBP 5,19,27. O rendimento diagnóstico do teste sob terapia com IBP em pacientes que não respondem sintomaticamente à terapia é limitado, sendo o rendimento de associação de sintomas maior quando a monitorização do ph é feita durante 48 horas sem terapia com IBP, comparativamente a 24 horas sob terapia com IBP 27. No final do período de monitorização é aconselhável obter uma gravação final enquanto o paciente bebe 100ml de sumo de laranja, para determinar se a cápsula se encontra ainda ligada à mucosa esofágica. O descolamento da cápsula é geralmente evidente, mas as gravações podem ser confusas se o paciente se encontrar sob terapia com IBP ou se a cápsula permanecer no estômago por um período de tempo prolongado 24. A sua utilidade clínica parece elevada, pois os seus resultados alteram frequentemente a gestão (64%) e o diagnóstico (22%) do paciente 19. Foi considerado que a análise atempada da mesma reduziu o uso desnecessário dos IBP e os custos dos medicamentos 19. No entanto, apresenta as suas limitações, como custo elevado, a capacidade de apenas medir o refluxo ácido e a necessidade rara de EDA para a sua remoção, devido a uma dor forte no peito 19,24,27. Para além disso, o procedimento geralmente é complementado com a EDA para a sua melhor colocação, podendo este custo ser contornado pela colocação com base em marcos manométricos. O seu descolamento precoce, embora incomum, trará alguns custos adicionais 5,12,24,27,43. O descolamento que ocorre durante as 48 horas de gravação poderá levar à interpretação errónea do tempo de exposição ácida, resultante da gravação do ph gástrico 27. Outras limitações resultam da necessidade de um cateter de entrega para a sua colocação 27 e do facto de poderem ocorrer falhas na recepção dos dados 12,27. Dois estudos em que foi feita a comparação simultânea da exposição ácida esofágica com a phmetria convencional e a cápsula, mostraram uma correlação significativa entre ambos, verificando- -se uma exposição ácida esofágica nas primeiras 24 horas significativamente menor e menos sensível comparativamente à phmetria convencional, relativamente à medição dos episódios de refluxo de curta duração ( 15-17 segundos), 24,27 devido à sua baixa frequência de amostragem 2,24,27,54 e à incapacidade de diferenciar o refluxo verdadeiro de uma artefacto devido a deglutição 24. 18
Uma última limitação, é o facto da validade do uso da JEC como um ponto de referência para a JGE não ter estado sujeita às mesmas medidas de controlo que o posicionamento dos eléctrodos de ph pela manometria 27. É importante salientar que tanto a phmetria convencional como a cápsula perdem episódios de refluxo curto, devido às suas frequências de amostragem menores que 1Hz. É incerto se estes episódios de refluxo estão associados com os sintomas e se podem afectar a sensibilidade da associação do sintoma com o teste de ph. No entanto, esses eventos não alteram os tempos de exposição ácida total 27. No que respeita a sintomatologia resultante da sua implantação, a maioria dos doentes apresenta uma leve sensação de corpo estranho ou desconforto leve no peito 24,27,43,52. Uma pequena percentagem (5-9%) 24 desenvolveu uma dor forte no peito exigindo a remoção da cápsula por via endoscópica 24,27,52. Relativamente às principais complicações descritas, embora raras, temos o trauma 12,24, a hemorragia 12,24, a perfuração esofágica 12,24,27 e a aspiração brônquica 12. Em suma, é um método seguro, facilmente disponível e uma alternativa validada relativamente à phmetria convencional. É o teste diagnóstico de escolha para os pacientes que não toleram a colocação do cateter da phmetria tradicional e para aqueles que exigem um maior tempo de monitorização do ph 12,19,24,43,52. A monitorização do ph com a cápsula bravo pode estender-se até às 96 horas 5,9,24,27,57, com sucesso em 80%-89% dos estudos 24. O prolongamento mostrou melhorar a correlação dos sintomas com o refluxo, sem alterar o diagnóstico da exposição ácida esofágica baseado nas primeiras 24-48 horas. Oferece, ainda, a possibilidade de avaliar o refluxo sob ou sem terapia com IBP num único estudo 5,24. Esta abordagem proporciona não só um método relativamente eficiente para a resolução da controvérsia quanto à avaliação do ph sob ou sem terapia com IBP, como é uma forma de avaliar pacientes que não se encontram sob medicação para confirmar o refluxo ácido anormal e, em seguida, avaliá-los sob medicação para documentar se o refluxo ácido em curso é a causa dos sintomas refractários 24,46. Limitações desta abordagem incluem o descolamento precoce da cápsula em 15% dos casos e a necessidade de dois receptores distintos. Modelos actualizados da cápsula de ph devem permitir o prolongamento de gravação para 4 dias com um único receptor 5. 19
Meios de Diagnóstico na Doença de Refluxo Gastro-Esofágica 2.4. Impedância Intraluminal A monitorização da impedância intraluminal detecta a ocorrência de mudanças na resistência da corrente eléctrica através de eléctrodos adjacentes posicionados de forma seriada na montagem de um cateter. É capaz de diferenciar o trânsito anterógrado (deglutição) do conteúdo esofágico intraluminal, do retrógrado (RGE)4,5,13,15,25,27,34,42,43,46,58,59(Figura 5). Figura 5 - Aparelho de phimpedanciometria O conteúdo líquido, dada a sua alta condutividade, apresenta uma baixa impedância, bem como o conteúdo misto, enquanto o conteúdo gasoso, que apresenta uma baixa condutividade, apresenta um aumento da impedância4,13,25,28,34,42,43. A extensão proximal de um evento de refluxo pode ser determinada devido aos múltiplos eléctrodos posicionados ao longo do cateter. No entanto, não é capaz de detectar o conteúdo de ácido ou o volume do conteúdo intraluminal25,27,34,43, levando normalmente à incorporação de um eléctrodo de ph27. A impedância mostrou uma sensibilidade e especificidade superior a 90%19,25. A combinação com a phmetria (IpH) permitiu, deste modo, a avaliação do movimento retrógrado do material refluído, caracterizando a sua natureza física (líquido, gasoso ou misto) ou química (ácido, levemente ácido e não ácido ou fracamente alcalino), aumentando deste modo a sua sensibilidade e especificidade2,4,6,13,15,24,27,42,56,58-60 Refluxo levemente ácido no caso de ph esofágico com valores entre 4-7 e não ácido associado a uma queda do ph não inferior a 79,27,61. Numa análise de associação dos sintomas de 32 pacientes com RGE, sem estarem sob terapia com IBP, Bredenoord e colaboradores demonstraram que a maioria dos eventos de refluxo (85%) foram associados com o refluxo classicamente definido como ácido e a minoria (15%) com o refluxo fracamente ácido27. Outro estudo com 60 voluntários adultos, mostrou um total de 30 eventos de refluxo em 24 horas, sendo que os episódios de refluxo ácido eram superiores aos episódios levemente ácidos e fracamente alcalinos42, bem como outro estudo efectuado em 110 pacientes62. Curiosamente, o factor mais importante associado à percepção do refluxo levemente ácido é a extensão altamente proximal, sugerindo uma maior sensibilidade da região proximal do esófago em alguns pacientes5,15,25,43. A sua capacidade adicional de detecção de refluxo levemente ácido e não ácido torna-a a melhor ferramenta disponível para testar a associação dos sintomas com o refluxo, conjuntamente com a phmetria, permitindo a detecção de episódios de refluxo independentes do seu ph2,5,9,13,17,19,25,27,31,34,43,47,63 (Figura 6). No entanto, o algoritmo óptimo para usar na análise de dados ainda tem que ser validado17,34. 20
Figura 6 Traçado de um episódio de refluxo detectado pela phimpedanciometria A monitorização da IpH, no que respeita à monitorização do ph é superior nos doentes sem IBP relativamente aos que se encontram sob terapia quanto à correlação de sintomas e confirmação do diagnóstico da DRGE 9,13,15,27,31,34,37,42,64, mas com maior rendimento diagnóstico nos que se encontram sob terapia com IBP, segundo um estudo de Zerbib e colaboradores (4% vs 17%) 27. Em geral, estas observações dão credibilidade à noção de que outros mecanismos, que não apenas o refluxo ácido e não ácido, são responsáveis pela maioria dos sintomas em pacientes que não respondem a altas doses de terapia com IBP 27,34,43. Um estudo recente da Bredenoord e colaboradores examinou as associações entre sintomas e eventos de refluxo ácido e não ácido usando a IpH em 60 indivíduos com DRGE sem terapia com IBP. A proporção de pacientes com uma PAS positiva foi maior comparativamente ao teste de phmetria sozinho (77% vs 68%). Embora a diferença absoluta não seja grande, oferece uma maior sensibilidade de diagnóstico. É importante notar que os pacientes neste estudo apresentavam sintomas típicos de refluxo e não eram refractários ao tratamento com IBP 27. Um estudo feito por Vela e colaboradores permitiu avaliar a eficácia do omeprazol no refluxo ácido e não ácido. 27 O número total de episódios não diferiu antes e após a terapia com IBP 9,27,34. Embora o número de eventos de refluxo ácido fosse praticamente eliminado com o omeprazol, a frequência dos episódios de refluxo não ácido quase duplicou, pelo que a frequência de eventos de refluxo não se alterou com o omeprazol. Embora o número de episódios de pirose diminuísse substancialmente, houve um aumento na frequência dos sintomas de regurgitação. O significado clínico da regurgitação na ausência de refluxo ácido não é claro 5,27,43. 21