Maria Alice Vieira Willrich, MSc Farmacêutica Bioquímica Mestre em Análises Clínicas pela Universidade de São Paulo Diretora técnica do A Síndrome Coronariana Aguda MARCADORES CARDÍACOS A síndrome coronariana aguda refere-se a uma constelação de sintomas clínicos causados por isquemia miocárdica aguda. É importante reconhecer que a síndrome coronariana aguda (SCA) é uma síndrome complexa com etiologia heterogênea. No entanto, a causa mais comum é a doença aterosclerótica coronariana com erosão ou ruptura da placa aterosclerótica, expondo o conteúdo altamente pró-coagulante da superfície do ateroma às plaquetas da circulação e proteínas da coagulação, culminando na formação do trombo intracoronariano. Em pacientes com a SCA definida, um tratamento precoce pode reduzir a extensão da lesão do miocárdio. Portanto, o diagnóstico rápido e início da terapia são pontos centrais no atendimento. Os objetivos da avaliação inicial de pacientes com dor no peito não traumática são: - evidenciar a probabilidade de os sintomas estarem relacionados à isquemia - evidenciar o risco de eventos cardíacos recorrentes, incluindo morte e nova isquemia. Quando aplicados em conjunto com a história clínica do paciente, exame físico e interpretação do eletrocardiograma, os marcadores cardíacos são de grande valia para se atingir os dois objetivos descritos acima. Os biomarcadores de necrose miocárdica devem ser medidos em todos os pacientes que apresentam sintomas consistentes com Síndrome Coronariana Aguda. O estado clínico do paciente e o eletrocardiograma devem ser usados em conjunto com os biomarcadores no diagnóstico de avaliação de suspeita do infarto agudo do miocárdio (IAM). Os marcadores cardíacos ou biomarcadores de necrose miocárdica são proteínas liberadas na circulação pelo músculo cardíaco danificado. O marcador cardíaco mais importante hoje em dia é a troponina, pois ela é derivada exclusivamente do músculo cardíaco. A troponina é, portanto, o marcador preferencial para o diagnóstico de IAM. Apesar de seu significado histórico, a CK total, a CK-MB atividade, AST e a desidrogenase láctica não devem ser usados como marcadores de diagnóstico do infarto do miocárdio por terem baixa para lesão cardíaca e porque marcadores de necrose mais específicos já estão disponíveis. Para pacientes com anormalidades no eletrocardiograma, o diagnóstico e o tratamento não devem ser retardados no aguardo dos resultados dos marcadores cardíacos. 1
TROPONINA A troponina é um complexo de três proteínas, e duas delas são adequadas para dosagem como marcadores cardíacos específicos: a troponina I a troponina T. Essas duas proteínas têm diferentes propriedades, mas sua aplicação clínica é semelhante. Clinicamente, o infarto do miocárdio é essencialmente definido como uma síndrome coronariana aguda que causa liberação de troponina. Há um intervalo de horas entre o infarto do miocárdio e a detecção de troponina na circulação. O pico de elevação está em torno de 24 horas e declina dentro de muitos dias (veja tabela em anexo para as propriedades da troponina T e da troponina I). O desenvolvimento de marcadores mais sensíveis e específicos de necrose, como a troponina, possibilitou a detecção quantitativa de áreas muito menores de lesão cardíaca. CK-MB A CK-MB massa é uma alternativa aceitável quando a troponina não estiver disponível. Neste teste, a proteína é medida simplesmente como um antígeno, sem depender de suas propriedades enzimáticas. A isoenzima CK-MB tem maior concentração nos miócitos cardíacos do que nos esqueléticos. Ela oferece um ganho em sensibilidade e quando comparada a CK total. Apesar de a CK total ser um marcador sensível de dano miocárdico, têm baixa devido à sua alta concentração no músculo esquelético. No entanto, a CKMB também constitui de 1 a 3% da CK presente no músculo esquelético, e está presente em menores quantidades no intestino, diafragma, útero e próstata. Portanto, a da CKMB pode ser prejudicada em casos de lesão nesses órgãos, especialmente no músculo esquelético. Medidas seriadas são importantes para documentar a subida e a descida do marcador e para manter a do diagnóstico do IAM. MIOGLOBINA Para os pacientes que se apresentam ao serviço de emergência dentro de 6 horas do início dos sintomas, um marcador precoce de necrose miocárdica deve ser considerado além da troponina. A mioglobina é o marcador mais usado para este propósito. A mioglobina aparece primeiro na circulação após o infarto do miocárdio, devido ao seu baixo peso molecular, mas ela também está presente no músculo esquelético. Estudos clínicos têm mostrado que o uso combinado da mioglobina e um marcador mais específico como a troponina ou a CKMB massa pode ser útil para a exclusão precoce de IAM. 2
Intervalos, Timing A CK-MB começa a subir dentro de 3 a 4 horas após o início da lesão cardíaca e cai a valores normais entre 48 e 72h. A troponina eleva-se praticamente junto com a CK-MB, mas pode permanecer elevada por até 4 a 7 dias para a Troponina I e 10 a 14 dias para a Troponina T. A liberação inicial da troponina cardíaca existente no citosol celular (3 a 8%), seguida de uma dispersão mais lenta dos miofilamentos cardíacos em degradação são os dois mecanismos responsáveis por este perfil cinético de longa duração. Em contraste, a concentração de mioglobina começa a subir logo após 1 hora do início dos sintomas e retorna ao normal entre 12 e 24 horas. Em virtude dessa cinética, as elevações temporais da CK-MB e da troponina tipicamente não permitem detecção de necrose miocárdica muito cedo (1 3 h) e não provêm sensibilidade máxima destes marcadores até 6 ou mais horas após o início do IAM. A determinação precisa da hora de início dos sintomas é baseada no relato do paciente e é clinicamente desafiadora. Portanto, para a maioria dos pacientes, amostras de sangue devem ser obtidas assim que o paciente se apresenta no hospital e após 6 9h da dosagem inicial (a não ser que o a hora do início dos sintomas seja conhecida). Horas após o início da dor no peito 0 4 6 8 16 24 36 48 72 Aumento relativo do marcador (escala log) 3
Critérios para diagnóstico de IAM Troponina Resultados acima do valor superior de referência em 1 dosagem obtida durante o curso do evento clínico é um indicativo de necrose miocárdica. Valor de Referência: até 0,030 ng/ml para a Troponina T (eletroquimioluminescência, Roche Diagnostics). CK-MB (massa) Recomenda-se 2 medidas consecutivas com resultados acima do valor superior de referência para que se considere evidência bioquímica suficiente para necrose miocárdica. O uso da CK total para diagnóstico do IAM não é recomendado. No entanto, na falta de disponibilidade de ensaios para dosagem de CK-MB massa ou troponina, quando somente os calores de CK total estão disponíveis, deve-se considerar aumentos maiores ou iguais a 2 vezes o valor de referência superior. A elevação e caimento da CK-MB ou CK total proporcionam embasamento adicional para o diagnóstico de IAM. Valor de Referência: CK total Homens: 38 a 174 U/L Mulheres: 26 a 140 U/L (Método cinético UV para determinação da atividade da creatina-quinase, Laborclin Produtos para laboratório Ltda.) Valor de Referência: até 4,94 ng/ml para a CK-MB massa (eletroquimioluminescência, Roche Diagnostics). Proteína C Reativa ultrasensível e BNP ou NT-proBNP A medida da proteína C reativa ultrasensível, do brain natriuretic peptide (BNP) ou do pro- BNP N-Terminal podem ser úteis em adição à troponina, para a estratificação do risco de pacientes com SCA. Os benefícios de uma terapia baseada nesta estratégia permanecem incertos, embora estes marcadores sejam os mais estudados até o momento para o propósito de estratificação de risco. Peptídios natriuréticos O BNP e o NT-proBNP são liberados dos miócitos cardíacos em resposta a aumentos na tensão da parede ventricular. A tensão na parede de uma câmara está diretamente relacionada ao diâmetro da câmara e pressão transmural, e inversamente relacionada à espessura da parede. Portanto, aumentos tanto no diâmetro como na pressão dentro do ventrículo esquerdo após um infarto transmural ou como conseqüência de dano isquêmico, pode contribuir para a elevação dos peptídios natriuréticos observados em pacientes com IAM. Esta patofisiologia, juntamente com uma forte relação entre BNP, NT probnp e mortalidade em pacientes com angina instável, suportam a hipótese de que a isquemia miocárdica pode estimular a liberação de BNP em ausência de necrose. Ainda, o conceito de que isquemia pode ser um importante estímulo para a síntese e liberação de BNP é sustentada por diversas linhas de experimentos e evidências. 4
Marcadores bioquímicos de inflamação Proteína C reativa ultrasensível Muitos estudos investigativos apontaram que há uma implicação dos fatores inflamatórios como contribuintes centrais para o comprometimento da placa aterosclerótica. Processos inflamatórios participam dos estágios precoces de aterogênese em resposta aos traumas do endotélio vascular, e também do desenvolvimento da placa intermediária e madura. Além disso, as células e os mediadores inflamatórios participam no comprometimento da cápsula fibrosa que mantém a separação entre o conteúdo altamente pró-coagulante da superfície do ateroma e as plaquetas e proteínas da coagulação circulantes. Portanto, vários mediadores de resposta inflamatória, incluindo proteínas de fase aguda, citocinas e moléculas de adesão têm sido avaliados como potenciais indicadores de risco de um primeiro evento aterotrombótico agudo, bem como de recidivas. Como analito de fase aguda típico, a proteína C reativa (PCR) tem sido o foco da maioria das investigações clínicas. Concentrações aumentadas de biomarcadores de inflamação como a PCR, Amilóide sérica A (SAA), mieloperoxidase e interleucina 6 (IL 6) são detectáveis em uma grande proporção de pacientes com SCA, incluindo aqueles sem evidências de necrose. É plausível que a elevação dos marcadores circulantes durante a SCA seja uma manifestação de intensificação do foco do processo inflamatório, que contribui para a desestabilização da placa vulnerável. No entanto, a base precisa para a relação entre marcadores inflamatórios e risco em SCA ainda não foi estabelecida conclusivamente. A PCR certamente aumenta como conseqüência da resposta inflamatória à necrose miocárdica. Entretanto, estudos demonstram a elevação da PCR e IL-6 durante a SCA na ausência de necrose rejeitam a posição de que o aumento destes marcadores se dá somente em reposta à necrose. A PCR também foi implicada como um participante direto na aterotrombose. A PCR: Promove a captação do LDL-c pelos monócitos Induz a produção de fator tecidual Ativa o complemento dentro da placa aterosclerótica Estimula a expressão de moléculas de adesão Recruta monócitos via receptor Valores de Referência da Proteína C Reativa de alta sensibilidade Metodologia: nefelometria Para risco cardiovascular Alto risco: maior que 3mg/L Médio risco: 1 a 3 mg/l Baixo risco: menor que 1mg/L A interpretação do resultado para risco cardiovascular somente pode ser feita na ausência de quadros inflamatórios sistêmicos. 5
Marcador cardíaco Propriedades dos marcadores cardíacos Peso molecular (g/mol) Especificidade cardiovascular? mioglobina 18000 Não Alta sensibilidade e valor preditivo negativo CK-MB massa 85000 +++ Capacidade de detectar reinfarto. Largo uso clínico. Antigo padrão ouro para necrose miocárdica Troponina T 37000 ++++ Ferramenta para estratificação do risco. Detecção do IAM por até 2 semanas. Alta para tecido cardíaco. Troponina I 23500 ++++ Ferramenta para estratificação do risco. Detecção do IAM por até 7 dias. Alta para tecido cardíaco. Vantagem Desvantagem Duração da elevação Baixa na presença de lesão em músculo esquelético e insuficiência renal. Baixa em lesão de músculo esquelético Não é um marcador de necrose precoce. Testes seriados são necessários para determinar re-infarto Não é um marcador de necrose precoce. Testes seriados são necessários para determinar re-infarto. Sem padrões de referência analítica 12 a 24 horas 24 a 36 horas 10 a 14 dias 4 a 7 dias O realiza em sua rotina de emergência a CK-MB massa, mioglobina e Troponina T, todos através de ensaios de eletroquimioluminescência. Os resultados são liberados em menos 1 hora. Referência National Academy of Clinical Chemistry and IFCC Committee for Standardization of Markers of Cardiac Damage Laboratory Medicine Practice Guidelines. Clinical Chemistry 53:4, 547-574, Abril 2007 6