UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE. Cinara Zago Silveira Ázara

UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE Cinara Zago Silveira Ázara IMPACTO DA EDUCAÇÃO CONTINUADA REALIZADA PELO LABORATÓRIO DE MONITORAMENTO EXTERNO DA QUALIDADE NA ACUIDADE DOS RESULTADOS DOS EXAMES CITOPATOLÓGICOS DO COLO DO ÚTERO UFG 2014

Cinara Zago Silveira Ázara IMPACTO DA EDUCAÇÃO CONTINUADA REALIZADA PELO LABORATÓRIO DE MONITORAMENTO EXTERNO DA QUALIDADE NA ACUIDADE DOS RESULTADOS DOS EXAMES CITOPATOLÓGICOS DO COLO DO ÚTERO Defesa da Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Goiás para obtenção do Título de Doutora em Ciências da Saúde. Área de concentração: Patologia, clínica e tratamento das doenças humanas. Orientadora: Profª Drª Rita Goreti Amaral Co-Orientadora: Profª Drª Edna Joana Cláudio Manrique UFG 2014 ii

Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Goiás BANCA EXAMINADORA DA TESE DE DOUTORADO Aluna: Cinara Zago Silveira Ázara Orientadora: Profª Drª Rita Goreti Amaral Co-Orientadora: Profª Drª Edna Joana Cláudio Manrique Membros: 1. Profª Drª Rita Goreti Amaral 2. Prof o Dr o Délio Marques Conde 3. Profª Drª Janaína Valadares Guimarães 4. Profª Drª Maria Alves Barbosa 5. Profª Drª Valéria Christina de Rezende Feres Suplentes 1. Profª Drª Marília Oliveira Ribeiro 2. Profª Drª Rosane Ribeiro Figueiredo Alves Data: 21/03/2014 iii

Dedico este trabalho... Aos meus queridos pais, Walter e Vera Lúcia, ao meu esposo, Thiago e ao meu irmão Walter que sempre estiveram ao meu lado, nos momentos mais difíceis e mais felizes, mostrando-me que o amor maior nesse mundo é a família. iv

Agradecimentos A Deus, que me deu forças nos momentos mais difíceis, mostrando-me sempre o caminho da perseverança. À minha orientadora professora Drª Rita Goreti Amaral, pelo privilégio da convivência enriquecedora. À minha co-orientadora professora Drª Edna Joana Cláudio Manrique, por sua elogiável colaboração. A todos os colegas do Laboratório de Monitoramento Externo da Qualidade da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Goiás. Aos profissionais dos laboratórios que aceitaram participar deste estudo, dando sua parcela de contribuição para a melhoria da qualidade do exame citopatológico do colo do útero. Aos meus amigos (as) e familiares, por suas palavras de incentivo. Enfim, agradeço a todos que contribuíram para a concretização deste trabalho. Muito obrigada! v

Existe somente uma idade para ser feliz, somente uma época na vida em que é possível sonhar. Tempo de entusiasmo e coragem em que todo desafio é mais um convite à luta que se enfrenta com toda disposição de tentar algo novo, de novo, e de novo, quantas vezes for preciso... Essa idade tão fugaz na vida chama-se PRESENTE, e tem a duração do instante que passa... Mário Quintana vi

Financiamento Edital nº 004/2010 Pesquisa para o SUS: Gestão Compartilhada em Saúde PPSUS-GO PPSUS/FAPEG/CNPq. vii

Sumário Símbolos, Siglas e Abreviaturas... IX Resumo... X Abstract... XII 1. Introdução... 01 2. Objetivos... 10 2.1 Objetivo geral... 10 2.2 Objetivos específicos... 10 3. Metodologia... 11 3.1 Desenho do estudo... 11 3.2 Tamanho da amostra... 11 3.3 Variáveis... 12 3.4 Operacionalização e coleta de dados... 16 3.5 Educação continuada... 19 3.6 Revisores... 20 3.7 Processamento e análise dos dados... 20 4. Publicações... 22 4.1 Artigo 1- Reproducibility of cervical cytopathology following an intervention by an external quality control laboratory... 23 4.2 Artigo 2- Internal quality control indicators of cervical cytopathology exams perfomed in laboratories monitored by the external quality control laboratory... 41 5. Considerações finais... 56 5.1 Conclusões... 56 5.2 Considerações e recomendações... 56 Referências... 59 Apêndices... 64 Apêndice A- Termo de consentimento livre e esclarecido... 65 Anexos... 67 Anexo A- Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa... 68 Anexo B- Normas de publicação na Revista Diagnostic Cytopathology... 71 Anexo C- Normas de publicação na Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetricia83 Sumário viii

Símbolos, Siglas e Abreviaturas AIS AGC-NEO AGC-SOE ASC ASC/alterados Adenocarcinoma endocervical in situ Células endocervicais atípicas possivelmente neoplásicas Células endocervicais atípicas sem outras especificações Células escamosas atípicas Exames compatíveis com células escamosas atípicas entre os exames alterados ASC/SIL Razão entre células escamosas atípicas e lesões intraepiteliais escamosas ASC-US ASC-H CCU FN FP HSIL Células escamosas atípicas de significado indeterminado Células escamosas atípicas não é possível excluir lesão intraepitelial escamosa de alto grau Câncer do colo do útero Falso-negativos Falso-positivos Lesão intraepitelial escamosa de alto grau HSIL-microinvasão Lesão intraepitelial escamosa de alto grau com características suspeitas de invasão HSIL/satisfatórios IP LabMEQ LSIL MS SIL SISCOLO SUS Exames compatíveis com lesão intraepitelial escamosa de alto grau entre os exames satisfatórios Índice de positividade Laboratório de Monitoramento Externo da Qualidade Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau Ministério da Saúde Lesões intraepiteliais escamosas Sistema de Informações do Câncer do Colo do Útero Sistema Único de Saúde Símbolos, siglas e abreviaturas ix

Resumo Introdução: A efetividade do exame citopatológico requer treinamento de alta qualidade, educação continuada e qualificação dos profissionais para garantir um exame confiável e eficiente, visando à redução de resultados falsos do teste. Objetivo: Avaliar o impacto da educação continuada realizada pelo Laboratório de Monitoramento Externo da Qualidade (LabMEQ), verificando a concordância dos resultados e os indicadores de monitoramento interno da qualidade. Métodos: Para análise da concordância dos resultados foram avaliados 19.826 exames selecionados pelo Sistema de Informações do Câncer do Colo do Útero (SISCOLO) no período de 2007 a 2011, sendo 9.798 anteriores a educação continuada e 10.028 após a educação continuada. A análise estatística foi realizada através do teste de qui-quadrado com p < 0,05 e do coeficiente Kappa. Para a análise dos indicadores de monitoramento interno da qualidade foram avaliados 185.194 exames no período de 2007 a 2012, cujas informações foram obtidas por meio do SISCOLO, sendo 98.133 anteriores a educação continuada e 87.061 após a educação continuada. Foram calculados os indicadores índice de positividade (IP), percentual de exames compatíveis com lesão intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL/satisfatórios), percentual de células escamosas atípicas dentre os exames alterados (ASC/alterados) e razão de células escamosas atípicas/lesões intraepiteliais escamosas (ASC/SIL). A educação continuada foi realizada a cada dois meses com os profissionais dos laboratórios por meio de encontros teóricos e práticos para discutir os casos discordantes e uniformização dos critérios citomorfológicos. Resultados: Verificou-se que, após a educação continuada, houve redução no percentual de resultados falso-negativos e com retardo de conduta clínica em oito laboratórios e dos falso-positivos em cinco. Em relação aos resultados insatisfatórios, não houve melhora. A concordância dos resultados dos exames citopatológicos, em relação à conduta clínica, manteve-se excelente em três laboratórios com Kappa>0,80, passou de concordância boa (Kappa > 0,60 e < 0,80) para excelente (Kappa> 0,80) em sete laboratórios e de concordância excelente para boa em dois. A concordância na identificação do epitélio metaplásico que era Resumo x

pobre (Kappa=0,25) passou a excelente (Kappa=0,95). A concordância dos resultados, em relação as categorias de diagnóstico, melhorou significativamente após a educação continuada nos casos insatisfatórios (p< 0,001), células escamosas atípicas de significado indeterminado e não se pode afastar HSIL (p<0,001), lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (p<0,001) e atipias glandulares (p<0,001). Após a educação continuada, quatro laboratórios mantiveram o IP dentro do recomendado, quatro que estavam abaixo passaram a ter o IP dentro do recomendado, um permaneceu baixo, dois permaneceram muito baixo e um passou de muito baixo para baixo. Em relação ao indicador HSIL/satisfatórios, cinco laboratórios mantiveram o índice dentro do recomendado, três que estavam abaixo do recomendado passaram a ter esse índice acima de 0,4 e quatro permaneceram abaixo do recomendado. Os indicadores ASC/alterados e razão ASC/SIL mantiveram-se dentro do recomendado em todos os laboratórios. Conclusão: Os resultados desse estudo mostraram que a educação continuada realizada pelo LabMEQ com os laboratórios são eficientes como medida de uniformização dos critérios citomorfológicos uma vez que houve melhoria na concordância dos resultados e nos indicadores de monitoramento interno da qualidade, levando a uma redução dos resultados falsos do teste. Palavras-chave: Rastreamento. Câncer do colo do útero. Reprodutibilidade dos resultados. Sensibilidade. Controle de qualidade. Educação continuada. Resumo xi

Abstract Introduction: The effectiveness of cytopathology exams demands high quality training, continued education and highly skilled professionals to guarantee a reliable, accurate exam, aimed at reducing false results. Objective: To evaluate the effect of a continued education program conducted by the External Quality Control Monitoring Laboratory (LabMEQ), assessing the agreement of the results and internal quality control indicators. Methods: To analyze the agreement of the results, 19,826 exams conducted between 2007 and 2011 and selected through the cervical cancer data system (SISCOLO) were evaluated, 9,798 of these exams having been performed prior to the implementation of continued education and 10,028 after implementation. The statistical analysis was performed using the chi-square test, with p-values < 0.05 being considered statistically significant and the kappa coefficient was calculated. To analyze the internal quality control indicators, 185,194 exams performed between 2007 and 2012 were evaluated. Data for these exams were obtained from the SISCOLO, with 98,133 having been performed prior to the implementation of continued education and 87,061 after implementation. The following indicators were calculated: positivity index (PI), percentage of exams compatible with a high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL/satisfactory), percentage of atypical squamous cells among all abnormal smears (ASC/abnormal) and the ratio between atypical squamous cells and intraepithelial lesions (ASC/SIL). Continued education was provided every two months to the professionals from the participating laboratories in the form of theoretical and practical classes to discuss discordant cases and the standardization of cytomorphological criteria. Results: After the implementation of continued education, a reduction was found in the percentage of false-negative results that lead to delays in clinical management in eight laboratories and there was an improvement in the rate of false-positive results in five. There was no improvement observed in the unsatisfactory results. The agreement of the cytopathology exam results, according to the clinical management, remained excellent in three laboratories (kappa > 0.80), increased from good (kappa Abstract xii

> 0.60 and < 0.80) to excellent (kappa > 0.80) in seven and from excellent to good in two laboratories. The agreement in the identification of the metaplastic epithelium, which was poor (kappa = 0.25), was classified as excellent after implementation of the continued education program (kappa = 0.95). The agreement of the results, according to the diagnosis, improved significantly following continued education in unsatisfactory cases (p<0.001), in cases of atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US) and atypical squamous cells cannot exclude HSIL (p<0.001), low-grade squamous intraepithelial lesions (p<0.001) and atypical glandular cells (p<0.001). Following implementation of the continued education program, the positivity index (PI) remained within recommended limits in four laboratories. In another four laboratories, the PI progressed from below the limits to within the recommended standards. In one laboratory, the PI remained low, in two laboratories, it remained very low, and in one, it increased from very low to low. The HSIL/satisfactory remained within the recommended limits in five laboratories, while in three laboratories it progressed from below the recommended levels to >0.4% of the total number of satisfactory exams, and in four laboratories it remained below the standard limit. Both the percentage of ASC/abnormal and the ratio ASC/SIL remained within recommended levels in all the laboratories investigated. Conclusion: The results of this study show that the continued education program conducted by LabMEQ with the laboratories was effective as a measure aimed at standardizing cytomorphological criteria, since there was an improvement in the reproducibility of the results and in the indicators of internal quality control, leading to a reduction in the number of false results. Keywords: Screening. Cervical cancer. Reproducibility of results. Sensitivity. Quality control. Continued education. Abstract xiii

1. Introdução O câncer do colo do útero (CCU) é uma das principais causas de mortalidade e se apresenta como uma das mais comuns neoplasias malignas que afetam a população feminina no mundo, sendo por isso considerado um grave problema de saúde pública (AMARAL et al., 2008; MONTEIRO et al., 2009). Trata-se de uma doença crônico-degenerativa com alto grau de letalidade e morbidade, mas que apresenta possibilidade de cura se for diagnosticado precocemente (ROMAN; PANIS, 2010). Desde a introdução do método de Papanicolaou, a incidência e a mortalidade do CCU têm reduzido em países desenvolvidos (FERLAY et al., 2010). É consenso que o rastreamento organizado do CCU é o desafio a ser vencido para que se obtenha a melhor relação custo-benefício possível com alta cobertura populacional (ANTTILA et al., 2009; NICULA et al., 2009). Atingir alta cobertura da população alvo é o componente mais importante no âmbito da atenção primária para que se obtenha significativa redução da incidência e da mortalidade por CCU (BRASIL, 2011). A realização periódica do exame citopatológico continua sendo a estratégia mais adotada para o rastreamento do CCU, pois permite detectar suas lesões precursoras (WHO, 2013). As lesões de alto grau apresentam maior probabilidade de progressão para o câncer e se deixadas sem tratamento são consideradas seus reais precursores (MCCREDIE et al., 2008). Em países onde a organização de um programa de rastreamento não é bem estruturada, a incidência do CCU continua a aumentar, enquanto nos países em que os programas são adequados, a prevenção é voltada para detecção das lesões precursoras, sendo assim um programa eficaz (XAVIER; HARPER, 2006). Nestes locais, é possível comparar as taxas de cobertura com as curvas de sobrevida para o câncer, pois a identificação de lesões precursoras reduz a Introducão 1

incidência e previne o CCU em estadios mais avançados (FORBES; JEPSON; MARTIN-HIRSCH, 2007). Países com cobertura superior a 50% do exame citopatológico, realizado a cada três a cinco anos, apresentam taxas inferiores a três mortes por 100 mil mulheres por ano e, para aqueles com cobertura superior a 70%, essa taxa é igual ou menor a duas mortes por 100 mil mulheres por ano (ANTTILA et al., 2009; ARBYN et al., 2009). Os dados dos registros de câncer de 17 países e o comportamento da taxa de incidência do CCU, avaliados antes e depois da implantação do rastreamento, evidenciaram que em 11 países a redução foi marcante, variando de 27% na Noruega a 77% na Finlândia. Nos outros seis paises a redução foi inferior a 25% (GUSTAFSSON et al.,1997). Os países em desenvolvimento, mais de 80% dos casos de CCU e morte ocorrem devido a um programa de rastreamento ineficaz ou mesmo ausente (BOLANCA; VRANE, 2010). No Brasil, apesar do Sistema Único de Saúde (SUS) ter adotado normas cientificamente adequadas para o rastreamento, a incidência dessa neoplasia ainda é considerada alta. Segundo o Ministério da Saúde (MS), os dados de registros de câncer de base populacional demonstram que o número de casos novos para 2014 é de 15.590, com um risco estimado de 15 casos a cada 100.000 mulheres (BRASIL, 2013). Sem considerar os tumores de pele não melanoma, o CCU é o mais incidente na região norte com um número de casos novos esperados de 24/100.000 mulheres, nas regiões centro-oeste (28/100.000) e nordeste (18/100.000). Ocupa a terceira posição mais frequente, na região sudeste (15/100.000) e na região sul (14/100.000), a quarta posição (BRASIL, 2013). O êxito no rastreamento do CCU e de suas lesões precursoras dependerá, além de outros fatores, da acuidade do resultado citopatológico, ou seja, de sua precisão em diagnosticar corretamente os casos verdadeiros de lesões cervicais neoplásicas e pré-neoplásicas e aqueles casos que não apresentam qualquer tipo de alteração epitelial (AMIDU et al., 2012). Estudo recente encontrou uma sensibilidade do exame de 24% e a especificidade foi de 94% (AGGARWAL et al., 2010). Introducão 2

Embora o exame citopatológico seja o método mais difundido mundialmente para o rastreamento do CCU e de suas lesões precursoras, sua vulnerabilidade aos erros de coleta, de preparação da lâmina, escrutíneo e interpretação dos resultados podem comprometer sua sensibilidade, possibilitando assim a ocorrência de resultados falso-negativos (FN) (FONTAINE; NARINE; NAUGLER, 2012; MANRIQUE et al., 2009). Os erros de coleta ocorrem quando o esfregaço não apresenta células alteradas por não terem sido transferidas para a lâmina, ou quando sua visibilização está prejudicada por artefatos provenientes de fixação inadequada, obscurecidas por sangue, infiltrado leucocitário, sobreposição celular, entre outros fatores. Devido a isso, a amostra de uma mulher que apresenta uma lesão, pode ser subcassificada como negativa ou insatisfatória devido a não visibilização das células anormais na amostra, o que causará prejuízos individuais e em um contexto maior à saúde pública (MOORE; PUGH-CAIN; WALKER, 2009). Erros no escrutínio do esfregaço acontecem quando as células neoplásicas não são reconhecidas, embora estejam presentes, por déficit de atenção, tempo insuficiente e pouca experiência do examinador (GULLO et al., 2012). Erros relacionados à interpretação do resultado são atribuídos ao julgamento dessas células neoplásicas como benignas, em casos de inexperiência do profissional e informações clínicas inadequadas (WIENER et al., 2007). Estratégias de controle da qualidade permitem refletir sobre as causas de escrutínio incorreto ou discordante (GULLO et al., 2012). Assim, para que o exame seja efetivo é necessário que seja bem estabelecido um controle das amostras, com representação do canal endocervical e da zona de transformação, o que influencia diretamente na eficácia do rastreamento, e a necessidade de sua vigilância ocorre devido aos alarmantes índices de resultados FN que variam de 6% a 56%, que trouxeram o questionamento a respeito da validade da manutenção do exame citopatológico em programas de rastreamento (FRANCO et al., 2006; RIBEIRO et al., 2007). Além da ausência da representação de células endocervicais e/ou da zona de transformação, a presença de sangue, processos inflamatórios e artefatos de fixação comprometem a adequabilidade da amostra, retratando os erros da coleta e que podem também causar erros de escrutínio e de interpretação, consequentemente Introducão 3

podendo aumentar as taxas de resultados FN (FRANCO et al., 2006; MOORE; PUGH-CAIN e WALKER, 2009). No entanto, a implementação de programas de controle da qualidade pode minimizar os resultados FN (TAVARES et al., 2009; WIENER et al., 2007). Dentre os erros mais cometidos na obtenção da amostra, o mais verificado é a ausência de células endocervicais e da zona de transformação. A representação das células da zona de transformação nos esfregaços cervicovaginais é de extrema importância, pois é nela que ocorre o fenômeno de metaplasia, estimulado pelo ph vaginal e que, se for estimulada pelo Papilomavirus, resulta numa zona de transformação anormal onde se inicia a maioria das neoplasias do colo do útero (NAI et al., 2011). Por isso, a ausência da representação dos componentes endocervicais e/ou metaplásicos diminui as chances de se detectar as lesões precursoras e o CCU (RAMOS; AMORIM; LIMA, 2008). Um estudo em que se avaliou os fatores que podem comprometer a qualidade dos exames citopatológicos levando a um resultado FN observou que, em relação à adequabilidade da amostra, 40,7% dos esfregaços não tinham representação da junção escamo-colunar (AMARAL et al., 2006). Com um resultado FN, a doença não é diagnosticada precocemente podendo a lesão evoluir para um estágio mais avançado, o que aumenta as taxas de morbimortalidade (SOLEIMANI et al., 2010). Um dos fatores que podem levar a um erro na interpretação dos resultados são os esfregaços insatisfatórios para avaliação (DAVEY et al., 2008). Neste caso, além do transtorno causado à mulher que deverá ser submetida a uma nova coleta para a realização do exame, ocorre um aumento no custo total do exame (BRASIL, 2011). Devido a isso, recomenda-se que os laboratórios tenham controle interno da qualidade para avaliar e monitorar a adequabilidade das amostras de maneira eficiente (ETLINGER et al., 2009). Com o objetivo de diminuir os erros técnicos e consequentemente melhorar a qualidade do exame citopatológico, reduzindo o percentual de resultados FN, introduziram-se novos instrumentos de coleta, como as espátulas modificadas a partir do modelo de Ayre, escovas de vários desenhos para alcançar mais eficientemente a junção escamo-colunar e a endocérvice e novas técnicas foram desenvolvidas para checar a eficiência dos profissionais envolvidos na realização do Introducão 4

exame, abrangendo as fases pré-analítica, analítica e pós-analítica (FERREIRA, 2004). A citologia em meio líquido foi sugerida como técnica alternativa ao teste inicialmente proposto por Papanicolaou. Essa técnica apresenta vantagens logísticas e operacionais, como interpretação mais rápida e menos exames insatisfatórios, o que pode melhorar o desempenho do teste (BRASIL, 2011). Todavia, um estudo demonstrou que essa técnica, além de mais cara, não é mais sensível ou mais específica do que a citologia convencional, considerando-se a detecção de lesões de alto grau confirmada pela histologia (ARBYN et al., 2008; DAVEY et al., 2006). A garantia da qualidade do serviço de citologia ginecológica requer um sistema operacional orientado para o resultado e que envolva todos os aspectos desde a coleta até a análise do exame e elaboração do laudo, incluindo pessoal, procedimentos operacionais e controle da qualidade (ARBYN et al., 2010; RENSHAW, 2009). Vale ressaltar que, todo o processo de execução do exame citopatológico é um trabalho manual, sendo assim, a qualidade dos recursos humanos é essencial para garantir a qualidade do exame. A participação dos profissionais nos programas de educação continuada, aprimoramento individual e teste de proficiência são fundamentais para qualquer programa de garantia da qualidade (ARBYN et al., 2010). A implementação da garantia da qualidade continua sendo o maior objetivo da Academia Internacional de Citologia e as estratégias para melhoria da qualidade do resultado do exame citopatológico têm sido o objetivo de vários estudos (ELSHEIKH et al., 2010; JORDAN et al., 2008, 2009; MANRIQUE et al., 2011; TAVARES et al., 2011). Algumas medidas podem ser utilizadas para melhorar a qualidade do exame citopatológico e, portanto, aumentar a acuidade. Uma delas é medir o erro do teste, ou seja, determinar as taxas de resultados FN e falsos positivos (FP) detectados pelo exame citopatológico. Essas taxas são indicadores de acuidade dos resultados, além da sensibilidade e especificidade, e podem ser determinadas através da correlação citohistopatológica, ou seja, comparando-se os resultados dos exames citológicos com os resultados dos exames histopatológicos e vice-versa, Introducão 5

observando-se, assim, se há concordância entre estes dois métodos (ARBYN et al., 2010; RAAB et al., 2008). Para reduzir os resultados FN do exame citopatológico devido a erros de escrutínio ou de interpretação do resultado, surgiram os programas de controle da qualidade em citopatologia, que têm como propósito prover os meios para o laboratório assegurar o melhor serviço possível à mulher, informando resultados corretos bem como o tempo e formato (ASC, 2001; BRASIL, 2012). Existem duas vertentes de controle da qualidade em citopatologia: o controle interno da qualidade e o controle externo da qualidade. Este último abrange diferentes formas de avaliação do produto final e de seus executores, sendo efetuado por pessoal externo ao laboratório que realizou o exame (ASC, 2001). O controle interno da qualidade corresponde a um sistema de controle da qualidade dos exames com base em critérios de avaliação e registro dos resultados encontrados, permitindo identificação de oportunidades para melhoria e providências corretivas (ASC, 2001). Por meio do controle interno da qualidade, é possível identificar se o material coletado apresentou problemas por causas anteriores a sua entrada no laboratório ou por problemas relacionados aos procedimentos do próprio laboratório, como coloração e análise microscópica. Desse modo, permite a identificação de causas de erro, avaliacão de desempenho, implementação de melhorias e melhor desempenho do resultado (ASC, 2001). Existem vários métodos de revisão dos esfregaços interpretados previamente como negativos que têm sido utilizados como controle interno da qualidade (DUDDING; RENSHAW; ELLIS, 2011a, 2011b; MANRIQUE et al., 2011; SOOD; SINGH, 2009; TAVARES et al., 2008, 2011). No Brasil, o MS recomenda que, após o escrutínio de rotina, os esfregaços citopatológicos devam ser submetidos a uma revisão antes da liberação do laudo, por um profissional de nível superior habilitado, de todos os exames positivos, insatisfatórios e a realização de um dos métodos de revisão dos exames negativos (BRASIL, 2013). Como métodos de revisão dos exames negativos, são sugeridos: revisão aleatória de 10% dos esfregaços negativos, revisão rápida de 100% dos esfregaços negativos, pré-escrutínio rápido de todos os esfregaços e revisão dos esfregaços selecionados com base em critérios clínicos de risco (BRASIL, 2013). Introducão 6

Apesar do método de revisão de 10% ser o mais utilizado, parece não ser eficiente para reduzir os índices de FN, pois apresenta restrições, uma vez que não se revisam os 90% restantes (MANRIQUE et al., 2007, 2011; TAVARES et al., 2009). Existem vários estudos mostrando que a revisão rápida de 100% dos esfregaços negativos e o pré-escrutínio rápido de todos os esfregaços são mais eficientes na detecção de resultados FN quando comparados ao método de revisão de 10% (MANRIQUE et al., 2007, 2011; REPSE-FOKTE; CAKS-GOLEC, 2009; LEE; LAM; TODD, 2009; TAVARES et al., 2008, 2011). Assim, cabe ao laboratório decidir qual método irá inserir na rotina, buscando a melhoria da qualidade dos exames citopatológicos do colo do útero e visando à redução dos resultados FN e FP (BRASIL, 2012). Apesar da recomendação da inserção dos métodos de controle interno da qualidade na rotina dos laboratórios, a avaliação do desempenho dos laboratórios somente pode ser alcançada por meio do controle externo da qualidade (ÁZARA et al., 2013; BRASIL, 2012). No Brasil, a portaria n 1.504/2013 recomenda que todos os laboratórios que realizam exames citopatológicos para o SUS submetam-se ao controle externo da qualidade. Este permite avaliar o desempenho dos laboratórios e a qualidade dos exames citopatológicos por eles realizados através do Laboratório de Monitoramento Externo da Qualidade (LabMEQ), o qual é indicado pelo gestor municipal ou estadual (BRASIL, 2013). As atividades do LabMEQ tem por finalidade detectar as diferenças de interpretação dos critérios citomorfológicos, aumentar a eficiência do processo de realização dos exames diminuindo os custos finais, identificar, por meio da revisão dos exames negativos, positivos e insatisfatórios informados pelos laboratórios, os resultados FN e FP bem como promover educação continuada e regular aos profissionais responsáveis pela realização do exame citopatológico (BRASIL, 2013). A necessidade de melhoria da habilidade profissional se deve ao fato de a citologia ser um método subjetivo, dependente de treinamento, experiência e até mesmo das condições de trabalho do examinador (BORTOLON et al., 2012). A Organização Pan-Americana de Saúde recomenda que um laboratório de excelência, para manutenção de padrões de qualidade, necessita apresentar uma produção mínima de 15 mil exames por ano (OPAS, 2000). Introducão 7

Desse modo, a quantidade de exames dos laboratórios contribui para o desenvolvimento da habilidade profissional para laudar os mesmos. Assim, o examinador estará mais familiarizado para suspeitar de alterações, o que pode melhorar a identificação das lesões precursoras (BORTOLON et al., 2012). Segundo o Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva/MS, devido aos preocupantes resultados FN e FP, que trazem prejuízos tanto para a mulher quanto para o Sistema de Saúde, os indicadores de monitoramento interno da qualidade são aliados na construção de um sistema da qualidade, pois permitem o acompanhamento dos processos por meio de análise, quantificação e registro nas diferentes etapas, além da comparação em diferentes momentos (BRASIL, 2012). Os laboratórios devem monitorar continuamente seus resultados, avaliando tanto o desempenho global, quanto o individual de seus profissionais. Dentre esses indicadores, o índice de positividade (IP), o percentual de exames compatíveis com lesão intraepitelial de alto grau (HSIL/satisfatórios), o percentual de exames compatíveis com células escamosas atípicas entre os exames alterados (ASC/alterados) e a razão células escamosas atípicas/lesões intraepiteliais escamosas (ASC/SIL) são parâmetros para a avaliação da acuidade do resultado, principalmente na detecção das lesões precursoras (BRASIL, 2012). Um dos maiores problemas que os laboratórios de citopatologia enfrentam em sua rotina são os resultados FN que postergam o tratamento imediato das lesões precursoras. Recomenda-se que os profissionais participem de educações continuadas regulares que podem promover a melhoria da qualidade do exame citopatológico. Educação continuada é definida pela Organização Pan-Americana de Saúde como um processo permanente de educação, complementando a formação básica, objetivando atualização e melhor capacitação de pessoas e grupos, frente às mudanças técnico-científicas e consiste no processo que inclui todas as experiências posteriores a formação inicial (OPAS, 1982). A educação continuada realizadas pelo LabMEQ proporcionam treinamentos através de encontros teóricos e práticos os quais permitem a atualização dos profissionais com o objetivo de promover a melhoria e uniformização dos critérios citomorfológicos, reduzindo a variabilidade interobservador podendo colaborar com a qualificação para a realização do exame citopatológico. Além disso, possibilita Introducão 8

elaborar estratégias junto aos laboratórios para a adoção de medidas que visam aumentar a eficiência do resultado citopatológico. Nesse sentido, o objetivo desse estudo foi avaliar o impacto da educação continuada realizada pelo LabMEQ, verificando a concordância dos resultados dos exames citopatológicos do colo do útero e os indicadores de monitoramento interno da qualidade. Introducão 9

2. Objetivos 2.1. Objetivo geral Avaliar o impacto da educação continuada realizada com os profissionais dos laboratórios credenciados pelo Sistema Único de Saúde na acuidade dos resultados dos exames citopatológicos do colo do útero. 2.2. Objetivos específicos 2.2.1 Verificar a concordância dos resultados dos exames citopatológicos, de acordo com as categorias de diagnósticos, antes e após a educação continuada; 2.2.2 Analisar a concordância na identificação da representação dos epitélios escamoso, glandular e metaplásico dos laboratórios com o Laboratório de Monitoramento Externo da Qualidade antes e após a educação continuada; 2.2.3 Analisar a concordância dos resultados dos exames citopatológicos dos laboratórios com o Laboratório de Monitoramento Externo da Qualidade, de acordo com a conduta clínica, antes e após a educação continuada; 2.2.4 Estimar a frequência de resultados falso-positivos, falso-negativos, insatisfatórios e com retardo de conduta clínica dos laboratórios antes e após a educação continuada; 2.2.5 Verificar os indicadores de monitoramento interno da qualidade dos exames citopatológicos dos laboratórios antes e após a educação continuada. Objetivos 10

3. Metodologia 3.1. Desenho do estudo Trata-se de um estudo de intervenção realizado no LabMEQ da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Goiás em parceria com a Secretaria Municipal de Saúde de Goiânia - GO, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa n 343/10 (Anexo A). Os profissionais responsáveis técnicos pelos laboratórios credenciados pelo SUS no município de Goiânia e monitorados pelo LabMEQ foram convidados a participar do estudo e esclarecidos sobre os objetivos da pesquisa. Os que aceitarem participar como voluntários assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Apêndice A). 3.2. Tamanho da amostra Participaram deste estudo 12 laboratórios credenciados pelo SUS que foram indicados pela Secretaria Municipal de Saúde de Goiânia-GO para serem monitorados pelo LabMEQ. Para avaliar a concordância dos resultados dos exames citopatológicos o tamanho da amostra foi definido pelo Sistema de Informações do Câncer do Colo do Útero (SISCOLO). O SISCOLO seleciona no momento da digitação dos resultados, no mínimo 10% dos exames citopatológicos realizados mensalmente, por cada laboratório e encaminhados para o LabMEQ, de acordo com critérios estabelecidos pelo MS, conforme abaixo citados (BRASIL, 2012): todas as lâminas classificadas como positivas (atipias escamosas e glandulares, lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau e alto grau, carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas in situ e invasor); todas as lâminas classificadas como insatisfatórias para a análise; 10% das lâminas classificadas como negativas, selecionadas aleatoriamente pelo SISCOLO. Metodologia 11

Para esse fim, foram revisados 19.826 exames citopatológicos, no período de 2007 a 2011, sendo 9.798 referentes ao período antes da educação continuada (2007 e 2008) e 10.028 após a educação continuada (2010 e 2011). Para avaliar os indicadores de monitoramento interno da qualidade, o tamanho da amostra foi definido com base no total de exames realizados anualmente por cada laboratório, por meio do tabnet do SISCOLO e disponibilizados na página do Departamento de Informática do SUS. Assim, foram avaliados 185.194 exames citopatológicos, sendo 98.133 referentes ao período anterior à educação continuada (2007 e 2008) e 87.061 após a educação continuada (2011 e 2012) realizadas pelo LabMEQ. 3.3. Variáveis A seguir são apresentadas as variáveis estudadas e suas respectivas definições e categorias. - Resultado citopatológico: resultado do exame citopatológico do colo do útero classificado de acordo com o Sistema de Bethesda (SOLOMON; NAYAR, 2005). a) Negativo para lesão intraepilelial ou malignidade b) Alterações das células epiteliais Células escamosas Células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US) Células escamosas atípicas não é possível excluir lesão intraepitelial escamosa de alto grau (ASC-H) Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LSIL) Lesão intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL) HSIL com características suspeitas de invasão (HSIL-microinvasão) Carcinoma de células escamosas Metodologia 12

Células Glandulares Células endocervicais atípicas sem outras especificações (AGC-SOE) Células endometriais atípicas sem outras especificações Células endocervicais atípicas possivelmente neoplásicas (AGC-NEO) Adenocarcinoma endocervical in situ (AIS) Adenocarcinoma invasor: endocervical endometrial extra-uterino sem outras especificações c) Outras neoplasias malignas: especificar d) Presença de células endometriais (na pós-menopausa ou acima de 40 anos, fora do período menstrual). - Representação dos epitélios: Amostragem adequada das células dos epitélios do colo do útero, categorizada em presença ou ausência dos epitélios escamoso, glandular e metaplásico. - Resultado falso-negativo: foi considerado resultado FN quando o resultado citopatológico do laboratório foi classificado como insatisfatório ou negativo e o LabMEQ reclassificou como ASC-US, ASC-H, LSIL, HSIL, HSIL-microinvasão, carcinoma de células escamosas, AGC-SOE, AGC-NEO, AIS ou adenocarcinoma invasor. - Resultado falso-positivo: foi considerado resultado FP quando o resultado citopatológico do laboratório foi classificado como ASC-US, ASC-H, LSIL, HSIL, HSIL-microinvasão, carcinoma de células escamosas, AGC-SOE, AGC-NEO, AIS ou adenocarcinoma invasor e o LabMEQ reclassificou como negativo ou insatisfatório. - Resultado com retardo de conduta clínica: foi considerado resultado com retardo de conduta clínica quando o resultado citopatológico do laboratório foi classificado como ASC-US ou LSIL e o LabMEQ reclassificou o esfregaço como Metodologia 13

alteração mais grave (ASC-H, HSIL, HSIL-microinvasão, carcinoma de células escamosas, AGCC-SOE, AGC-NEO, AIS ou adenocarcinoma invasor). - Resultado Insatisfatório: foi considerado resultado insatisfatório quando o resultado citopatológico do laboratório foi classificado como negativo e o LabMEQ reclassificou como insatisfatório. - Indicadores de monitoramento interno da qualidade dos exames citopatológicos do colo do útero Foram avaliados quatro indicadores de monitoramento interno da qualidade dos exames citopatológicos do colo do útero, segundo critérios definidos pelo MS (BRASIL, 2012): A. Índice de positividade O IP expressa a prevalência de alterações celulares e caracteriza a sensibilidade do exame em detectar lesões na população examinada. As alterações celulares referem-se aos casos a seguir: - ASC-US, ASC-H, AGC-SOE, AGC-NEO, LSIL, HSIL, HSIL-microinvasão, carcinoma de células escamosas, AIS e adenocarcinoma invasor. Método de cálculo: Total de exames citopatológicos com resultados alterados em determinado local e período x 100 Total de exames citopatológicos satisfatórios realizados no mesmo local e período Para uma análise crítica dos laboratórios cadastrados no SISCOLO, determinou-se uma categorização do IP conforme a seguir: Muito baixo: abaixo de 2,0% Baixo: entre 2,0% e 2,9% Esperado: entre 3,0% e 10% Metodologia 14

Acima do esperado: acima de 10%, deve-se considerar que tais prestadores podem atender serviços de referência secundária em patologia do colo do útero (BRASIL, 2012). B. Percentual de exames compatíveis com lesão intraepitelial escamosa de alto grau As HSIL representam as lesões verdadeiramente precursoras do CCU, ou seja, aquelas que apresentam efetivamente potencial para progressão, o que torna sua detecção o objetivo primordial da prevenção secundária do CCU (IARC, 2007). O valor recomendado desse indicador é que seja maior ou igual a 0,4 %. Esse indicador mede a capacidade de detecção de lesões precursoras. Método de cálculo: N de exames HSIL x 100 Total de exames satisfatórios C- Percentual de exames compatíveis com células escamosas atípicas entre os exames alterados O IP deve ser analisado em conjunto com o indicador referente ao percentual de células escamosas atípicas, pois esse índice aparentemente adequado pode conter um elevado percentual de exames compatíveis com ASC. Recomenda-se que o percentual de exames compatíveis com ASC seja inferior a 60% dos exames alterados. Método de cálculo: N de exames com ASC-US e ASC-H x 100 Total de exames alterados Metodologia 15

D- Razão células escamosas atípicas/lesões intraepiteliais escamosas A razão ASC/SIL contribui para identificar dificuldade técnica para a identificação das alterações que são LSIL e HSIL. Recomenda-se que essa relação não seja superior a três. Método de cálculo: N de exames com ASC-US e ASC-H N de exames com LSIL e HSIL 3.4. Operacionalização e coleta de dados A operacionalização da pesquisa foi estabelecida de acordo com a rotina do LabMEQ descrita abaixo: 1- Durante a digitação dos resultados dos exames citopatológicos realizados pelos laboratórios, o SISCOLO selecionou as lâminas e laudos que foram encaminhados ao LabMEQ para a revisão, incluindo todas as lâminas classificadas como positivas e insatisfatórias para a análise e 10% das classificadas como negativas selecionadas aleatoriamente; 2- Os laboratórios enviaram as lâminas, colhidas pelo método convencional e coradas pelo método de Papanicolaou, e os respectivos laudos para o LabMEQ até o dia 5 de cada mês, conforme estabelecido pela Secretaria Municipal de Saúde de Goiânia-GO; 3- No momento do recebimento do material, as lâminas e os laudos foram conferidos, para verificar alguma não conformidade (a identificação da lâmina não confere com o laudo, lâmina danificada, lâmina sem laudo, laudo sem lâmina), sendo nesses casos, excluídos da revisão; 4- Após a conferência, as lâminas e seus respectivos laudos foram distribuídos aos revisores cujas revisões seguiram a sequência de eventos, conforme detalhado no fluxograma (Figura1). Inicialmente, todas as lâminas classificadas pelos laboratórios como negativas, insatisfatórias ou com alguma alteração citológica foram encaminhadas para a primeira revisão. As lâminas e laudos foram distribuídos entre os citologistas Metodologia 16

de maneira aleatória garantindo que os mesmos realizassem a revisão em igual porcentagem de todos os laboratórios; As lâminas inicialmente classificadas como negativas, insatisfatórias ou com alguma alteração pelos laboratórios e consideradas concordantes, após a primeira revisão, foram liberadas e este considerado resultado citopatológico final; As lâminas inicialmente classificadas como negativas, insatisfatórias ou com alguma alteração pelos laboratórios e consideradas discordantes na primeira revisão, foram encaminhadas para uma segunda revisão. Se houve concordância entre as revisões, este foi considerado o resultado citopatológico final. Se houve discordância entre elas, a lâmina foi encaminhada para reunião de consenso onde foi definido o resultado citopatológico final. Recebimento e conferência das lâminas Primeira revisão Lâminas discordantes (Negativas, insatisfatórias e alteradas) Lâminas concordantes (Negativas, insatisfatórias e alteradas) Segunda Revisão Resultado citopatológico final Lâminas concordantes Lâminas discordantes Resultado citopatológico final Consenso Figura 1: Fluxograma das revisões do LabMEQ. Metodologia 17

Foram considerados resultados discordantes (FN, FP, insatisfatórios e retardo de conduta clínica) os casos em que houve mudança de conduta clínica para o diagnóstico citopatológico, de acordo com os critérios estabelecidos pelo MS/Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (BRASIL, 2011), conforme descrito abaixo: Insatisfatório Negativo - Células escamosas atípicas de significado indeterminado - Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau - Células escamosas atípicas não é possível excluir uma HSIL - Atipia Glandular (Sem outras especificações) - Atipia Glandular (possivelmente neoplásicas) - Lesão intraepitelial escamosa de alto grau - Adenocarcinoma in situ - Carcinoma de células escamosas - Adenocarcinoma invasor As condutas clínicas para o resultado citopatológico foram estabelecidas de acordo com as normas do MS (BRASIL, 2011). Após as revisões, foi realizado um relatório para cada laboratório informando as não confomidades identificadas no momento do recebimento do material, a avaliação da fase pré-analítica e os resultados considerados discordantes juntamente com o novo laudo. Todos os esfregaços considerados discordantes pelo LabMEQ foram fotografados e as imagens anexadas junto aos relatórios. Coube ao laboratório reenviar o novo laudo às Unidades de Saúde, que foram responsáveis por localizarem as mulheres e reprogramarem o tratamento baseado neste laudo de revisão. Quando o laboratório discordou do laudo do LabMEQ, teve até o 10 dia depois do recebimento do relatório para discutir o caso. Isso foi feito através da revisão da lâmina em um microscópio de multicabeça, permitindo assim, aos profissionais uma análise criteriosa em conjunto, após o consenso foi definido o resultado citopatológico final. Metodologia 18

3.5. Educação continuada Para atender aos objetivos do estudo, foram realizada educação continuada, a cada dois meses, na Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Goiás com todos os profissionais dos laboratórios monitorados pelo LabMEQ através de encontros teóricos e práticos, com duração de aproximadamente duas horas, no período de janeiro de 2009 a dezembro de 2012. Nos encontros teóricos, foram ministradas aulas de atualização referentes a temas relacionados à citopatologia ginecológica. Dentre os temas abordados, foi discutido o manual de gestão da qualidade para laboratório de citopatologia, as diretrizes brasileiras para a realização do exame citopatológico, a uniformização dos laudos, as não conformidade pré-analíticas, técnica de coloração e montagem do esfregaço, a adequabilidade da amostra, resultados discordantes, a portaria que institui a qualificação nacional em citopatologia e os cálculos dos indicadores de monitoramento interno da qualidade (BRASIL, 2011; 2012; 2013). Nos encontros teóricos foram também discutidos casos clínicos por meio de apresentação em slides, o que contribuiu na uniformização de critérios citomorfológicos. Os encontros práticos aconteceram através de revisão de lâminas e discussão dos casos discordantes visando à melhoria da qualidade dos resultados citopatológicos. Foram selecionadas lâminas de casos discordantes dos próprios laboratórios as quais eram revisadas pelos profissionais em uma sala de microscopia óptica. O resultado era conferido em um segundo momento no qual imagens dessas lâminas eram apresentadas em slides. Os profissionais conferiam o resultado que foi dado por eles na educação continuada com o resultado do LabMEQ permitindo assim a discussão desses casos discordantes e dos critérios citomorfológicos de cada categoria diagnóstica. As revisões de lâminas tinham como objetivo ajustar os critérios citomorfológicos, contribuindo com a uniformização dos mesmos e redução da variabilidade interobservador. Metodologia 19

Foram realizados encontros individuais de acordo com a necessidade de cada laboratório para discutir todas as não conformidades detectadas, desde a fase préanalítica, casos discordantes até a emissão do laudo. Como estratégia de garantia contínua da qualidade do exame citopatológico e uniformização de critérios citomorfológicos, o LabMEQ realizou captura de imagens de todos os casos discordantes, que foram gravadas em CD e entregues a cada laboratório. Estas imagens foram utilizadas nas discussões de casos discordantes com o intuito de aumentar a reprodutibilidade interlaboratorial dos resultados de exames citopatológicos. Todas as etapas do estudo seguiram os critérios e normas estabelecidos pelo MS para o monitoramento externo da qualidade e os gestores foram informados de todas as ações (BRASIL, 2012). Portanto, quando houve necessidade, o gestor participou conjuntamente com o LabMEQ na elaboração e implementação das ações corretivas. 3.6. Revisores Foram responsáveis pelas revisões das lâminas cinco profissionais habilitados do LabMEQ, definido em portaria ministerial, com títulos de especialista na área e com experiência que varia de seis a dezoito anos, reconhecidamente capacitados para executar estas revisões. 3.7. Processamento e análise dos dados Para o processamento dos dados utilizou-se o programa Epi Info 3.5.1 (EPI INFO, 2008). O banco de dados foi constituído a partir dos resultados dos exames citopatológicos dos laboratórios e do LabMEQ. A digitação dos dados foi realizada por um profissional previamente treinado, na sequência, ocorreu o controle de qualidade deste procedimento através da conferência por outro profissional, caso identificasse algum erro, foram feitas as correções. A magnitude da concordância entre os exames realizados pelos laboratórios e o LabMEQ, de acordo com a conduta clínica, foi mensurada pelo coeficiente Kappa, ponderado com seus respectivos intervalos de confiança de 95% em função da necessidade de se atribuir diferentes pesos para as discordâncias. O nível de Metodologia 20

concordância foi classificado da seguinte forma: menor que 0 - ausência de concordância; de 0 < K < 0,4- concordância pobre; de 0,4 < K< 0,6- concordância moderada; de 0,6 < K < 0,8- concordância boa; de 0,8< k< 1,0- concordância excelente; igual a 1- concordância perfeita. (LANDIS; KOCH, 1977). A diferença entre os resultados dos exames citopatológicos emitidos pelos laboratórios e o LabMEQ foi avaliada através do teste do qui-quadrado (SIGMA STAT, versão 2.03). Metodologia 21

4. Publicações 4.1. Artigo 1- Reproducibility of cervical cytopathology following an intervention by an external quality control laboratory Autores - Cinara Zago Silveira Ázara, Edna Joana Cláudio Manrique, Suelene Brito do Nascimento Tavares, Nádja Lindany Alves de Souza, Juliana Cristina Magalhães, Rita Goreti Amaral. Revista- Submetido à Revista Diagnostic Cytopatology Instruções para publicação- Anexo B 4.2. Artigo 2- Internal quality control indicators of cervical cytopathology exams perfomed in laboratories monitored by the external quality control laboratory Autores - Cinara Zago Silveira Ázara, Edna Joana Cláudio Manrique, Suelene Brito do Nascimento Tavares, Nádja Lindany Alves de Souza, Rita Goreti Amaral. Revista- Publicado na Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia Instruções para publicação- Anexo C Publicações 22