Lípidos e dislipidemia Cláudio David
Os lípidos Os 3 principais tipos de lípidos são: Glicéridos (triglicéridos) Esteróis (colesterol) Fosfolípidos (fosfatidil colina=lecitina e esfingomielina)
Glicerol Triglicéridos Sâo compostos de 3 ácidos gordos ligados a uma molécula de glicerol Podem ser obtidos: Ingerindo alimentos Por conversão de hidratos de carbono no fígado e tecido adiposo Ligação éster Ácido gordo Ácido gordo São os lípidos mais abundantes no organismo Energia armazenada no tecido adiposo, pronta para ser libertada quando necessário Ácido gordo -uma molécula de triglicérido-
Colesterol Componente essencial das membranas celulares Precursor dos esteróides: ácidos biliares hormonas esteróides (suprarrenal, ovários, testículos) vitamina D
Metabolismo do colesterol absorção da dieta - parte menor síntese de novo - maior parte fígado
Lipoproteínas As gorduras circulam no sangue nas lipoproteínas. As lipoproteínas contêm: apoproteínas (ou apolipoproteínas) e lípidos (principalmente colesterol livre e esterificado, triglicéridos e fosfolípidos). Apolipoproteína Colesterol TG Fosfolípido Uma lipoproteína
Classificação das lipoproteínas diferentes lípidos diferentes densidades diferentes proteínas
Lipoproteínas CHYLO - chylomicron ou quilomicra VLDL - very low density lipoprotein (lipoproteína de muito baixa densidade) IDL - intermediate density lipoprotein (lipoproteína de densidade intermédia) LDL - low density lipoprotein (lipoproteína de baixa densidade) HDL - high density lipoprotein (lipoproteína de elevada densidade)
Apolipoproteínas: estrutura e função As apolipoproteínas encontram-se à superfície das lipoproteínas Permitem a ligação das lipoproteínas a receptores celulares Existem 5 grupos de apolipoproteínas denominados A a E A-I e A-II associam-se às HDL B-48 associa-se com quilomicrons B-100 associa-se com VLDL e LDL C-I, C-II e C-III associam-se com quilomicrons e VLDL D associa-se com HDL E associa-se com quilomicrons, VLDL e HDL
HDL Recebem o excesso de colesterol dos tecidos e transportam-no para o fígado (transporte reverso de colesterol). Recebendo colesterol das HDL, o fígado produz menos colesterol e menos VLDL, originando-se menos LDL. A capacidade das HDL acumularem colesterol aumenta se este estiver esterificado por acção da LCAT (lecitina-colesterol acil-transferase). Colesterol das LDL = mau Colesterol das HDL = bom
Transporte lipídico: via endógena LIbertação de triglicéridos Fígado Síntese de TG e de colesterol Armazenamento ou remoção de colesterol VLDL Degradação IDL LDL Degradação pela lipoproteína lipase pela lipoproteína lipase Algum IDL retorna ao fígado Células periféricas Colesterol HDL retorna ao fígado HDL
Dislipidemia
Dislipidemias Alguns indivíduos têm concentrações plasmáticas de lípidos (colesterol, triglicéridos) acima dos valores normais hiperlipidemia; essas elevações reflectem alterações da concentração de lipoproteínas no plasma.
Classificação das dislipidemias As dislipidemias podem ser classificadas: pelas concentrações lipídicas pelas concentrações de lipoproteínas pelas concentrações de apolipoproteínas pela etiologia
Classificação das dislipidemias O sistema mais simples, pelas concentrações lipídicas: Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Hiperlipidemia mista
IDL
Dislipidemia e doença cardiovascular
Hiperlidémia Hipercolesterolémia e hipertrigliceridémia maior risco de aterosclerose e das suas complicações (EAM, AVC) A hipercolesterolémia é factor de risco mais importante do que a hipertrigliceridémia.
Hipercolesterolémia, aterosclerose e risco de doença das artérias coronárias Aterosclerose responsável por grande parte das doenças cardiovasculares e pela quase totalidade da doença das artérias coronárias. Hipercolesterolemia factor de risco directo para o desenvolvimento da aterosclerose. Framingham Heart Study (EUA,Massachusetts): por cada aumento de 1 mg/dl de colesterol, o risco de doença das artérias coronárias aumenta 2-3%. Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFiT), em 350.000 homens entre os 35 e os 57 anos: risco 2x se colesterol 5,7-6,3 mmol/l risco 3x se colesterol >6,3 mmol/l. O aumento relativo era ainda superior nos mais jovens.
Xantelasmas
Xantomas
Arco senil
Dislipidémias -causas Habitualmente multifactoriais: genética, estilo de vida, outras doenças Causas + frequentes: alimentação, obesidade, diabetes mellitus, álcool excessivo e alguns fármacos.
Terapêutica da dislipidemia - base científica - A terapêutica hipolipidemiante foi testada em dezenas de milhares de doentes, incluídos em múltiplos ensaios clínicos, que mostraram que permite: reduzir ou mesmo reverter a progressão da aterosclerose; melhorar o prognóstico dos doentes. Isso foi demonstrado: em prevenção primária em doentes com factores de risco mas sem doença cardiovascular, de modo a evitar ou retardar o seu aparecimento em prevenção secundária em doentes com doença cardiovascular conhecida, para diminuir os sintomas ou evitar/retardar novas manifestações da doença.
Os ensaios clínicos referidos estudaram doentes níveis de riscos muito variáveis: - com elevados níveis de colesterol e em prevenção secundária (maior risco); - sem doença cardiovascular conhecida e com elevações mais moderadas do colesterol.
Terapêutica hipolipidemiante Uma meta-análise recente mostrou que: Em prevenção primária, evitaram-se 23 eventos coronários major (principalmente EAMs) /1000 doentes tratados Em prevenção secundária, o benefício foi ainda maior: 63 eventos coronários major/ 1000 doentes. Costa J, Borges M, David C, Carneiro A V. BMJ, 2006.
Terapêutica das hiperlipidémias
Terapêutica das dislipidémias Modificação do estilo de vida Terapêutica farmacológica
Modificação do estilo de vida 1- Dieta: regime alimentar variado, rico em frutas, vegetais, cereais integrais e sementes. 2- Controle do peso, reduzindo a aporte calórico, se necessário, para manter o peso ideal. 3- Exercício físico: recomendados 30-45 minutos de actividade física diária, independentemente da idade.
Terapêutica farmacológica Estatinas + usadas; diminuem principalmente o colesterol das LDL Fibratos eficazes para reduzir os triglicéridos Resinas pouco usadas Ácido nicotínico (Niaspan) Diminui LDL e TG, aumenta HDL Ezetimiba (Ezetrol) Reduz absorção de colesterol
Estatinas -mecanismo da acção Inibem HMG CoA redutase Colesterol intracelular: síntese de VLDL e LDL Síntese receptores LDL Depuração LDL
Estatinas São geralmente a primeira escolha farmacológica em doentes com hipercolesterolémia. Geralmente bem toleradas. Efeitos secundários: -elevação significativa das transaminases, que ocorre em 2-4% dos doentes; -a miopatia, com elevação da CK que, em raros casos graves, pode originar rabdomiólise, mioglubinúria e necrose renal aguda.
Fibratos mecanismo da acção complexo! Estimulam a activação do receptor do proliferador do peroxisoma activado que se liga ao receptor retinóide X e, juntos, a elementos de resposta do proliferador do peroxisoma, modulando a transcrição de diversos genes e, desse modo, originando: oxidação ácidos gordos: no fígado : corpos cetónicos; síntese de TG e de VLDL no músculo: LPL recaptação ác. gordos VLDL (- 35%) depuração LDL > LDL (- 11%) LPL HDL
Fibratos (genfibrozil, fenofibrato, clofibrato, benzafibrato e ciprofibrato) reduzem TG -30-50% aumentam o HDL-colesterol + 15-25%. em doentes com hipertrigliceridemia grave, podem aumentar o LDL-colesterol em 10-30%, não se sabendo se aumentam o risco de eventos cardiovasculares. Nestes doentes usam-se habitalmente em associação a estatina. Os fibratos de 2ª geração (fenofibrato e o genfibrozil), reduzem o LDL-col 17-35%, em doentes com dislipidemia mista ou hipertrigliceridemia moderada. Os fibratos estão indicados em adultos com elevações marcadas dos TG que não respondem adequadamente à dieta. O gemfibrozil mostrou reduzir o risco de doença cardíaca coronária em doentes com dislipidemia mista (tipo IIb), com LDL-colesterol e TG elevados e HDL-colesterol reduzido.
Fibratos (genfibrozil, fenofibrato, clofibrato, benzafibrato e ciprofibrato) Os efeitos secundários mais frequentes são gastrointestinais. Aumentam também a incidência de cálculos vesiculares. Em associação com estatinas, aumentam o risco de miopatia e de rabdomiólise. Nos ensaios clínicos registou-se lesão muscular em 0,12%. Como os ensaios clínicos excluíram muitos doentes de alto risco, é possível que o risco tenha sido subestimado. Necessário ponderar risco/benefício da asociação.
Resinas -mecanismo da acção Reabsorção de ácidos biliares no intestino Novos ácidos biliares Catabolização colesterol Colesterol no hepatócito: Actividade receptores LDL Depuração LDL HMG CoA Colesterol no hepatócito
Resinas sequestradoras de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, colesevelam): Redução do LDL-colesterol - 10 20% As resinas sequestradoras de ácidos biliares usam-se no tratamento da hipercolesterolemia e do aumento de LDLcolesterol. tendem a aumentar a trigliceridemia, não sendo habitualmente usados em monoterapia nos doentes com elevação dos TG. Associadas a estatinas, potenciam a redução de LDL-col. enquanto que a duplicação da dose de uma estatina reduz a concentração de LDL-colesterol apenas mais 6%, a associação de uma resina permite reduções adicionais de 12-16%. Efeitos secundários: náuseas, enfartamento, dor abdominal, obstipação e flatulência.
Ácido nicotínico (Niaspan) Vitamina hidrossolúvel do complexo B Constituinte natural dos alimentos Mecanismo de acção: Inibe libertação de ácidos gordos livres (tecido adiposo) menor esterificação em TG e menor formação de VLDL (fígado) menos LDL Efeito: LDL: -8 a -16%; TG 14 a 35%; HDL +16 a 26%
Ácido nicotínico (Niaspan) Efeitos Secundários Flush, prurido, cefaleias, taquicárdia, GI: náuseas, dispepsia, flatulência, vómitos, diarreia, úlceras pépticas; Hepatotoxicidade/aumento transaminases hiperglicemia (pode reduzir a sensibilidade à insulina); hiperuricemia/gota úrica. Dose: 375mg/dia 1-3 meses 500-1000, bid
Ácido nicotínico -subida gradual da dose-
Ácido nicotínico -efeitos adversos- Muitos doentes não toleram as doses elevadas de ácido nicotínico necessárias para controlar o LDL-colesterol, necessitando de associação de estatina. Os efeitos secundários permitem explicar a baixa popularidade do ácido nicotínico.
Ezetimiba (Ezetrol) Inibe selectivamente a absorção intestinal de colesterol (de origem biliar ou da dieta) e de fitoesteróis relacionados: fornecimento hepático de colesterol clearance hepática do colesterol em circulação Não interfere com a absorção de ácidos biliares, nem de vitaminas lipossolúveis Não inibe a síntese de colesterol.
Ezetimiba (Ezetrol) Reduz o LDL-colesterol -18% (em monoterapia) e até - 25% adicionais, em doentes a tomar estatina. Com associação ezetimiba + sinvastatina (Inegy): reduções do LDL-colesterol de 45-60% (vs 33-49% com sinvastatina isoladamente). A ezetimiba é geralmente bem tolerada, com baixa incidência de efeitos adversos. Está disponível isoladamente (Ezetrol 10mg) ou em associação com 10, 20, 40 ou 80 (?) mg de sinvastatina (Inegy).
Tratamento da hipercolesterolémia em adultos -Guideline NCEP ATP III (2004)- Colesterol total (mg/dl) <200 Desejável 200 239 Alto borderline 240 Alto Triglicéridos (mg/dl) <150 Normal 150 199 Alto borderline 200 499 Alto 500 Muito alto LDL Colesterol (mg/dl) <100 Óptimo 100 129 Próximo/acima do óptimo 130 159 Alto borderline 160 189 Alto 190 Muito alto HDL Colesterol (mg/dl) <40 Baixo 60 Alto (Bom!)
LDL-Colesterol elevado - tratamento - Mudança de estilo de vida: - dieta; - redução de peso; - aumento da actividade física.
LDL-Colesterol elevado - tratamento - O objectivo do tratamento deve ser adaptado ao risco de cada doente. Para facilitar a estratificação, os doentes podem ser divididos em 3 categorias de risco: - doença coronária estabelecida ou com risco equivalente; - múltiplos ( 2) factores de risco; - 0 ou 1 factores de risco.
Categoria de risco Alto risco Doença cardiovascular, ou diabetes ou risco 20% Risco moderadamente alto 2 factores de risco (risco a 10 anos 10-20%) Risco moderado 2 factores de risco (risco a 10 anos <10%) Baixo risco 0-1 factores de risco Objectivo de LDL < 100 (opcional=risco muito alto: <70) < 130 (opcional: <100) Terapêutica não farmacológia 100* (opcional=risco muito alto: >70<100) 130* Terapêutica farmacológica 100** (opcional=risco muito alto: >70<100) 130 < 130 130 160 < 160 160 190 (160-189:opcional) *Em todos, para modificar outros factores de risco (se obesidade, sedentarismo, hipertrogliceridémia, HDLbaixo,síndrome metabólico). ** Reduzir pelo menos 30-40% o LDL-colesterol.
LDL-Colesterol elevado - estratificação de risco - Está recomendada a obtenção do perfil lipídico colesterol total, triglicéridos e HDL-colesterol, em todas as pessoas > 20 anos. Se estiver dentro dos valores desejáveis, devese repetir a cada 5 anos ou com maior frequência se existirem múltiplos factores de risco ou se o LDL-colesterol estiver apenas ligeiramente abaixo do valor-alvo.
Hipertrigliceridémia e hipo-hdlc -como tratar? Objectivo primário: atingir objectivo de LDL-colesterol Depois: Intensificar mudanças de estilo de vida; Intensificar terapêutica para descer LDL-colesterol; Reduzir VLDL com fibratos ou ácido nicotínico. Se triglicéridos muito elevados (>500mg/dl), tratar 1º os triglicéridos (risco de pancreatite): Dieta muito pobre em gorduras ( 15% das calorias) Fármacos para baixar triglicéridos (fibratos e ácido nicotínico)