-efetividade do tratamento da osteoporose na pós menopausa Cristina Mariano Ruas Brandão 1, Gustavo Pinto da Matta Machado 2, Luciana Tarbes Mattana Saturnino 3, Gustavo Laine Araujo de Oliveira 2, Francisco de Assis Acurcio 2 1 Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais (FHEMIG) 2 Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) 3 Universidade Federal de São João Del Rey (UFSJ) JUSTIFICATIVA Análises econômicas têm sido conduzidas para subsidiar os tomadores de decisão quanto ao valor das alternativas terapêuticas disponíveis, com o intuito de prover uma alocação eqüitativa dos recursos para alcançar o máximo benefício nos cuidados de saúde. Essas avaliações incorporam tanto as diferenças na eficácia dos medicamentos, quanto à variação nos custos com o tratamento da osteoporose. Na osteoporose é particularmente importante, uma vez que incorpora a ação das diferentes estratégias farmacológicas nos diferentes sítios de ação terapêutica. Nesse sentido, o objetivo deste trabalho é realizar uma avaliação de custo-efetividade dos medicamentos disponíveis para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa, sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde. MATERIAIS E MÉTODOS Utilizou-se um modelo de Markov para simular a progressão da osteoporose na pós-menopausa presumindo-se uma coorte hipotética de mulheres utilizando as seguintes terapias medicamentosas: calcitirol, alendronato de sódio, risedronato, ibandronato, raloxifeno, teriparatida, calcitonina sintética de salmão e denosumabe. Foram construídos modelos distintos para os pacientes com osteoporose sem fraturas prévias e pacientes com osteoporose grave (com fraturas prévias) e ainda, para as diferentes faixas etárias (40-49 anos, 50-59 anos, 60-69 anos, 70-79 anos e 80 ou mais). Para a construção de um modelo de Markov todos os indivíduos que constituem a coorte hipotética iniciam em um determinado estado de saúde. Mulheres com osteoporose podem evoluir para fraturas de quadris, punhos, vértebras e ombros, não ter nenhuma fratura ou morrer. Os ciclos de Markov foram de um ano cada. O tempo de seguimento foi de 50 anos ou até a morte. As probabilidades de transição das fraturas foram baseadas na incidência de fraturas de baixa energia, típicas da osteoporose, na população feminina em Minas Gerais. O risco de fraturas subsequentes, ou seja, para pacientes com fraturas prévias, foi calculado a partir dos valores descritos na literatura 1. O risco de morte foi obtido pelo número de óbitos ocorridos por faixa etária dividido pela população residente no ano de 2010, para a população do sexo feminino. A distribuição das fraturas prévias seguiu a frequência encontrada em Minas Gerais: 61,3% de fraturas nos quadris, 34,2 de fraturas dos punhos, 3,7% de fraturas dos ombros, e o restante, 0,7% de fraturas vertebrais. A eficácia do tratamento foi baseada em dados de revisões sistemáticas com metanálises (Tabelas 1 e 2). Tabela 1 Eficácia do tratamento para pacientes com osteoporose sem fraturas prévias
Alternativa terapêutica Sítio de ação Quadril Punho Ombro Vértebras Calcitriol 1,13 (0,94-1,34) 2 1,01 (0,85-1,20) 2 1,01 (0,85-1,20) 2 0,96 (0,59-1,58) 2 Alendronato 0,46 (0,23-0,91) 3 0,48 (0,31-0,75) 3 0,64 (0,58-0,82) 4 0,53 (0,42-0,67) 3 Ibandronato 0,49 (0,21-1,20) 2 0,88 (0,43-1,64) 2 0,88 (0,43-1,64) 2 0,62 (0,37-0,98) 2 Risedronato 0,48 (0,31-0,66) 2 0,68 (0,55-0,81) 2 0,80 (0,70-1,0) 3 0,46 (0,31-0,68) 2 al 26 Raloxifeno 0,87 (0,63-1,22) 2 0,90 (0,76-1,03) 2 0,90 (0,76-1,03) 2 0,57 (0,39-0,83) 2 Calcitonina - 0,52 (0,22-1,23) 5 0,52 (0,22-1,23) 5 0,46 (0,25-0,87) 5 Teriparatida 0,50 (0,09-2,73) 2,3 0,50 (0,32-0,78) 2 0,50 (0,32-0,78) 2 0,30 (0,16-0,55) 2 Denosumabe 0,50 (0,27-0,86) 2 0,74 (0,56-0,94) 2 0,74 (0,56-0,94) 2 0,33 (0,19-0,65) 2 * 1 Foram considerados os valores para fraturas não vertebrais Tabela 2 Eficácia do tratamento para pacientes com osteoporose grave (com fraturas prévias) Alternativa Sítio de ação terapêutica Quadril Punho Ombro Vértebras Calcitriol 1,13 (0,94-1,34) 2 1,01 (0,85-1,20) 2 2,50 (0,51-12,19) 3 1,02 (0,44-2,32) 3 Alendronato 0,46 (0,23-0,91) 3 0,48 (0,31-0,75) 3 0,64 (0,58-0,82) 4 0,53 (0,42-0,67) 3 Ibandronato 0,49 (0,21-1,20) 2 0,88 (0,43-1,64) 2 0,88 (0,43-1,64) 2 0,62 (0,37-0,98) 2 Risedronato 0,60 (0,42-0,88) 3 0,68 (0,42-0,88) 3 0,67 (0,50-0,90) 3 0,63 (0,51-0,78) 3 Raloxifeno 0,87 (0,63-1,22) 2 0,90 (0,76-1,03) 2 0,90 (0,76-1,03) 2 0,69 (0,56-0,83) 3 Calcitonina - 0,52 (0,22-1,23) 5 0,52 (0,22-1,23) 5 0,46 (0,25-0,87) 5 Teriparatida 0,50 (0,09-2,73) 2,3 0,54 (0,22-1,35) 3 0,80 (0,22-2,98) 3 0,35 (0,22-0,55) 3 Denosumabe 0,50 (0,27-0,86) 2 0,74 (0,56-0,94) 2 0,74 (0,56-0,94) 2 0,33 (0,19-0,65) 2 As simulações foram realizadas com o software Tree Age Pro 2009. O modelo foi utilizado para estimar os benefícios clínicos em termos de anos de vida ganhos (AVG) e os custos associados ao tratamento medicamentoso na perspectiva do SUS. No modelo de Markov, durante cada ciclo, os pacientes podem transitar de um estado de saúde para outro, de acordo com as probabilidades estimadas em estudos de incidência, taxas de mortalidade e eficácia do tratamento medicamentoso. A comparação entre as alternativas de tratamento foi medida pela relação de custo-efetividade (RCEI). Os custos com o tratamento foram baseados nos gastos do Ministério da Saúde com o Programa de Medicamentos Excepcionais do Ministério da Saúde, atualizados para o primeiro trimestre de 2012 de acordo com o Índice de Preços do Consumidor Amplo (IPCA) 6 (citar o artigo). Para os medicamentos não constantes no Programa, o preço foi baseado na tabela de preço de medicamentos da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED) em março de 2012 7. Utilizou-se a média do preço de fábrica (PF) com ICMS de 18% (Minas Gerais) e foi aplicado o Coeficiente de Adequação de Preços (CAP) de 24,92% (Tabela 3). Tabela 3 anual das estratégias terapêuticas para o tratamento da osteoporose da pósmenopausa Estratégia terapêutica Gasto anual (R$)* Carbonato de cálcio 53,87 Alendronato de sódio 417,27 Ibandronato 1.180,43
Risedronato de sódio 883,66 Calcitriol 1.911,65 Calcitonina sintética de salmão 2.549,28 Raloxifeno 1.512,63 Teriparatida 18.156,67 Denosumabe 971,16 *Valores atualizados para março de 2012 Os custos das fraturas foram calculados a partir dos custos por procedimentos realizado nas unidades assistenciais da Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais (FHEMIG), que englobam o Complexo de Urgência e Emergência, a saber: Hospital Maria Amélia Lins, Hospital João XXIII e Hospital Galba Ortopédico, descritos na Tabela 4. Tabela 4 das fraturas, sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde Sítio das s de fraturas (R$) fraturas Mínimo Máximo Média Punho 310,2679 3421,6317 1.865,95 Ombro 915,1207 5435,9160 3.175,52 Quadril 1697,6634 5.566,5959 3.632,13 Vertebral 12.090,7449 29.210,2815 20.650,51 *Valores referentes ao primeiro trimestre de 2012 Foram consideradas as seguintes premissas no modelo econômico: 1. Indivíduos que sofrem fraturas de quadris e vertebrais tem um risco aumentado de morte no primeiro ano após a ocorrência do evento (21,5% após fratura de quadril e excesso de mortalidade após fraturas vertebrais de 1,66 (IC 95% 1,51-1,80) 8,9 ; 2. Pacientes sem tratamento que sofreram uma fratura passam a utilizar alendronato de sódio; 3. Pacientes que sofrem uma fratura continuam em tratamento; 4. O tempo de tratamento para os medicamentos é de 5 anos, com redução linear da eficácia do tratamento ao longo de 5 anos até retornar ao risco de fraturas sem o tratamento 10,11. Somente para a teriparatida e o denosumabe, o tempo de tratamento é de 2 anos, com redução linear da eficácia do tratamento ao longo de 2 anos até retornar ao risco de fraturas sem o tratamento para a teriparatida 12 ; e de 1 ano para o denosumabe 13. 5. Todos os pacientes com osteoporose ou osteoporose grave, independente se estão no grupo sem ou com tratamento, tomam suplemento de cálcio 1000mg/dia. Nesse grupo, será considerada a incidência de fraturas na população geral, uma vez que o cálcio não apresenta eficácia na redução de fraturas 3. As análises foram realizadas com uma taxa de desconto de 5%. Análises de sensibilidade foram conduzidas sem taxas de desconto e com taxa de desconto de 10%. Utilizou também o diagrama de tornado para avaliar a alteração dos resultados com diferentes valores de custos. Para os custos das fraturas, consideraram-se os valores mínimo e máximo, obtido no estudo de custos. Para os medicamentos, utilizou-se uma variação de ±10%. Também foi conduzida uma análise de sensibilidade probabilística, utilizando-se uma microsimulação de monte Carlo. O limiar de custoefetividade utilizado foi de 1 a 3 Produtos Interno Bruto (PIB) per capita 14, conforme recomendado pela Organização Mundial de Saúde (OMS), que é de R$21.252,00 a 63.756,00.
RESULTADOS Para pacientes com osteoporose sem fraturas prévias, iniciar o tratamento na faixa etária de 40-49 anos não se mostrou custo-efetivo, uma vez que a incidência de fraturas nessa faixa etária é mais baixa que em idades mais avançadas. Na faixa etária de 50-59 anos, o alendronato mostrou-se custo-efetivo. Na faixa etária de 60-69 anos, o denosumabe. Na faixa etária de 70-79 e 80 ou mais, somente o alendronato foi custo-efetivo (Tabela 5). Tabela 5 Resultados da avaliação econômica em pacientes com osteoporose sem fraturas prévias, estratificado por faixa etária Estratégia (R$) (R$) C/E RCEI 40-49 anos tratamento 607,52 16,994989 R$35,75 Alendronato 2.783,93 2.176,41 16,995086 0,000097 R$163,81 R$22.455.750,37 Denosumabe 3.342,48 558,55 16,994483-0,000603 R$196,68 (Dominado) Risedronato 5.030,90 2.246,97 16,995582 0,000497 R$296,01 R$4.522.034,46 Calcitonina 5.554,79 523,89 16,994981-0,000602 R$326,85 (Dominado) Ibandronato 6.833,50 1.802,60 16,994969-0,000613 R$402,09 (Dominado) Raloxifeno 8.592,14 3.561,23 16,994966-0,000617 R$505,57 (Dominado) Calcitriol 10.712,51 5.681,61 16,994989-0,000594 R$630,33 (Dominado) Teriparatida 52.365,73 47.334,83 16,994931-0,000651 R$3.081,26 (Dominado) 50-59 anos tratamento 838,29 14,939026 R$56,11 Alendronato 2.735,63 1.897,34 14,995604 0,056577 R$182,43 R$33.535,28 Denosumabe 3.532,72 797,09 15,005761 0,010157 R$235,42 R$78.473,42 Calcitonina 4.629,70 1.096,98 15,007523 0,001761 R$308,49 R$622.774,21 Risedronato 5.194,32 564,62 14,997802-0,009721 R$346,34 (Dominado) Ibandronato 6.990,08 2.360,38 15,007590 0,000067 R$465,77 R$34.982.931,38 Calcitriol 7.431,84 441,77 15,007541-0,000049 R$495,21 (Dominado) Raloxifeno 8.886,30 1.896,22 15,007581-0,000009 R$592,12 (Dominado) Teriparatida 52.405,21 45.415,13 15,007354-0,000236 R$3.491,97 (Dominado) 60-69 anos tratamento 1.110,20 12,252191 R$90,61 Alendronato 3.208,16 2.097,96 12,255557 0,003366 R$261,77 R$623.340,46 Denosumabe 3.728,02 519,87 12,290932 0,035375 R$303,32 R$14.696,06 Calcitonina 4.956,67 1.228,64 12,266745-0,024186 R$404,07 (Dominado) Risedronato 5.373,28 1.645,25 12,257759-0,033173 R$438,36 (Dominado) Ibandronato 7.096,14 3.368,12 12,266702-0,024230 R$578,49 (Dominado) Raloxifeno 9.047,32 5.319,29 12,266694-0,024237 R$737,55 (Dominado) Calcitriol 9.049,13 5.321,11 12,266766-0,024165 R$737,70 (Dominado) Teriparatida 52.211,01 48.482,99 12,266322-0,024609 R$4.256,45 (Dominado)
Estratégia (R$) (R$) C/E RCEI 70-79 anos tratamento 1.478,09 8,861976 R$166,79 Alendronato 3.284,15 1.806,06 8,915147 0,053171 R$368,38 R$33.966,83 Denosumabe 3.885,95 601,80 8,914586-0,000561 R$435,91 (Dominado) Calcitonina 5.170,53 1.886,38 8,865377-0,049770 R$583,23 (Dominado) Risedronato 5.529,47 2.245,32 8,914699-0,000448 R$620,26 (Dominado) Ibandronato 7.014,15 3.730,00 8,865383-0,049764 R$791,18 (Dominado) Calcitriol 8.378,15 5.094,00 8,865384-0,049764 R$945,04 (Dominado) Raloxifeno 8.679,62 5.395,47 8,865381-0,049766 R$979,05 (Dominado) Teriparatida 51.221,25 47.937,10 8,864832-0,050315 R$5.778,03 (Dominado) 80 anos ou mais tratamento 1.650,76 5,200968 R$317,40 Alendronato 2.481,42 830,66 5,245142 0,044174 R$473,09 R$18.804,04 Denosumabe 3.554,21 1.072,79 5,226078-0,019064 R$680,09 (Dominado) Risedronato 4.291,89 1.810,46 5,244005-0,001137 R$818,44 (Dominado) Calcitonina 5.092,48 2.611,06 5,202032-0,043110 R$978,94 (Dominado) Ibandronato 5.854,84 3.373,42 5,202037-0,043105 R$1.125,49 (Dominado) Calcitriol 6.552,87 4.071,45 5,202021-0,043121 R$1.259,68 (Dominado) Raloxifeno 6.938,55 4.457,13 5,202039-0,043103 R$1.333,81 (Dominado) Teriparatida 46.170,32 43.688,90 5,201802-0,043340 R$8.875,83 (Dominado) RCEI = razão custo-efetividade Em pacientes com osteoporose grave (com fraturas prévias), as estratégias terapêuticas não foram custo-efetivas na faixa etária de 40-49. De 50-59 anos o alendronato e o denosumabe foram custoefetivos; nas faixas etárias mais avançadas (60 anos ou mais), somente o alendronato foi custoefetivo (Tabela 6). Tabela 6 Resultados da avaliação econômica em pacientes com osteoporose grave, estratificado por faixa etária Estratégia C/E RCEI 40-49 anos tratamento 958,15 16,966806 R$56,47 Alendronato 3.098,67 2.140,52 16,967108 0,000302 R$182,63 R$7.076.812,81 Denosumabe 3.657,19 558,52 16,965598-0,001510 R$215,56 (Dominado) Risedronato 5.362,47 2.263,80 16,968768 0,001660 R$316,02 R$1.363.971,26 Calcitonina 5.880,28 517,80 16,966780-0,001987 R$346,58 (Dominado) Ibandronato 7.155,79 1.793,32 16,966745-0,002023 R$421,75 (Dominado) Raloxifeno 8.918,24 3.555,76 16,966761-0,002006 R$525,63 (Dominado) Calcitriol 11.040,77 5.678,30 16,966806-0,001962 R$650,73 (Dominado)
Estratégia C/E RCEI Teriparatida 52.688,37 47.325,89 16,966703-0,002065 R$3.105,40 (Dominado) 50-59 anos tratamento 1.292,36 14,874668 R$86,88 Alendronato 3.120,03 1.827,68 14,917391 0,042723 R$209,15 R$42.779,85 Denosumabe 3.920,16 800,13 14,937598 0,020207 R$262,44 R$39.596,03 Calcitonina 5.034,10 1.113,94 14,943033 0,005435 R$336,89 R$204.947,27 Risedronato 5.607,26 573,16 14,925757-0,017277 R$375,68 (Dominado) Ibandronato 7.387,24 2.353,14 14,943040 0,000007 R$494,36 R$325.199.890,19 Calcitriol 7.839,78 452,54 14,943099 0,000059 R$524,64 R$7.703.420,78 Raloxifeno 9.288,07 1.448,30 14,943083-0,000017 R$621,56 (Dominado) Teriparatida 52.806,50 44.966,72 14,942772-0,000327 R$3.533,92 (Dominado) 60-69 anos tratamento 1.357,03 12,176870 R$111,44 Alendronato 3.186,29 1.829,26 12,281313 0,104443 R$259,44 R$17.514,53 Denosumabe 3.894,82 708,53 12,213393-0,067920 R$318,90 (Dominado) Calcitonina 5.130,51 1.944,21 12,191815-0,089498 R$420,82 (Dominado) Risedronato 5.626,40 2.440,11 12,242208-0,039105 R$459,59 (Dominado) Ibandronato 7.248,91 4.062,61 12,191780-0,089533 R$594,57 (Dominado) Raloxifeno 9.193,18 6.006,89 12,191772-0,089541 R$754,05 (Dominado) Calcitriol 9.194,37 6.008,07 12,191842-0,089470 R$754,14 (Dominado) Teriparatida 52.345,10 49.158,81 12,191403-0,089910 R$4.293,61 (Dominado) 70-79 anos tratamento 2.229,71 8,658832 R$257,51 Alendronato 3.804,58 1.574,86 8,751904 0,093071 R$434,71 R$16.921,00 Denosumabe 4.439,91 635,34 8,746879-0,005025 R$507,60 (Dominado) Calcitonina 5.778,96 1.974,39 8,662118-0,089786 R$667,15 (Dominado) Risedronato 6.094,69 2.290,12 8,715456-0,036448 R$699,30 (Dominado) Ibandronato 7.557,66 3.753,09 8,662090-0,089814 R$872,50 (Dominado) Calcitriol 8.909,77 5.105,20 8,662168-0,089736 R$1.028,58 (Dominado) Raloxifeno 9.206,45 5.401,88 8,662104-0,089799 R$1.062,84 (Dominado) Teriparatida 51.698,71 47.894,13 8,663412-0,088491 R$5.967,48 (Dominado) 80 anos ou mais tratamento 2.518,58 5,142306 R$489,78 Alendronato 3.023,25 504,67 5,197908 0,055602 R$581,63 R$9.076,43 Denosumabe 4.119,25 1.096,00 5,177861-0,020047 R$795,55 (Dominado) Risedronato 4.985,05 1.961,80 5,180986-0,016922 R$962,18 (Dominado) Calcitonina 5.769,71 2.746,46 5,143376-0,054532 R$1.121,77 (Dominado) Ibandronato 6.489,88 3.466,63 5,143379-0,054529 R$1.261,79 (Dominado) Calcitriol 7.181,66 4.158,41 5,143359-0,054549 R$1.396,30 (Dominado) Raloxifeno 7.563,58 4.540,33 5,143376-0,054533 R$1.470,55 (Dominado) Teriparatida 46.699,83 43.676,58 5,143128-0,054780 R$9.080,04 (Dominado)
Os resultados de análise de decisão econômicas são tão bons quanto as informações utilizadas para se desenvolver os modelos. Nessa avaliação, os dados de eficácia do tratamento foram retirados de revisões sistemáticas com metanálise, após avaliação crítica dos resultados. Os dados de incidência de fraturas e mortalidade foram construídos a partir de dados brasileiros e as premissas assumidas no modelo foram baseadas na literatura e validadas por especialista, proporcionando uma estimativa mais próxima da realidade. Análises de sensibilidade com os parâmetros de incerteza foram realizadas e puderam indicar quais estimativas incertas causavam maior impacto sobre os resultados e demonstraram a robustez do modelo econômico. Ademais, o modelo econômico foi baseado em modelos previamente validados 21. Nesse modelo, o parâmetro que mais teve impacto na alteração dos resultados foi o custo das fraturas de quadris, uma vez que os valores mínimo e máximo foram bem amplos, características da estimativa de custo. CONCLUSÃO As estratégias terapêuticas para a osteoporose na pós-menopausa são custo-efetivas para algumas situações. E, apesar de existirem diferentes opções terapêuticas, poucas tem efeito em todos os sítios de ação. Nenhuma das estratégias apresentou-se cost-saving, ou seja, nenhuma estratégia provocou economia dos custos a partir da prevenção das fraturas. As estratégias que apresentaram melhores razões custo-efetividade foram em razão de combinarem baixos custos e efetividade em vários sítios de ação. REFERÊNCIAS BIBIOGRÁFICAS 1. Klotzbuecher CM, Ross PD, Landsman PB, Aboot TA III, Berger M. Patients with prior fractures have an increased risk of future fractures: a summary of the literature and statistical synthesis. J bone Miner R 2000; 15:721-39. 2. Murad MH, Drake MT, Mullan RJ, Mauch KF, Stuart LM, Lane MA. Comparative effectiveness of drug treatments to prevent fragility fractures: a systematic review and network meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97 [Epub ahead of print]. 3. Stevenson M; Jones ML; De NE; Brewer N; Davis S; Oakley J. A systematic review and economic evaluation of alendronate, etidronate, risedronate, raloxifene and teriparatide for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. Health Technol Assess 2005; 9(22):1-160. 4. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barret-Conner E, Musliner TA et al. Effect of alendronato on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280:2077-82. 5. Cranney A, Tugwell P, Zytaruk N, Robinson V, Weaver B, Shea B et al. Meta-Analysis of Calcitonin for the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. USA. Endocrine Review 2001;23(4): 540-551. 6. Brandão CMR, Guerra Junior AA, Cherchiglia ML, Andrade EIG, Almeida AM, et al. Gastos do Ministério da Saúde do Brasil com Medicamentos de Alto : Uma Análise Centrada no Paciente. Value in health 2011; 14(5).S71-S77.
7. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED). Disponível em: www.saude.gov.br. Acesso: março de 2012. 8. Vidal EIO, Coeli CM, Pinheiro RS, Camargo Jr KR. Mortality within 1 year after hip fracture surgical repair in the elderly according to postoperative period: a probabilistic Record linkage study in Brazil. Osteoporos. Int 2006;17:1569-1576. 9. Center JR, Nguyen TV, Schneider D, Sambrook PN, Eisman JA. Mortality after all mayor types of osteoporotic fracture in men and women: an observational study. Lancet 1999;353:878-82 10. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR,. Emkey RD, Tonino RP et al. Ten Years Experience with Alendronate for Osteoporosis in Postmenopausal Women. N Engl J Med 2004;350:1189-99. 11. Ott SM. Long-term safety of bisphosphonates. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Mar;90(3):1897-9. 12. Hodsman AB, Bauer DC, Dempster DW, Dian L, Hanley DA, Harris ST. Parathyroid Hormone and teriparatide for the treatment of osteoporosis: a review of the evidence and suggested guidelines for its use. Endocrine Reviews 2005;26:688-703. 13. Boonen S, Ferrari S, Miller PD, Eriksen EF, Sambrook PN, Compstom J et al. Postemenopausal osteoporosis treatment with antireabsorptives: effects of discontinuation on bone turnover and fracture risk a perspective. J bone Miner R 2012; 27(5):963-974. 14. World Health Organization (WHO). Cost-effectiveness thresholds [online]. 2009. [Acessed in: 2010, jun 08]. Avaliable from: http://www.who.int/choice/costs/cer_thresholds/en/index.html.