Evânia Marcia Silva Barros

1 UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO COORDENAÇÃO DE PÓS-GRADUAÇÃO CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO LATO SENSU EM CLÍNICA MÉDICA E CIRÚRGICA EM PEQUENOS ANIMAIS DIABETES MELITO CANINO Evânia Marcia Silva Barros Campo Grande, nov. 2006

2 EVÂNIA MARCIA SILVA BARROS Aluna do Curso de Especialização Lato sensu em Clínica Médica e Cirúrgica em Pequenos Animais DIABETES MELITO CANINO Trabalho monográfico do curso de pógraduação Lato Sensu em Clínica Médica e Cirúrgica em Pequenos Animais apresentado à UCB como requisito para a obtenção de título de Especialista em Clínica Médica e Cirúrgica em Pequenos Animais, sob a orientação da Profª Msc Alda Izabel de Souza. Campo Grande, nov. 2006

3 RESUMO O objetivo deste trabalho foi fazer uma revisão bibliográfica sobre uma endocrinopatia muito comum em cães. A diabetes melito é um distúrbio complexo que resulta da incapacidade das ilhotas pancreáticas secretar insulina e/ou de ação deficiente da insulina nos tecidos. Essas anormalidades finalmente causam hiperglicemia, glicosúria e os sinais clínicos clássicos são poliúria, polidipsia, polifagia, perda de peso e em casos avançados catarata. A diabetes melito é das endocrinopatias mais comuns dos cães e gatos podendo ser fatal se for incorretamente diagnosticada ou inadequadamente tratada. ABSTRACT The purpose you gave I work was act a part a revision bibliographic over a endocrinopatia a good deal common em dogs. The diabetes melito that's a disturbing complicated which results from inacapacidade from the islets pancreáticas secretariat insulin & / or of act deficient from insulin on the cloths. Those abnormalities finally they cause hiperglicemia glicosúria & the ticks clinical classical são poliúria polidipsia polifagia, loss of weight and on cases advanced cascade. The diabetes melito is from the endocrinopatias mais communicate of cats and dogs can you be fatal if if he may be incorrectly diagnosing or inadequadamente treated. iii

4 SUMÁRIO Resumo... iii 1 Introdução... 5 2 Revisão Bibliográfica... 6 2.1 Conceito e Histórico... 6 2.2 Pâncreas e seus hormônios... 6 2.2.1 Insulina... 7 2.2.2 Glucagon... 8 2.2.3 Somatostatina... 9 2.2.4 Polipeptídeo pancreático... 9 2.3 Etiopatogenia... 9 2.3.1 Classificação da diabete melito... 10 2.4 Fisiopatologia e Sinais Clínicos... 11 2.5 Diagnóstico... 14 2.5.1 Exames Laboratoriais... 15 2.6 Tratamento Não-Cetoacidótico... 16 2.6.1 Hipoglicemiantes... 16 2.6.2 Dieta... 17 2.6.3 Insulinoterapia... 17 2.7 Tratamento Cetoacidótico Sadio... 19 2.8 Tratamento Cetoacidótico Enfermo... 20 2.8.1 Fluidoterapia... 20 2.8.2Terapia com Potássio... 21 2.8.3 Terapia com Fosfato... 21 2.8.4 Terapia com Bicarbonato... 22 2.8.5 Insulinoterapia... 22 2.9 Complicações da Insulinoterapia... 23 3 Conclusão... 26 Referência Bibliográfica... 27 iv

5 1. INTRODUÇÃO A Diabetes mellitus é uma afecção decorrente, na maioria das vezes, de produção diminuída ou alterada de insulina pelo pâncreas, ocasionando modificações no metabolismo de proteínas, gorduras, sais minerais, carboidratos e principalmente de glicose. Os sinais clínicos característicos desta patologia são poliúria, polidipsia, polifagia, emagrecimento progressivo(às vezes obesidade), glicosúria e em casos mais avançados a catarata. A acidose diabética também é comum em animais com hiperglicemia persistente, e os sinais apresentados pelo cão diabético são depressão, taquipnéia, fraqueza, vômito e odor forte de acetona na respiração. O diagnóstico é realizado pela presença dos sinais clínicos citados acima e confirmado laboratorialmente principalmente pela hiperglicemia em jejum persistente e glicosúria. O tratamento é realizado através de dieta, exercícios, agentes hipoglicemiantes orais e insulinoterapia. Podemos fazer também o uso do tratamento homeopático juntamente com o alopático diminuindo os sintomas com uma maior rapidez e fornecer ao animal diabético melhor qualidade de vida.

6 2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA 2.1 Conceito e Histórico A palavra diabetes significa sifão ou passar através de. Esse é o nome com que os antigos gregos designavam indivíduos que se distinguiam por eliminar grandes quantidades de urina, como se a água ingerida passase pelo seu corpo, sem ser absorvida (COSTA & ALMEIDA NETO, 1994). Segundo Arduíno e cols, a primeira referência sobre diabetes melito data de 1500 a.c., em que se encontravam descrições de uma doença caracterizada pela emissão freqüente e abundante de urina (NOGUEIRA, 2002) A diabetes foi primeiramente descrita em cães em 1889, quando Minkowski relatou esta enfermidade em cães pancreactomizados. Alguns anos antes(1869), Langerhans publicou sua tese de doutorado no qual demonstrava a presença no pâncreas, de grupos de células vascularizadas, independentes do pâncreas exócrino. Posteriormente Laguesse(1893) chegou a conclusão de que dois grupos de células eram responsáveis pela secreção interna do pâncreas(pâncreas endócrino) denominando-as de ilhotas de Langerhans. Somente em 1954, Sanger descreveu a estrutura primária de insulina, hormônio pancreático. Em 1965, Steiner descobre o precursor na biossíntese da insulina, a pró-insulina, e em 1972, Hodgkin estabelece a estrutura tridimensional deste hormônio (HERRERA, 1979). 2.2 Pâncreas e seus hormônios Segundo DICKSON (1996) o pâncreas é um órgão em forma de V situado ao longo do duodeno. Sendo uma glândula túbulo-alveolar composta, que apresenta porções endócrina e exócrina. A porção exócrina do pâncreas é composta primariamente de ácinos pancreáticos, os quais produzem bicarbonato de sódio(nahco3) e enzimas digestivas, que passam através do ducto pancreático para serem liberadas no duodeno próximo ao ducto biliar (REPETTI, 2003). Dispersas pelo pâncreas estão pequenas(cerca de 0,3mm de diâmetro) ilhotas de células que são estruturalmente diferentes daquelas dos

7 ácinos. O tecido das ilhotas apresenta um arranjo celular de cordões irregulares ramificados entre um rico plexo capilar. Quatro principais tipos de células são encontrados nas ilhotas: células α produtoras de glucagon, células β produtoras de insulina, células delta produtoras de somatostatina e células F, nas quais se encontra o polipeptídio pancreático. Embora as secreções endócrinas das células das ilhotas afetem os tecidos alvo através do corpo, é importante notar que o efluente venoso pancreático passa através do fígado antes de atingir a circulação principal. Assim, o fígado, em virtude das concentrações aumentadas de hormônios pancreáticos que passam através dele, torna-se o principal órgão alvo (DICKSON, 1996). 2.2.1 Insulina Segundo NOGUEIRA (2002), a insulina secretada pelas células β é o principal hormônio envolvido com a síndrome do diabetes melito. A insulina é formada da pró-insulina, sua produção é regulada em resposta à qualidade e à quantidade dos alimentos ingeridos (COSTA & ALMEIDA NETO, 1994). No entanto, o fator mais importante no controle da secreção de insulina é a concentração de glicose sangüínea, em que os níveis séricos elevados de glicose no sangue iniciam a síntese e a liberação de insulina pelas células β das ilhotas pancreáticas (CUNNINGHAM, 1999) A insulina é liberada por exocitose e se liga ao seu receptor acarretando a ativação rápida dos sistemas de transporte de glicose e aminoácidos da membrana, o aumento da síntese protéica e a inibição da sua degradação, e a inibição da lipólise e da gliconeogênese hepática (NOGUEIRA, 2002). CUNNINGHAM (1999), diz que a insulina age em diversos lugares dentro das vias metabólicas de carboidratos, gorduras e proteínas. O efeito resultante das ações da insulina é baixar as concentrações sangüíneas de glicose, ácidos graxos e aminoácidos e promover a conversão intracelular desses compostos em suas formas de armazenamento, ou seja, glicogênio, triglicerídeos e proteínas, respectivamente. A presença de insulina é crítica para movimentar a glicose através da membrana plasmática para dentro da célula.

8 A insulina também protege o corpo contra a hipercalemia pela estimulação da entrada de potássio nos músculos e adipócitos. Há considerável variação na resposta de diferentes tecidos à insulina. O cérebro, os rins, intestinos e eritrócitos mostram pouca resposta à insulina em comparação com o fígado, músculos, tecido adiposo e leucócitos (DICKSON, 1996) COSTA & ALMEIDA NETO (1994) relataram que as principais funções da insulina são impedir que a glicose no sangue ultrapasse 160-180% após alimentação; armazenar glicose no fígado e músculo na forma de glicogênio(reserva de glicose). Desse modo, nos períodos intralimentares e durante exercícios físicos, o glicogênio poderá ser utilizado como fonte de glicose; intervir decisivamente na fabricação de tecido gorduroso(reserva de energia); participar de modo importante no crescimento ósseo, muscular e de vários órgãos. 2.2.2 Glucagon É um hormônio protéico produzido pelas células α das ilhotas de Langerhans que tem íntima relação com a insulina no controle do metabolismo de glicose. Há outros locais de produção de glucagon além do pâncreas; o estômago produz uma molécula chamada glucagon intestinal, que é idêntico ao glucagon pancreático, e o intestino delgado produz uma molécula imunologicamente semelhante chamada glicentin. As ações fisiológicas do glucagon são opostas as da insulina sendo que a maioria de seus efeitos está centrada no fígado. O glucagon aumenta a produção de camp no fígado, que resulta em diminuição da síntese de glicogênio, aumento da glicogenólise e aumento da gliconeogênese, estando esta última relacionada ao metabolismo protéico. O resultado final é um aumento nas concentrações de glicose sangüínea (CUNNINGHAM, 1999). As variações na secreção de glucagon contrabalançam os efeitos da insulina em associação com a ingestão diária de alimentos e com intervalos que ocorrem entre os períodos de ingestão alimentar. Após o consumo de alimentos, a resposta inicial do sistema metabólico é a secreção aumentada de insulina, que resulta na conservação de energia através da formação de meios de

9 armazenamento de carboidratos, gorduras e proteínas. A secreção de glucagon, que começa com a ingestão de alimentos, aumenta quando o intervalo da ingestão de alimentos se alonga e as concentrações sangüíneas de glicose começam a declinar. Tal secreção permite ao animal mobilizar depósitos de energia para a manutenção da homeostasia de glicose, isto é, para prevenir a hipoglicemia pós-prandial (CUNNINGHAM, 1999). 2.2.3 Somatostatina A somatostatina é liberada em resposta a muitos dos nutrientes e substâncias que estimulam a liberação de insulina, como glicose e glucagon. Sua função fisiológica não foi definida com exatidão, mas sabe-se que ela inibe a secreção pancreática exócrina (NOGUEIRA, 2002). 2.2.4 Polipeptídeo pancreático Este é secretado após ingestão de proteínas, pelo exercício ou jejum, e é inibido pela somatostatina (NOGUEIRA, 2002). 2.3 Etiopatogenia Os agentes etiológicos que predispõem o surgimento da diabetes mellitus são multifatoriais, dentre os mais comuns observa-se período de estro, uso de alguns fármacos glicocorticóides, contraceptivos orais, fenitoína, injeções de progesterona, obesidade, predisposição genética (raças como Poodle Miniatura, Scottsh Terrier, Rottweiler, Samoyeda), pancreatite crônica recidivante, traumatismo no pâncreas, neoplasias, redução idiopática do número de células β funcionais, síndrome de Cushing, hiperfunção da hipófise anterior ou do córtex da adrenal, ou qualquer fator que cause degeneração das ilhotas de Langerhans (NOGUEIRA, 2002). Existem algumas situações que, por influenciarem de alguma forma a produção ou a ação da insulina, favorecem naqueles já predispostos, o aparecimento da diabetes. Entre eles destacam-se as obesidades, infecções, cirurgicas, uso de medicamentos diabetogênicos em doses altas e por tempo prolongado: cortisona e derivados; alguns diuréticos(por exemplo,

10 hidroclortiazida), alguns β-bloqueadores(inderal, propanolol, etc.), estrógenos, etc (COSTA &ALMEIDA NETO, 1994). 2.3.1 Classificação da diabetes melito O diabetes melito é classificado de acordo com os mecanismos fisiológicos e alterações patológicas que afetam as células β, porém, em alguns casos raros, as células β das ilhotas são normais e o diabetes resulta da supressão da atividade da insulina por algum fator não pancreático. Qualquer que seja o caso, o pâncreas sempre está envolvido. Se não for afetado primariamente(quando as células β são destruídas), o pâncreas será afetado secundariamente pelos altos níveis de glicose sangüínea, apresentando histologicamente hiperplasia de células β (NOGUEIRA, 2002). O diabetes pode ser classificado em três tipos: 1) Diabetes melito do tipo I ou diabetes melito dependente de insulina(dmdi): causado pela destruição das células β com perda progressiva e eventualmente completa da secreção de insulina, portanto o paciente com esse tipo de diabetes será então paciente insulino-dependente. A perda da função da célula β é irreversível no DMDI, sendo obrigatória terapia com insulina pelo resto da vida para manter o controle glicêmico do estado diabético. A maior parte dos cães diabéticos é insulino-dependente, porém muitos gatos não podem ser classificados claramente por portadores de DMDI. Em muitos casos, esta determinação só é possível mediante triagem terapêutica e dietética. 2) Diabetes melito do tipo II ou diabetes melito não insulinodependente(dmndi): caracteriza-se por uma resistência à insulina e/ou por células β disfuncionais. A secreção de insulina pode estar elevada, baixa ou normal, mas é insuficiente para superar a resistência à insulina nos tecidos. Esta forma de diabetes é de difícil identificação clínica no cão, portanto a terapia com hipoglicemiantes orais é substituída por insulinoterapia. Já os gatos respondem bem à terapia com hipoglicemiantes orais.

11 3) Diabetes melito secundário: caracteriza-se por ser transitório, subclínico e induzido por uma variedade de fatores como pancreatite, acromegalia, hiperadrenocorticismo, medicamentos (glicocorticóides) ou gestação. 2.4 Fisiopatologia e Sinais Clínicos - Diabete Melito Não-Cetoacidótico: Uma deficiência relativa ou absoluta de insulina resulta numa diminuição da utilização da glicose, aminoácidos, e ácidos graxos pelos tecidos periféricos (hepatócitos, miócitos e adipócitos). A glicose obtida da dieta ou da gliconeogênese hepática, que ocorre num grau modesto diante de quadro de hipoinsulinemia, acumula-se na circulação, causando hiperglicemia (NELSOM, 1997). À medida que aumenta a concentração plasmática da glicose, é excedida a capacidade de reabsorção das células tubulares renais para a glicose presente no ultrafiltrado glomerular, o que resulta em glicosúria. Isto ocorre quando a concentração plasmática de glicose excede 180 a 220 mg/dl no cão. A glicosúria provoca diurese osmótica, causando poliúria. Surge a polidipsia compensatória que impede a desidratação. A glicose que entra no centro da saciedade na região ventromedial do hipotálamo está diminuída por causa da hipoinsulinemia. A quantidade de glicose que ingressa nas células nessa região do cérebro afeta diretamente a sensação de fome (NOGUEIRA, 2002). Quanto mais glicose ingressa nestas células, menor é sensação de fome, e maior a inibição do centro da saciedade. A capacidade da glicose em ingressar nestas células está sob a influência da insulina. No diabetes melito com ausência relativa ou absoluta de insulina, a glicose não ingressa nestas células, o centro da saciedade não é inibido, e o indivíduo torna-se polifágico, a despeito da presença de hiperglicemia (NELSOM, 1997). A glicosúria também representa perda calórica e, conjuntamente com a diminuição do metabolismo de glicose ingerida no tecido periférico, resultará em perda de peso (NELSOM, 1997).

12 A formação de catarata constitui a complicação secundária mais comum na diabetes do cão e está relacionada diretamente a gravidade e a duração da hiperglicemia (REPPETI, 2003). A glicose não precisa de insulina para entrar nas células da lente. Em um caso de hiperglicemia, o excesso de glicose nas células será convertido em sorbitol e frutose. Por ser permeável ao sorbitol e à frutose, a membrana da lente acumula quantidades significativas desses açúcares e cria uma condição hipertônica na célula. Para manter o equilíbrio osmótico, a água é puxada para dentro da lente, causando inchaço e rompimento das fibras dela, precipitação de proteínas e desenvolvimento da catarata. Se a concentração de glicose voltar ao normal, o processo cessa (NOGUEIRA, 2002). A cistite também é uma complicação comum na diabetes, pois a glicose na urina promove crescimento de bactérias como Escherichia coli e Proteua sp (REPPETI, 2003). ARIAS & JERICÓ (1997), relatam o caso de um canino, poodle, 12 anos, apresentando poliúria, polidipsia, polifagia, alopecia progressiva e cegueira. Ao exame físico observou-se caquexia, alopecia simétrica bilateral em tronco, dorso, membros e abdômen, pele hipergmentada, adelgaçada e hipotônica, associados à seborréia, ceratoconjuntivite seca, piodermite interdigital e catarata bilateral. Na avaliação laboratorial constatou-se o quadro de diabetes melito, após a instituição de insulinoterapia observou-se redução dos sinais clínicos e total recobertura pilosa após três meses de tratamento. -Cetoacidose Diabética: A diabetes mellitus não tratada pode progredir lentamente para cetoacidose diabética(cad). A cetoacidose é considerada emergência em pequenos animais. A cetogênese e a gliconeogênese ocorrem por deficiência de insulina, excesso de hormônios diabetôgenicos, jejum e desidratação (REPETTI, 2003). Segundo NELSON (1997), virtualmente todos os cães com CAD apresentam deficiência relativa ou absoluta de insulina.. A deficiência de insulina é essencial para o início da lipólise. Os ácidos graxos não-esterificados liberados do tecido adiposo são utilizados extra-hepaticamente como combustíveis oxidativos, e também são assimilados pelo fígado, numa velocidade dependente de sua concentração

13 plasmática. Com a insulina presente os ácidos graxos são incorporados nos triglicerídeos no fígado. Com a deficiência de insulina, estes ácidos graxos são convertidos até acil-coa(um derivado da coenzima A[CoA], que, por sua vez, é oxidado até acetil Côa, e assim até ácido acetoacético. O ácido acetoacético é ainda metabolizado até ácido beta-hidroxibutírico. Acetona se forma pela descarboxilação espontânea do acetoacetato. Estes corpos cetônicos ácido acetoacético, ácido beta-hidroxibutírico, e acetona causam a cetose e a cidose da cetoacidose. As propriedades antagonistas da insulina dos hormônios diabetogênicos(glucagon, catecolaminas, cortisol, hormônio do crescimento) pioram a hiperglicemia e a cetonemia em curso, provocando acidose, depleção de líquidos, e hipotensão. O corpo aumenta sua produção dos hormônios diabetogênicos em resposta a ampla variedade de situações de tensão(física e mental) (NELSON, 1997). Segundo NOGUEIRA (2002), os corpos cetônicos na falta de glicose podem ser usados como fonte de energia por muitos tecidos. Em uma situação de curto prazo, a conversão de ácidos graxos em corpos cetônicos é medida de segurança. A velocidade da cetogênese está ligada à velocidade de gliconeogênese e da lipólise, quanto mais rápido surgirem novas fontes de energia, mais rapidamente ocorrerá a produção de corpos cetônicos, sob condições normais, a insulina inibe a lipólise. A hiperventilação ocorre na tentativa de aumentar o ph (a perda elevada de dióxido de carbono reduz o óxido carbônico do plasma).mas a utilização dos corpos cetônicos pelos tecidos periféricos pode estar prejudicada pela deficiência de insulina. Isto vai aumentando a quantidade de corpos cetônicos no sangue, o que pode superar o sistema de tamponamento do corpo, provocando acréscimo na concentração dos íons hidrogênio e decréscimo no bicarbonato sérico (NOGUEIRA, 2002). As crescentes concentrações séricas de glicose e corpos cetônicos nos casos de diabete terminam resultando em sua excreção na urina, criando diurese osmótica. Além disto, a natureza aniônica dos corpos cetônicos, mesmo num ph urinário maximamente ácido, obriga à excreção de íons positivamente

14 carregados, como o sódio e o potássio. A perda urinária de líquidos e sais é importante fator contributivo para a ocorrência da desidratação. Desidratação segura resulta da deficiência de ingestão de líquidos, devido à náusea e embotamento associados à hiperosmolaridade, hiperglicemia, e CAD. Vômito, diarréia, e hiperventilação são fatores contributivos mais tardios. A desidratação causa a contração do espaço do líquido intravascular, levando à azotemia prérenal e a declínio na velocidade de filtração glomerular (NELSON, 1997). No entanto, NELSON (1997), relata que pacientes hiperglicêmicos com velocidades de filtração glomerular reduzidas perdem sua capacidade de excreção da glicose e, em menor grau, dos íons hidrogênio. Então, ocorre acúmulo de glicose e corpos cetônicos no espaço vascular, numa velocidade mais rápida. O resultado é o aumento da hiperglicemia e da cetonemia, o que predispõe o paciente diabético a CAD mais séria. Na cetoacidose diabética, a glicemia geralmente encontra-se entre 400 e 800 mg/dl (NOGUEIRA, 2002). São descritas algumas complicações decorrentes da diabetes na espécie canina, como por exemplo neuropatias, glomerulonefropatias, retinopatias e alterações gastrointestinais, as lesões cutâneas associadas ao diabetes em cães são incomuns, sendo descritos casos de piodermite, síndrome seborréico, adelgaçamento da pele, alopecia em graus variáveis, demodiciose e xantomatose (ARIAS & JERICÓ, 1997). 2.5 Diagnóstico A suspeita de diabetes melito é baseada nos sinais clínicos clássicos de poliúria, polidipsia, polifagia, perda de peso e quando há presença de persistente hiperglicemia de jejum(acima de 200 mg/dl) e glicosúria. A documentação concomitante da cetonúria estabelece a cetoacidose diabética (NELSON, 1997). O exame de urina e a dosagem da concentração de glicose sangüínea são imperativos para o diagnóstico de diabetes melito. Os demais exames complementares são úteis para identificar distúrbios eletrolíticos, ácido-básicos e identificar doenças concomitantes que podem vir a complicar o manejo da diabetes melito (SOUZA, 2000).

15 2.5.1 Exames Laboratoriais Hemograma: tipicamente normal, leucocitose neutrofílica, neutrófilos tóxicos na presença de pancreatite ou infecção. No leucograma há leucocitose com linfopenia e eosinopenia absolutas e monocitose, sendo a resposta típica da ação do excesso de corticóides endógenos do cão (REPETTI, 2003). Urinálise: as anormalidades identificadas na urinálise consistentes com o diabete melito são: glicosúria, cetonúria, proteinúria, e bacteriúria, com ou sem piúria e hematúria associadas. Geralmente, o paciente com diabete não complicado apresenta-se com glicosúria, mas sem cetonúria. Entretanto, o diabético relativamente sadio pode também apresentar-se com traços, ou pequenas quantidades de corpos cetônicos estão presentes na urina, especialmente num animal com sinais sistêmicos de enfermidade(letargia, vômito, diarréia, ou desidratação), devemos firmar o diagnóstico de CAD, e o animal será tratado apropriadamente. A proteinúria pode ser o resultado de infecção do trato urinário, ou lesão glomerular secundária ao rompimento da membrana basal. Devido à elevada incidência de infecção, o sedimento urinário deverá ser cuidadosamente inspecionado, em busca de alterações consistentes deinfecção, como: leucócitos, hemácias, proteína e bactéria (NELSON, 1997). Perfil Bioquímico: o achado principal é a hiperglicemia. As concentrações sangüíneas de uréia e creatinina pode estar normal no diabetes não complicado, e uma elevação nesses parâmetros pode ser devido à insuficiência renal primária, ou a uremia pré-renal secundária a uma desidratação grave ou moderada. Antes do início do tratamento, o fosfato e o potássio podem estar em concentrações normais ou aumentadas, após o início do tratamento a hipocalemia pode aparecer devido à diurese osmótica, ao vômito, à diarréia e à má nutrição, assim como a hipofosfatemia secundária à diurese osmótica, as perdas gastrointestinais e à falta de ingestão de fosfato (NOGUEIRA, 2002). Ocorre aumento nas concentrações de triglicerídeos(lipemia), as enzimas lípase e amilase estarão aumentadas em animais com pancreatite

16 concomitante e podem estar aumentadas também tanto na azotemia pré-renal quanto na insuficiência renal primária (NOGUEIRA, 2002). 2.6 Tratamento Não-Cetoacidótico O sucesso a longo prazo da terapia do diabetes melito depende do entendimento e da cooperação do proprietário. Antes de estipular um tratamento adequado, é preciso avaliar o paciente clinicamente e por meio de exames complementares. O tratamento consiste em uma série de medidas que podem ser adotadas em conjunto ou separadamente, de acordo com o estado geral do animal (NOGUEIRA, 2002). 2.6.1 Hipoglicemiantes Medicamentos à base de sulfoniluréia administrados por via oral são utilizados em seres humanos, para o tratamento do diabete do tipo II, ou do DMNDI. Sulfoniluréias exercem efeitos pancreáticos e extrapancreáticos, seu efeito principal consiste na estimulação direta da secreção de insulina pelas células β do pâncreas. Os efeitos extrapancreáticos são a melhora da sensibilidade dos tecidos à insulina circulante, através do aumento da ligação da insulina aos seus receptores, ou de ação melhor após a ligação, inibição da glicogenólise hepática, aumento da utilização da glicose hepática, e diminuição da extração da insulina hepática (NELSON, 1997). Tem que existir alguma capacidade secretória de insulina pancreática para que as sulfoniluréias sejam eficazes, em termos do melhor controle glicêmico. O tratamento com sulfoniluréia não tem sido eficaz na maioria dos cães diabéticos, presumivelmente devido à elevada incidência de DMDI nesta espécie (NELSON, 1997). 2.6.2 Dieta O tratamento dietético é recomendado para todos os tipos de diabetes melito. Esse tratamento deve corrigir a obesidade (em dois a quatro meses), manter a consistência do conteúdo calórico dos alimentos e fornecer dieta que

17 minimize as flutuações pós-prandiais na glicemia. Para isso, deverão ser fornecidos ao animal alimentos enlatados e rações conglomeradas e desidratadas, contendo carboidratos complexos (podem acentuar as ações benéficas das fibras), e evitar alimentos moles e hidratados, devido aos efeitos hiperglicêmicos dos dissacarídeos e do propileno glicol presentes (NOGUEIRA, 2002). As fibras insolúveis (lignina, celulose) devem ser adicionadas a dieta para diminuir a absorção de glicose pelo intestino e assim melhorar o controle glicêmico do animal diabético. Esta dieta só não pode ser oferecida a cães diabéticos magros, pois ela tem baixa densidade calórica, o que interfere em ganho de peso do animal, e consequentemente resulta em emagrecimento (REPETTI, 2003). O veterinário deverá calcular as necessidades calóricas diárias de forma individual, para que seja mantido um peso corporal adequado. O volume total da ração a ser fornecido deverá ser dividido em duas a quatro refeições, os animais que recebem insulina duas vezes ao dia deverão se alimentar no horário das injeções e na hora do pico de atividade da insulina (SOUZA, 2000). 2.6.3 Insulinoterapia A insulina comercial é categorizada segunda a rapidez, duração, e intensidade da ação, em seguida a administração subcutânea (NELSON, 1997). A insulina simples ou regular é de curta duração é indicada em casos de emergência, como a cetoacidose. Tem ação imediata após administração intramuscular ou subcutânea. Deve ser usada quando se consegue determinar a glicemia por meio de glucômetro para evitar a hipoglicemia iatrogênica. Insulina NPH ou isófana é de ação intermediária e usada para manutenção do cão diabético. É de origem bovina e suína, podendo ser usada uma ou duas vezes ao dia (NOGUEIRA, 2002).

18 Insulina PZI ou protamina-zinco é de longa duração e também utilizada para manutenção de cães diabéticos. É de origem suína e pode ser usada uma vez ao dia. As insulinas comumente utilizadas para o tratamento prolongado são isófana (NPH) de ação intermediária ou a protamina-zinco (PZI) ação ultralenta (NOGUEIRA, 2002). As preparações de insulina NPH e PZI contém protamina, uma proteína de peixe, e zinco para o retardo da absorção e prolongamento da duração do efeito da insulina. A família Lenta das insulinas baseia-se em alterações no conteúdo de zinco e das dimensões dos cristais de zinco-insulina, para a alteração da velocidade de absorção do local subcutâneo de deposição. Quanto maiores os cristais, menor a velocidade de absorção e mais prolongada a duração do efeito, as lentas não contém protamina, a ultralenta é uma preparação de insulina microcristalina de ação prolongada, a insulina lenta é considerada como insulina de ação intermediária (NELSON, 1997). Segundo NOGUEIRA (2002), há preferência de se usar insulina bovina/suína em cães na esperança de que se desenvolva leve resposta dos anticorpos ao componente bovino. As insulinas de ação intermediária são as insulinas iniciais de escolha para a regulação glicêmica do cão diabético. A preparação NPH talvez seja a mais comumente utilizada. Esse tipo de insulina, por ter duração de efeito frequentemente inferior a 12 horas no cão, muitas vezes deve ser administrado duas vezes, para que seja obtido bom controle glicêmico. A insulinoterapia inicial é feita com insulina lenta ou com NPH de origem bovina/suína, na dose aproximada de 0,25 a 0,5 U/kg, com apenas uma única injeção matinal via subcutânea. No entanto, REPETTI (2003), diz que os cães pequenos(menos de 15 kg) devem receber cerca de 1 U/kg de peso e os cães maiores (acima de 25kg) receberiam 0,5 U/kg, também com aplicação única matinal, sendo alimentados com ração enlatada a metade logo após a injeção e o restante do alimento seis a doze horas mais tarde. O paciente comumente necessita de 2 a 4 dias para equilibrar as alterações ocorrentes na dose ou preparação da insulina. Assim, os cães que

19 recebem inicialmente insulina não são criticamente monitorados no 2 a 3 primeiros dias. Depois de aguardar por este tempo, a glicemia pode ser determinada logo antes da administração da insulina, e, a seguir, a cada uma á duas horas, por um mínimo de 12 horas, porém preferencialmente por um período completo de 24 horas. Não é recomendável o controle de apenas uma ou duas glicemias no período de 24 horas devido à acentuada variação no início, pico e duração do efeito da insulina NHP e PZI. Para se conseguir um controle satisfatório poderá ser necessárias alterações na posologia e tipo de insulina, freqüência na administração e horário de alimentação. A determinação do tempo de pico do efeito da insulina ajuda a estabelecer um esquema ideal de alimentação. O principal objetivo da regulação hospitalar é a determinação do esquema geral do tratamento insulínico (REPETTI, 2003). 2.7 Tratamento Cetoacidótico Sadio Quando o cão parece sadio, mas persiste leve cetonúria, ou se o animal cetoacidótico inicialmente se apresenta sadio, podemos administrar insulina regular de curta ação por via subcutânea três vezes ao dia, até que a cetonúria seja resolvida. Para que a hipoglicemia seja minimizada, o cão pode ser alimentado com um terço de suas necessidades calóricas diárias, por ocasião de cada injeção de insulina. Se a concentração glicêmica está bem controlada, as concentrações dos corpos cetônicos cairão, embora isto possa levar alguns dias. Uma cetonúria prolongada é sugestiva de enfermidade concomitante. Assim que o de cetoacidose tenha sido resolvido e com o cão estável, a regulação pela insulina poderá ser iniciada com as de ação prolongada (NELSON, 1997). 2.8 Tratamento Cetoacidótico Enfermo O quadro de cetoacidose diabética é considerado uma emergência clínica devido às severas alterações metabólicas existentes. O objetivo da terapia é

20 corrigir a desidratação, o desequilíbrio eletrolítico e ácido-básico, cessar a produção de corpos cetônicos e corrigir a hiperglicemia (SOUZA, 2000). Se todos os parâmetros anormais puderem ser lentamente retornados à normalidade (ao longo de 36 a 48 horas), haverá maior probabilidade de êxito, com o tratamento (NELSON, 1997). 2.8.1 Fluidoterapia Além de corrigir a desidratação, a fluidoterapia diminui a concentração de glicose no plasma através do aumento da filtração glomerular, mesmo na ausência do tratamento insulínico. O déficit de fluido deverá ser reposto em 24 a 48 horas, através de um cateter intravenoso, podendo ser utilizado solução salina isotônica ou Ringer lactato (SOUZA, 2000). Os líquidos incrementam a excreção de glicose, ao aumentar a filtração glomerular e o fluxo urinário, e diminuem a secreção dos hormônios diabetogênicos que estimulam a hiperglicemia. As concentrações de acetoacetato e beta-hidroxibutirato, em contraste com as concentrações de glicose, não diminuem, quando líquidos são administrados sem insulina (NELSON, 1997). A menos que os eletrólitos séricos determinem de outra forma, administre inicialmente solução salina a 0,9% suplementada com potássio, utilize fluidos hipotônicos com cuidado extremo nos cães com CAD, isso evita o edema cerebral causado pelas diferenças na osmolalidade do sangue versus o tecido nervoso central, que se desenvolvem com insulinoterapia e fluidoterapia hipotônica (NELSON, 1998). O volume inicial e a velocidade de administração do líquido são determinados pela avaliação do grau de choque, deficiência da desidratação, necessidades de manutenção do paciente, concentração de proteínas no plasma, e presença ou ausência de cardiopatia, o cão típico com CAD está entre 6 e 12% desidratado (NELSON, 1997). Inicialmente, administre fluidos em 1,5 a 2 vezes a manutenção (60 a 100 ml/kg/dia), baseie os ajustes subseqüentes em uma avaliação freqüente do estado de hidratação, produção urinária, severidade da azotemia e persistência do vômito e da diarréia (NELSON, 1997).

21 2.8.2 Terapia com Potássio Embora a concentração plasmática de potássio possa estar normal ou aumentada antes do tratamento, algumas horas após o início da fluidoterapia, com a correção da acidose e o uso de insulina, ocorre um deslocamento do potássio extracelular para o compartimento intracelular, levando à hipocalcemia. O desenvolvimento de severa hipocalemia é associado ao aumento de mortalidade. Sugere-se que a concentração plasmática de potássio seja monitorada a cada 12 a 24 horas e a suplementação ajustada de acordo com estes resultados. Caso não seja possível a dosagem deste elemento, uma suplementação empírica de 20 40 meq/litro de cloreto de potássio deverá ser utilizada 2 horas após o início da fluidoterapia, quando já houver correção parcial da desidratação e produção adequada de urina. A velocidade máxima de infusão de soro suplementado com potássio é de 0,5 meq/kg/h (SOUZA, 2000). 2.8.3 Terapia com Fosfato A acidose metabólica da CAD resulta num desvio do fósforo do compartimento intracelular para o extracelular. O início da insulinoterapia e a correção da acidose metabólica podem resultar num desvio dramático, com o fósforo extracelular ingressando no compartimento intracelular, e causando hipofosfatemia potencialmente grave, a hipofosfatemia geralmente afeta os sistemas hematológicos e neuromuscular (NELSON, 1997). Recomenda-se a suplementação dos líquidos intravenosos com fósforo, para que seja evitada a ocorrência de hipofosfatemia grave durante o tratamento dos casos de cetoacidose diabética (CAD) grave. A dose recomendada para a suplementação de fosfato no cão é de 0,01 a 0,03 mm/kg de peso corporal/hora, preferivelmente administrada em líquidos intravenosos isento de cálcio (cloreto de sódio a 0,9%). A suplementação com fósforo não está indicada em cães com hipercalcemia, hiperfosfatemia, oligúria, ou suspeita de necrose tecidual (NELSON, 1997).

22 2.8.4 Terapia com Bicarbonato A infusão de bicarbonato no soro é fornecido ao paciente para corrigir a acidose, quando a concentração plasmática for inferior a 12 meq/l, especialmente quando o cão não se mostrar alerta. É utilizada na dose de 2 a 4 meq/kg, em casos de choque até 8 meq/kg (NOGUEIRA, 2002). 2.8.5 Insulinoterapia Os animais que apresentam cetoacidose deverão ser tratados com insulina regular(ir), inicialmente administrada na dose de 0,2 U/kg, por via intramuscular(im), seguida por doses horárias de 0,1 U/kg, via IM, até que a concentração de glicose chegue a 250 mg/dl (geralmente de 8 a 10 horas após a primeira aplicação) (SOUZA, 2000). Depois da administração da insulina, a glicemia deve ser medida a cada 1 a 2 horas, com tiras reagentes de glicose ou com glucômetro (NOGUEIRA, 2002). O objetivo da insulinoterapia consiste em reduzir lentamente a glicemia para 200 a 250 mg/dl, não pode haver redução brusca na glicemia para evitar grandes desvios na osmolaridade. A glicemia é corrigida em 4 a 8 horas, mas a cetose leva de 10 a 30 horas para ser resolvida. Assim que a glicemia for reduzida, a administração horária insulina deverá ser suspensa e, então administradas a cada 4 a 6 horas por via intramuscular, ou a cada 6 a 8 horas por via subcutânea se a hidratação for boa. A dose inicial é de 0,1 a 0,4 U/kg, com ajustes subseqüentes baseados nas glicemias obtidas. A glicemia deverá ser mantida entre 150 e 300 mg/dl até que o paciente esteja estável e se alimentando. Se a glicemia for reduzida a menos de 150 mg/dl ou se elevada a mais de 300 mg/dl, a dose de insulina deverá ser diminuída/aumentada concomitantemente. Se a glicemia diminuir muito, deve-se administrar solução de glicose no sentido de se evitar a hipoglicemia, essa suplementação com glicose também proporciona um substrato contínuo para a insulina na ausência de ingestão calórica normal (NOGUEIRA,2002)

23 As insulinas de ação mais prolongada (lenta e ultralenta) não devem ser iniciadas até que o cão se encontre estável, comendo, não vomitando, mantendo equilíbrio dos líquidos sem qualquer infusão intravenosa, e não mais acidótico, azotêmico, ou deficiente de eletrólitos. A dose inicial destas insulinas de ação mais prolongada é similar à dose de insulina regular utilizada imediatamente antes da troca de produto, para as insulinas de ação mais prolongada. Os ajustes subseqüentes na dose de insulina de ação mais prolongada devem tomar por base a determinação seriada das concentrações glicêmicas (NELSON, 1997). 2.9 Complicações da Insulinoterapia Segundo TRAPO (2005), em animais diabéticos, a insulinoterapia deve corrigir os sinais clínicos de poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso, manter a concentração sérica de glicose aproximadamente entre 100 a 180 mg/dl evitar a glicosúria. Ocasionalmente, o cão diabético apresentará hiperglicemia ou hipoglicemia, glicosúria persistente pela manhã e recidiva dos sinais clínicos a despeito da insulinoterapia.os propreitários devem estar atentos para sinais de fraqueza, letargia e convulsões. Essas alterações sugerem problemas com a insulinoterapia, cuja a causa deve ser determinada. A princípio devem ser eliminadas as causas simples que podem levar ao controle inadequado da diabete melito. A técnica de administração das injeções de insulina pelo proprietário é de extrema importância, pois um controle insatisfatório da diabete melito pode ser decorrente da administração incorreta delas ou de falhas no manuseio da insulina. A agitação excessiva do frasco de insulina, armazenamento incorreto (não refrigerado ou congelamento), diluição inadequada e uso fora do prazo de validade são causas potenciais de falha da insulinoterapia. Uma vez descartadas essas possibilidades, outras causas devem ser pesquisadas (NICHOLS, 1992). Suspeite de resistência à insulina quando a dosagem de insulina exceder 2,2 U/kg, com uma melhora mínima no controle glicêmico. Outro parâmetro a ser avaliado é a concentração sangüínea de glicose em seu ponto mais baixo, se o ponto mais baixo de glicose for menor que 80 mg/dl reduza a dosagem de insulina, se o cão estiver recebendo uma dose de insulina aceitável menor ou

24 igual a 1 U/kg, reduza a dosagem de insulina em aproximadamente 25% (NELSON, 1997). Outra causa de resistência a insulina são os progestágenos, durante o diestro a concentração de progesterona aumenta, estimulando a secreção do hormônio do crescimento, o que induz à resistência à insulina, provavelmente em decorrência da alta concentração de progesterona, tem-se observado prejuízo na função da insulina em cadelas que se apresentam no terço final de gestação, por meio da ovariohisterectomia, é possível eliminar esta causa de resistência à insulina, e algumas fêmeas diabéticas podem não mais necessitar de insulina após a castração ou ao final do diestro (TRAPO, 2005). Os glicocorticóides promovem gliconeogênese hepática, diminuem a utilização periférica da glicose e diminuem a afinidade dos receptores celulares pela insulina, levando à resistência à insulina por meio da ativação da proteína kinase C. A necessidade diária de insulina decresce após o tratamento de hiperadrenocorticismo ou da interrupção da terapia com glicocorticóides (TRAPO, 2005). Além disso, cães com miocardiopatia dilatada que já evoluíram para insuficiência cardíaca apresentam depleção de seus reservatórios de adenosina trifosfato (ATP) no miocárdio, que conseqüentemente culmina em resistência à insulina localizada neste mesmo tecido (NIKOLAIDIS, 2004). Outras causas menos freqüentes de prejuízo à função da insulina são insuficiêmcia pancreática, neoplasias e hipotireoidismo (WATSON, 2003). Se o tempo de duração do efeito de insulina for curto, deve-se mudar a freqüência de administração de uma para duas vezes ao dia ou mesmo alterar o tipo de insulina, por exemplo, trocar NPH(intermediária) por ultralenta(longa duração), ao mudar o tipo de insulina, mas não a freqüência, a dose não precisa ser alterada se a concentração mais baixa de glicose estiver entre 80 a 125 mg/dl. Porém, se a concentração de glicose for superior a 125 mg/dl, a dose de insulina precisa ser aumentada em 25%. A mudança da freqüência de administração de insulina para duas vezes ao dia, quando seu efeito durar mais que doze horas, pode resultar em hipoglicemia, pois a concentração de glicose torna-se cada vez mais baixa com

25 cada injeção subseqüente. A alternativa para evitar esta situação pode ser o uso de diferentes doses de insulina matinal e vespertina ou associações de tipos diferentes de insulina, como insulina lenta ou ultralenta pela manhã e insulina semilenta pela noite ou reduzir a dose em 25% (TRAPO, 2005). O excesso da administração de insulina resulta na Hiperglicemia insulinoreduzida fenômeno Somogyi, onde a superdosagem reduz a glicemia para baixo de 65 mg/dl, a qual estimula a liberação dos hormônios diabetogênicos, especialmente adrenalina e glucagon. Estes hormônios promovem a neoglicogênese e a glicogenólise hepática e reduzem a utilização tissular periférica da glicose. Em conseqüência a glicemia começa a aumentar, geralmente prevenindo uma convulsão hipoglicêmica. Entretanto como estes cães são diabéticos, a insulina endógena não é suficientemente secretada para contrabalancear a crescente glicemia. Dentro de 12 horas a glicemia pode encontrar-se extremamente elevada (400 a 800 mg/dl) (REPETTI, 2003). Posteriormente, com a liberação do hormônio do crescimento e do cortisol, ocorre a manutenção da hiperglicemia, Embora a hiperglicemia secundária à hipoglicemia induzida pela insulina possa surgir em qualquer dose, ela ocorre mais comumente naquelas maiores de 2,2 U/kg. Deve-se suspeitar do efeito de Somogyi, quando há glicosúria matinal associada à poliúria, polidipsia e sinais de hipoglicemia(taquicardia, ansiedade, fraqueza e convulsão) em animais recebendo doses de insulina superiores a 2,2 U/kg. Nesses casos, a dose deve ser reduzida em aproximadamente 50% e o animal deve ser reavaliado em três dias (TRAPO, 2005). 3 CONCLUSÃO A diabetes melito por ser uma endocrinopatia crônica que se manifesta em resposta a uma falta relativa ou absoluta de insulina e que tem por característica provocar sinais clínicos diretamente relacionados aos hábitos alimentares tem sido hoje em dia facilmente diagnosticada pelos veterinários

26 devido a estreita relação existentes entre os proprietários e os pequenos animais de companhia(cão e gato), tem se tornado uma patologia comum entre os atendimentos clínicos/ambulatoriais e com maiores chances de sucesso no tratamento, dependendo de um bom educação feita pelo veterinário ao proprietário. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ARIAS, M. V. B. ; JERICÓ, M. M. Diabetes mellitus associado à dermatopatia em cão Relato de caso Ciência Rural. Santa Maria, v. 27, n. 4, p. 675 679, 1997.

27 COSTA, A. A., ALMEIDA NETO, J. S. Manual de diabetes. 2ª ed. São Paulo. Sarvier, 1994, p. 02 09. CUNNINGHAM, J. G. Tratado de Fisiologia Veterinária. Tradução: Alcides Marinho Júnior. Et al., 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999, p. 324 350. DICKSON, W. M. Glândulas Endócrinas. IN: SWENSON, M. J. et al. Dukes Fisiologia dos Animais Domésticos. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1996. Cap. 34, p. 589 592. HERRERA, E. Pâncreas endócrino. IN: CASTEJON, F. Fundamentos em Fisiologia Animal. Pamplona: Eunsa, 1979, p. 467 468. NELSON, R. W. Diabete Melito. IN: ETTINGER, S. J.; FELDMAN, E. C. Tratado de Medicina Interna Veterinária, v. 2, 4ª ed. São Paulo: Manole LTDA, 1997. Cap. 117, p. 2085 2122. NELSON, R. W. Diabetes Melito. IN: BIRCHARD, S. J. ; SHERDING, R. G. Manual Saunders. Clínica de Pequenos Animais. 1ª ed. São Paulo: Roca LTDA, 1998, Seção 4, Cap. 4, p. 283 291. NICHOLS, R. Recognizing and treating canine and feline diabetes mellitus. Vet Med. 1992, v.87, n.3, p.211 212. NIKOLAIDIS, L. A., et al; The development of myocardial insulin resistance in conscious dogs with advanced dilated cardiomyopathy. Cardiovasc Res, 61(2): 297 306., 2004. REPETTI, C. S. F.; BORLINA, A. A., Homeopatia como tratamento adjuvante na diabetes mellitus canino (revisão de literatura). Nosso Clínico. São Paulo: Troféu, n. 33, v. 6, p. 6 20, maio/jun. 2003. SOUZA, V. C. Diabete mellitus em felinos. Cães e Gatos. n. 92, p. 20 30, jul./ago. 2000. TRAPO, S. M.; NETA, J. H. Complicações da insulinoterapia em cães com diabete melito. Medvep, Revista Científica de Medicina Veterinária de Pequenos Animais e Animais de Estimação. v. 3, n. 10, p. 123 127, 2005. WATSON, P. J. Exocrine pancreatic insufficiency as end stage of pancreatitis in four dogs. J. Small Anim Pract, 44 (7): 306 312, 2003.