Avaliação clínica do firocoxib e do carprofen no tratamento de cães com osteoartrite

Avaliação clínica do firocoxib e do carprofen no tratamento de cães com osteoartrite Leonardo Brandão, MV, MSc, PhD Gerente de Produto Animais de Companhia Realizou-se um estudo de campo para comparar a segurança e a eficácia de comprimidos mastigáveis de firocoxib e de carprofen em 218 cães com osteoartrite. A eficácia, a tolerância e a facilidade de administração do firocoxib (5 mg/kg/dia) e do carprofen (4 mg/kg/dia) foram avaliadas, com base na avaliação de claudicação pelo veterinário, dor à manipulação/palpação, amplitude de movimentos e presença de edema articular. 92,5% dos cães tratados com firocoxib e 92,4% dos cães tratados com carprofen melhoraram. A redução na claudicação nos cães tratados com firocoxib foi significativamente maior que nos cães tratados com carprofen. As avaliações dos proprietários foram de que 96,2% dos cães tratados com firocoxib e 92,4% dos cães tratados com carprofen tinham melhorado, e essa diferença foi estatisticamente significante. A osteoartrite em cães constitui um distúrbio articular comum que causa sinais de dor e claudicação e se desenvolve freqüentemente em animais com displasia coxofemural, displasia cotovelar, osteocondrose ou traumatismo; a doença é lentamente progressiva e caracterizada por processos degenerativos. Antiinflamatórios não-esteróides (AINEs) são utilizados comumente para controlar a dor e a inflamação associadas com a osteoartrite. A dor e a inflamação são mediadas com freqüência, direta ou indiretamente, por meio da ação de icosanóides, incluindo prostaglandinas e tromboxano. As propriedades antiinflamatórias, bem como os efeitos adversos dos AINEs estão relacionadas com a inibição da síntese de prostaglandinas. Essa inibição é catalisada por pelo menos duas isoformas de prostaglandino-endoperoxidase-h-sintetase (ciclooxigenase): a ciclooxigenase-1 (COX-1) e a ciclooxigenase-2 (COX-2). A COX-1 é expressa constitutivamente, e é enzimaticamente ativa em vários órgãos, incluindo estômago, intestino, rins e plaquetas. Embora ambas as isoformas possuam atividade constitutiva e indutível, a COX-1 é a isoforma responsável predominantemente pelas funções fisiológicas dos icosanóides, incluindo proteção de mucosa gástrica, fluxo sangüíneo renal e hemostasia vascular. Foi determinada a função fisiológica da COX-2 em relação à função renal, cicatrização de úlceras no trato gastrointestinal, reparo de ossos e reprodução das fêmeas. A expressão do mrna da COX-2 foi demonstrada no estômago, intestino, baço, córtex cerebral, pulmões, ovários, rins e fígado de cães; no entanto, a expressão da enzima COX-2 não foi identificada, sustentando seu papel primário como enzima de indução próinflamatória. A expressão de COX-2 é induzida primariamente por mediadores, tais como, fatores de crescimento séricos, citocinas e mitógenos, resultando na síntese de icosanóides associada com inflamação. Os AINEs clássicos não são seletivos quanto às isoformas de COX e, conseqüentemente, possuem índice terapêutico estreito, com irritação gástrica, danos hepáticos e renais e prolongamento de tempo de sangramento com os efeitos colaterais primários; AINEs mais recentes com alguma seletividade quanto a COX-2 melhoraram o índice terapêutico, mas freqüentemente ainda inibem a COX-1 em níveis terapêuticos, levando potencialmente aos efeitos adversos típicos associados com a remoção da função gastroprotetora e das outras funções da COX-1. Medicamentos com alta seletividade para a COX-2 possuem o potencial de manter a atividade de COX-1 em níveis terapêuticos. O uso de inibidores seletivos de COX-2 em seres humanos resultou significativamente em menos efeitos colaterais gastrointestinais graves quando comparado com o uso de AINEs não-seletivos, tais como naproxen, ibuprofen ou aspirina. O firocoxib foi desenvolvido especificamente para uso veterinário, e possui uma seletividade de 350 a 430 vezes maior para a COX-2 em ensaios in vitro com sangue total canino (considerado o melhor teste para se avaliar a seletividade de AINEs para a COX). O propósito deste estudo foi comparar a eficácia e a segurança do firocoxib e do carprofen para o tratamento de cães com osteoartrite. O estudo foi desenhado como um estudo de campo prospectivo, randomizado, controlado, duplo-cego e multicêntrico. 1

MATERIAIS E MÉTODOS Para que os cães fossem inseridos no estudo tinham de apresentar claudicação por pelo menos quatro semanas e cumprir critérios de entrada específicos. Foram exigidas evidências radiográficas de osteoartrite em uma ou mais articulações, e a osteoartrite tinha de ser a causa da claudicação, conforme determinado com base em um exame clínico completo com atenção especial para o sistema locomotor. Foram excluídos os animais com doença sistêmica confirmada, artrite infecciosa, fêmeas prenhes ou animais que tivessem recebido qualquer tratamento com outros AINEs há até 7 dias. Cães com cirurgia eletiva planejada durante o período do estudo ou que sofreram cirurgia há pelo menos 4 dias também não foram incluídos. Os cães foram recrutados em 12 clínicas na França, Alemanha e Suíça. Exigiu-se que seus proprietários assinassem um consentimento antes que os tratamentos fossem iniciados. DESENHO DO ESTUDO O protocolo experimental foi aprovado pelo Institutional Animal Care and Use Committee (Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais) (IACUC). O estudo utilizou um desenho de estudo aleatório, multicêntrico, duplo-cego e com controle positivo. O patrocinador providenciou uma sequência de alocação exclusiva para cada clínica, em que foram inscritos entre três e 50 cães. Em cada clínica foram formadas réplicas de dois cães à medida que estes eram inscritos e, dentro dessas réplicas, cada cão foi alocado aleatoriamente para receber carprofen (grupo 1) ou firocoxib (grupo 2), conforme determinado pela sequência de alocação gerada usando-se uma lista de computador aleatória. Os cães no grupo 1 receberam carprofen, administrado oralmente em uma taxa de pelo menos 4 mg/kg em intervalos de aproximadamente 24 horas, do dia 0 até aproximadamente o dia 30; os cães no grupo 2 receberam firocoxib, administrado oralmente em uma taxa de pelo menos 5 mg/kg em intervalos de aproximadamente 24 horas, do dia 0 até aproximadamente o dia 30. A dosagem para cada animal foi calculada com base em seu peso em seu exame físico inicial (dia 0). Os comprimidos foram fornecidos pelo pessoal designado em cada clínica em frascos plásticos brancos simples, e os proprietários foram instruídos para não discutir a dosagem com o veterinário atendente, para garantir que nem os veterinários e nem os proprietários estivessem cientes do tratamento ao qual o cão tinha sido designado. Foram realizados exames físicos e avaliações de claudicação (incluindo dor à manipulação e palpação articular, amplitude de movimentos e edema articular) na visita inicial e aproximadamente nos dias 14 e 30. A graduação foi baseada em uma escala de 0 (normal) a 3 (grave) para cada variável (Tabela 1). As avaliações em relação à presença de dor à palpação, amplitude de movimentos e edema articular foram realizadas no membro com a articulação mais afetada. Cada proprietário graduou o grau de melhora em comparação com a visita inicial aproximadamente nos dias 7, 14, 21 e 30 (Tabela 2) e manteve um diário de observação em que se registrou qualquer alteração de comportamento, apetite, sede ou estado geral do cão e qualquer outra medicação que ele tenha recebido. No final de cada estudo, o proprietário determinou a conveniência de administração dos comprimidos e se os animais os consideraram aparentemente palatáveis. CÃES Foram estudados duzentos e dezoito cães de várias raças com evidências clínicas e radiográficas de osteoartrite. Eles variaram em peso de 3,4 a 86 kg na visita inicial, com média de 30,9 kg, e variaram em idade de sete meses a 19 anos, com média de 8,6 anos; 101 dos cães eram fêmeas (57 destas castradas) e 117 eram machos (26 destes castrados). Eles permaneceram com seus proprietários por todo o estudo em seu ambiente usual. Alguns cães viviam em ambiente fechado, outros em ambiente aberto e alguns tiveram acesso a ambos os ambientes; seus níveis de exercício variaram de nenhum a frequente. 2

Tabela 1: sistema de graduação utilizado para avaliação da intensidade dos sintomas em cães com osteoartrite Sintoma Grau Definição 0 Sem claudicação 1 Claudicação leve (anormalidade da marcha) Claudicação 2 Claudicação moderada (anormalidade da marcha óbvia e/ou nãosustentação ocasional) 3 Claudicação grave (não-sustentação consistente) 0 Sem dor ou não aplicável Dor à manipulação/ palpação (membro mais acometido) 1 2 3 Ligeiramente dolorido (quase não retira o membro) Moderadamente dolorido (retira definitivamente o membro) Gravemente dolorido (retira notoriamente o membro) 0 Sem edema ou não aplicável Edema articular (membro mais acometido) 1 Edema leve 2 Edema moderado 3 Edema grave 0 Normal Amplitude de movimentos (articulação mais acometida) 1 Levemente reduzida 2 Moderadamente reduzida 3 Gravemente reduzida 3

Tabela 2: sistema de graduação utilizado para avaliação da melhora da claudicação dos cães (avaliação do proprietário) Avaliação Grau Melhora enorme 0 Melhora moderada 1 Melhora leve 2 Sem melhora 3 ANÁLISE ESTATÍSTICA A variável de eficácia primária foi determinada pela avaliação da melhora do estado geral do cão no final do estudo (dia 30), e uma variável de eficácia secundária foi a avaliação de melhora no dia 14. Com base na avaliação realizada pelo investigador, calculou-se um índice geral para cada animal em cada exame. Isso foi definido como (2 x claudicação) + (dor à manipulação/palpação) + (amplitude de movimentos) + (edema articular); aplicou-se o fator 2 para claudicação por se considerar este o sintoma mais importante. 4

Tabela 3: Características dos cães com osteoartrite tratados com carprofen ou firocoxib Característica Carprofen Firocoxib Número de cães avaliados 108 110 Peso corporal (kg) Média 31,1 30,6 Variação 3,4-68,0 5,3-86,0 Idade (anos) Média 8,5 8,7 Variação 1,0-15,0 0,6-19,0 Sexo Fêmea inteira 23 21 Fêmea castrada 26 31 Macho inteiro 48 43 Macho castrado 11 15 Exercício Freqüente 28 32 Moderado 66 69 Nenhum 14 9 Porte do cão Pequeno (até 10 kg) 7 7 Médio (> 10 a 20 kg) 14 20 Grande (> 20 a 40 kg) 68 65 Extragrande (> 40 kg) 19 18 Membro mais gravemente afetado Membro dianteiro esquerdo 12 12 Membro dianteiro direito 13 16 Membro dianteiro direito e membro traseiro esquerdo 0 1 5

Membros traseiros esquerdo e direito 0 1 Membro traseiro esquerdo 42 32 Membro traseiro direito 41 48 Subtipo de osteoartrite Artropatia degenerativa primária 17 18 Displasia do cotovelo 13 15 Displasia coxofemoral 54 51 Outro* 24 26 * Combinações de subtipos FIG 1: Avaliação do grau de melhora dos cães tratados com firocoxib ou carproflan no momento final (dia 30). Avaliação do veterinário. O nível de melhora geral foi maior no grupo de cães tratados com firocoxib (p=0,0183). Se o grau geral de avaliação decresceu em relação ao valor basal o animal foi considerado "melhor"; se o valor permaneceu o mesmo ou aumentou, ele foi considerado "pior". Comparou-se o grau de melhora decorrente dos 2 medicamentos, utilizando-se um intervalo de confiança de 95% unilateral para comparação da melhora obtida por cada AINEs. Outras variáveis de eficácia avaliadas incluíram a intensidade da claudicação, presença de dor à manipulação e palpação articular, a amplitude de movimentos e presença ou não de edema articular do(s) membro(s)/articulação(ões) mais afetado(s) e a avaliação de melhora pelo proprietário. Qualquer cão que tenha saído do estudo antes do término de seu tratamento foi considerado como "falha de tratamento" e recebeu os valores de graduação mais baixos. Os cães que foram retirados do estudo por outras razões ou razões desconhecidas tiveram seu último valor considerado ou, se não houve observações pós-tratamento disponíveis, foram considerados valores perdidos. Cães cujos proprietários falharam em seguir corretamente o protocolo foram tratados como se tivessem sido retirados por outras razões ou razões desconhecidas, desde a primeira falha até o final do estudo. 6

FIG 2: Porcentagens dos cães tratados com carprofen ou firocoxib por 30 dias que foram avaliados por seus proprietários como tendo melhorado em diferentes graus. O nível de melhora global foi maior para os cães tratados com firocoxib (p=0,0439) Todos os testes estatísticos foram bicaudais, tendo sido considerado nível de significância de 0,05. As clínicas que inscreveram nove ou menos cães foram combinadas em um grupo único. RESULTADOS Os dois grupos de cães foram bastante homogêneos em relação a suas características gerais e da natureza de sua doença (Tabela 3); 85 dos cães apresentaram histórico anterior de tratamento antiinflamatório e/ou antiartrítico, que foi descontinuado em adesão aos critérios de inclusão do estudo, com a maior parte dos tratamentos tendo sido graduada como efetiva contra o tratamento para a qual foi prescrita. A maioria dos cães melhorou com tratamento em comparação com seus valores basais. Depois de 30 dias, 92,5% dos cães tratados com firocoxib e 92,4% dos cães tratados com carprofen apresentaram melhora em termos gerais e, depois de 14 dias, 93,4% dos cães tratados com firocoxib e 92,4% dos cães tratados com carprofen tinham melhorado, mostrando que a incidência de melhora foi semelhante com as duas drogas. Os valores basais médios de claudicação não foram significativamente diferentes entre os dois grupos (2,05 com firocoxib e 1,97 com carprofen); mantendo-se a comparação de não-inferioridade, a porcentagem dos cães que melhoraram em pelo menos um grau após 30 dias foi semelhante (84,9% com firocoxib e 83,8% com carprofen). Contrariamente, a porcentagem de cães que melhorou em dois ou mais graus foi significativamente maior que os cães tratados com firocoxib (p = 0,0183), 55,7% com firocoxib, 30,5% com carprofen (Fig. 1). As melhoras após 14 dias não foram significativamente diferentes; 78,3% dos cães tratados com firocoxib e 75,2% dos cães tratados com carprofen melhoraram pelo menos um grau e 36,8 e 24,8 por cento, respectivamente, melhoraram em dois ou mais graus. As avaliações dos proprietários quanto à melhora de seus cães mostraram que a melhora foi significativamente maior nos cães tratados com firocoxib após 30 dias (p = 0,0439), com 60,4% dos cães tratados com firocoxib tendo sido considerados como tendo melhorado enormemente em comparação com 50,5% dos cães tratados com carprofen (Fig. 2). 7

Vinte e dois (20,0%) dos cães tratados com firocoxib e 34 (31,5%) dos cães tratados com carprofen apresentaram pelo menos algum sintoma adverso registrado pelo proprietário durante o estudo. No caso dos cães tratados com firocoxib, esses incluíram anorexia, constipação, diarréia, êmese e polidipsia e, no caso dos cães tratados com carprofen, estes incluíram adipsia, anorexia, ansiedade, diarréia, êmese, letargia, dor e polidipsia. A êmese em dois dos cães tratados com firocoxib foi considerada pelo veterinário como sendo relacionada com o tratamento, e a adipsia, anorexia, diarréia, êmese e polidipsia em oito dos cães tratados com carprofen foram julgadas como sendo relacionadas ao tratamento. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os dois tratamentos, seja considerando a incidência de pelo menos uma anormalidade ou a incidência de anormalidades específicas. A palatabilidade e a conveniência da administração dos dois medicamentos foram avaliadas pelos proprietários dos cães de modo similar; a palatabilidade foi graduada como "sim" em aproximadamente 61,0% dos cães, e a administração foi graduada como conveniente em mais de 90,0% deles. DISCUSSÃO O fundamento principal para o desenvolvimento de AINEs seletivos para COX-2 é melhorar o equilíbrio global entre eficácia e segurança, de forma que a dose ideal seja clinicamente efetiva, mas produza a inibição mínima de COX-1, conseqüentemente reduzindo os efeitos adversos associados, particularmente os que envolvem o trato gastrointestinal. O firocoxib é o primeiro AINEs para uso veterinário que cumpre os critérios para ser um inibidor seletivo de COX-2. Outros AINEs disponíveis para cães cumprem os critérios para inibição preferencial ou não-seletiva, dependendo do composto, e o objetivo deste estudo foi comparar o firocoxib com o inibidor não-seletivo carprofen. Foram inscritos números suficientes de cães claudicantes para determinar se podiam ser detectadas diferenças entre os dois medicamentos em um estudo que durou 30 dias. Os cães inscritos variaram em peso corporal de 3,4 a 86 kg, mas cães que pesaram entre 20 e 40 kg foram mais comuns. Como seria esperado de cães de porte grande com osteoartrite, displasia coxofemural foi o problema clínico mais comum. Cães idosos, com média de idade de aproximadamente oito anos e meio, também constituíram a maioria dos casos, mas foram incluídos cães com idade entre sete meses e 19 anos. Houve respostas favoráveis aos tratamentos com firocoxib e carprofen com base nas avaliações clínicas pelos veterinários e nas avaliações gerais pelos proprietários dos cães; em termos dos valores de claudicação clínica e das avaliações de proprietários, houve uma melhora significativamente maior com o firocoxib. Em estudos de campo de grande escala, os cães são avaliados freqüentemente por meio de sistemas de graduação subjetivos e, estudos mais objetivos com, por exemplo, medições modelares demonstraram boa correlação com valores de claudicação subjetivos. Dependendo do tipo e da duração da claudicação, as avaliações objetivas e subjetivas variam em sua sensibilidade, mas os resultados das avaliações objetivas e subjetivas são geralmente compatíveis. Os efeitos colaterais mais freqüentemente relatados dos AINEs em cães incluem danos na mucosa do estômago e do duodeno e, menos freqüentemente, no fígado e nos rins. Nesse estudo, os cães tratados com firocoxib apresentaram globalmente 36% menos problemas de saúde registrados pelos proprietários e 76% menos que foram considerados como relacionados com o tratamento que os cães tratados com carprofen. Como no caso dos AINEs em geral, problemas gastrointestinais foram os mais comuns. Pesquisadores demonstraram que interações entre AINEs e outras classes de medicamentos podem ter conseqüências graves. A administração de firocoxib e outras medicações pertencentes a várias classes durante o estudo não resultou em nenhuma interação adversa aparente; no entanto, o estudo não foi desenhado para se parecer com uma combinação específica de drogas. Quando se usam AINEs, incluindo o firocoxib, deve-se ter cuidado quando combinar drogas que sejam altamente ligadas a proteínas, porque a disponibilidade de um ou mais dos componentes ativos pode mudar. Os resultados desse estudo sustentam as evidências para os benefícios da seletividade quanto a COX-2. Em termos de todas as variáveis avaliadas pelos veterinários e pelos proprietários dos cães, a eficácia do inibidor seletivo de COX-2 firocoxib equivaleu ou excedeu a do inibidor não-seletivo carprofen. O firocoxib, formulado como comprimido mastigável, foi altamente efetivo, seguro e aceitável para o controle da dor e da inflamação associadas com osteoartrite em cães domésticos. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Baseado no artigo original de POLLMEIER, M.; TOULEMONIDE, C.; FLEISHMAN, C.; HANSON, P.D. Clinical evaluation of firocoxib and carprofen for the treatment of dogs with osteoarthritis. Veterinary Record, v.159, p. 547-551, 2006. 8