Diabetes Cardiomyopathy in Diabetic Patients Without Comorbidities

Artigo Original Miocardiopatia Diabética em Diabéticos sem Comorbilidades Diabetes Cardiomyopathy in Diabetic Patients Without Comorbidities Ligia Mendes 1, José Ferreira Santos 2, Filomena Caetano 3, Sara Gonçalves 2, Pedro Amador 2, Leonel Bernardino 2, Luis Soares 2 ISSN 1984-3038 RESUMO Introdução: A miocardiopatia diabética tem-se afirmado como diagnóstico etiológico de insuficiência cardíaca. No entanto, a elevada frequência de comorbilidades, no doente diabético, torna difícil a distinção da contribuição da alteração do metabolismo da glicose na fisiopatologia da insuficiência cardíaca. Objectivo: Estudar a função ventricular esquerda sistólica e diastólica em diabéticos sem comorbilidades, com ecocardiografia convencional e Doppler tissular. Métodos: Foram estudados 23 doentes, com idade média de 53±15 anos, sendo 10 mulheres, todos diabéticos, com pelo menos 5 anos de evolução e sem história prévia de insuficiência cardíaca, doença coronária ou hipertensão arterial grave. O grupo controle foi constituído por 18 doentes pareados para sexo e idade. A função sistólica foi avaliada através da fração de ejeção e da Vmáx da onda S, determinada por Doppler tissular, com amostras nos segmentos septal, lateral, inferior e anterior do anel mitral. A função diastólica foi avaliada pela razão E/A, tempo de desaceleração do fluxo transmitral (Doppler espectral pulsado), pela Vmáx da onda E, razão E /A e E/E obtidas por meio do Doppler tissular, nos quatro segmentos anteriormente referidos. Foram avaliadas as diferenças entre grupos. Resultados: Da população estudada, 30% tinham Diabetes tipo 1. Não foram registradas diferenças nos parâmetros demográficos, clínicos e ecocardiográficos de avaliação sisto-diastólica. Conclusão: Não houve diferenças nos parâmetros estudados entre as duas populações. O Doppler tissular não se revelou discriminador de miocardiopatia diabética em doentes sem insuficiência cardíaca. Descritores: Diabetes Mellitus, Cardiomiopatias, Disfunção Ventricular, Insuficiência Cardíaca. SUMMARY Background: Diabetes has been implicated in the development of a specific form of cardiomiopathy. However, the high frequency of associated comorbidities, like hypertension and coronary heart disease, obscure the real contribution of glycemia disturbances in the pathophysiology of that entity. Objective: Evaluate in otherwise healthy diabetic patients the left ventricular systolic and diastolic function indexes with conventional and pulsed tissue Doppler echocardiography. Methods: We studied 23 patients (mean age 53±15 years, 10 women), with diabetes for at least five years and without prior or current history of heart failure, coronary artery disease or uncontrolled hypertension. 18 patients without diabetes matched for age and sex, were used for controls. Left ventricular structure and systolic and diastolic function were assessed by two dimensional, M mode, pulsed wave Doppler and pulsed tissue Doppler imaging, including the load independent systolic myocardial velocity, early and late diastolic myocardial velocities (mitral lateral, septal, anterior and inferior samples). The differences between groups were determined. Results: Type 1 diabetes accounted for 30% of the diabetic group. There were no differences in evaluated demographic, clinic and echocardiography systo-diastolic parameters. Conclusion: We didn t find differences of the studied indexes between groups. The pulsed tissue Doppler was of no value in diagnosing diabetic cardiomiopathy in a pre-clinical stage. Descriptors: Diabetes Mellitus; Cardiomyopathies; Ventricular Dysfunction; Heart Failure. Introdução Estima-se que a diabetes Mellitus afetará 300 milhões de pessoas em 2025. Os doentes diabéticos têm risco acrescido de doenças cardiovasculares, sendo estas responsáveis por 75% da mortalidade nesse grupo. Em Portugal, a prevalência da diabetes é inferior a 5%, mas, se forem considerados somente os indivíduos com mais de 45 anos, a prevalência aproxima-se de 10% 1. No estudo Fragmingham foi claramente estabelecida uma associação epidemiológica entre a diabetes e a insuficiência cardíaca 2, independentemente da presença de outras comorbilidades Instituição Hospital São Bernardo. Serviço de Cardiologia. Portugal Centro Hospitalar de Setúbal EPE. Serviço de Cardiologia. Portugal Hospital do Montijo. Serviço de Cardiologia. Portugal Correspondência Dra Ligia Mendes Hospital São Bernardo. Laboratório de Ecocardiografia Rua Camilo Castelo Branco 2910-146 - SETUBAL - Portugal Tel/Fax: +351.265.549.082 ligiamendes76@gmail.pt Recebido em: 27/07/2009 - Aceito em: 04/08/2009 1- Hospital São Bernardo. Serviço de Cardiologia. Portugal 2- Centro Hospitalar de Setúbal EPE. Serviço de Cardiologia. Portugal 3- Hospital do Montijo. Serviço de Cardiologia. Portugal 40

responsáveis por falência cardíaca, como a doença coronária e a hipertensão 3,4, sendo verdade quer para o homem quer na mulher. Esta última, ainda em idade fértil, perde o factor protetivo concebido pelo ambiente hormonal e chega a ter maior risco do que um homem da mesma idade e sem diabetes 2. Muito embora as principais causas de insuficiência cardíaca sejam a doença coronária e a hipertensão arterial não controlada, estudos recentes utilizando técnicas ecocardiográficas de última geração, como o Doppler tissular (ptdi), defendem a existência de uma entidade denominada miocardiopatia diabética, que se traduz por disfunção ventricular mesmo na ausência de comorbilidades (doença coronária e/ou hipertensão) 5. Adianta-se, ainda, que esta possa ser responsável pelo desenvolvimento da insuficiência cardíaca. No entanto, dada a complexidade da diabetes, que muitas vezes está acompanhada de síndrome metabólica 6, torna-se difícil a aferição do real valor da anomalia do metabolismo da glicose, na génese da disfunção do miocárdio. Objetivo Estudar a função ventricular esquerda sistólica e diastólica, em diabéticos sem comorbilidades, com ecocardiografia convencional e com TDI. Métodos População Foram estudados 23 doentes, com idade média de 53 ± 15 anos, com diagnóstico de diabetes Mellitus tipo 1 ou tipo 2, há pelo menos 5 anos, e sem história prévia de insuficiência cardíaca. Excluíram-se os doentes com doença coronária conhecida, hipertensão moderada a grave, dislipidemias não controladas farmacologicamente, disritmias, bloqueio completo do ramo esquerdo, portadores de marcapasso, doença valvular significativa, insuficiência renal grave (clearance de creatinina 30 ml/min), índice de massa corporal superior a 35 kg/m2 e/ou outra doença crônica. Em relação às complicações, admitiu-se existir retinopatia, após avaliação oftalmológica de controle. Admitiu-se neuropatia quando existia hiperalgesia e hipostesia dos territórios pesquisados, principalmente nos membros inferiores. Finalmente, assumiu-se nefropatia diabética, se os doentes apresentavam cleareance de creatinina inferior a 50ml/min ou proteinúria (30 a 300mg/24h). Como grupo controle foram utilizados 18 indivíduos, sem diabetes pareados para o sexo e a idade. Em todos os doentes estudados, foram registradas as características basais, os fatores de risco cardiovascular (hipertensão arterial (HTA), dislipidemia e tabagismo) e a medicação prescrita (aspirina, inibidores do enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARA), bloqueadores beta-adrenérgicos, diuréticos e estatinas) e ainda complicações da diabetes. Adicionalmente, determinou-se a pressão arterial, a frequência cardíaca, o peso, a altura e o índice de massa corporal (IMC = peso corporal kg / altura m 2 ). Foi determinada a hemoglobina glicosilada (Hb A1c), por cromatografia líquida de elevado desempenho. Avaliação por ecocardiografia convencional Em todos os individuos, foi realizado ecocardiograma com análise 2D, Modo M, Doppler espectral pulsado transmitral e TDI. Os exames foram realizados, utilizando ecocardiógrafo ATL HDI 5000cv, equipado com sonda de frequência variável (2,5-3,5 MHz) e com tecnologia para execução de Doppler tissular. As imagens foram adquiridas com os pacientes em decúbito lateral esquerdo e durante respiração superficial. As dimensões das cavidades foram obtidas segundo as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia 7. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi obtida pela alteração da percentagem de volumes do ventrículo, entre a sístole e a diástole, em projeção apical 2 e 4 câmaras, utilizando o método de Simpson modificado (média de 3 valores). O fluxo de enchimento do ventrículo esquerdo foi obtido pelo fluxo Doppler pulsado, com a 41

amostra colocada, imediatamente, acima dos folhetos da mitral, sobre a corrente de fluxo. Mediuse a velocidade máxima do enchimento rápido (E), a velocidade máxima do fluxo dependente da contracção auricular (A), o tempo de desaceleração da onda E (TD) e a razão E/A 8. O tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV) foi definido como o tempo entre o fechamento da valva aórtica e a abertura da valva mitral. O tempo de relaxamento isovolumétrico foi observado na projeção apical de 5 câmaras, colocando-se a amostra na câmara de saída do ventrículo esquerdo, de forma a adquirir, simultaneamente, o fluxo mitral diastólico e o fluxo anterógrado aórtico. Os ganhos e os filtros foram ajustados para adquirir imagens de melhor qualidade. Foram consideradas ausências de disfunção diastólica, na avaliação com Doppler espectral: TD da onda E com valores superiores a 160 e inferiores a 240ms, E/A entre 0,75 e 1,5 e o TRIV entre 70 e 90ms 10. A Vmáx E foi considerada normal, se superior a 10cm/s e o padrão adequado E /A >1. Uma razão E/E > 15 assumiu-se como equivalente de pressões de enchimento elevadas, na ausência de doença da valva mitral. Avaliação por Doppler tissular A ecocardiografia com Doppler tissular foi utilizada para análise da cinética longitudinal do anel mitral. Ajustaram-se os ganhos, de modo a obter um traçado bem defiinido. Orientada pelo plano apical de quatro e duas câmaras da ecocardiografia convencional, uma amostra com 0,5cm foi colocada em nível do anel mitral, no local de união dos folhetos ao anel da válvula mitral. Foi dada especial atenção para que o feixe de ultrassons fosse orientado, em paralelo, com a direção do movimento do anel. Procedeuse à determinação da velocidade máxima da onda sistólica S (Vmáx S), onda E (Vmáx E ) e onda A (Vmáx A ), na curva do Doppler tissular pulsado do septo interventricular e paredes lateral, inferior e anterior e respectivas médias. Foram calculadas as razões E /A e E/E. Avaliação da função sistólica Foi considerada normal FEVE superior a 55%. A Vmáx S mitral foi considerada normal, se superior a 6,5cm/s 9. 42 Avaliação da função diastólica Figura 1 - Doppler tissular do segmento septal do anel mitral Análise Estatística Os grupos dos diabéticos e controle foram comparados entre si, relativamente, às características demográficas, clínicas, biométricas, laboratoriais e ecocardiográficas. As variáveis categóricas foram expressas em frequência e respectiva percentagem e comparadas com o teste de χ2. As variáveis contínuas foram expressas como média e desvio padrão e comparadas com o teste Wilcoxon. Foram considerados estatisticamente significativos, os resultados com valor de p<0,05. O programa estatístico utilizado foi o SPSS, versão 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Resultados Na Tabela 1, encontram-se descritas as características clínicas do grupo de diabéticos incluídos

Tabela 1 - Características clínicas dos doentes com Diabetes Tabela 2 - Parâmetros demográficos e clínicos; comparação entre grupos Tabela 3 - Parâmetros ecocardiográficos de 2 D, MM e Doppler pulsado transmitral Tabela 4 - Parametros ecocardiográficos de Doppler Tissular Legenda Tabelas: abreviaturas como no texto no estudo. Foram incluídos 7 doentes com diagnóstico de diabetes tipo 1 e a média de duração da doença era de 12 ± 9 anos. Apenas 13% dos doentes tinham adequado controle metabólico (HbA1c <7%). As diferenças demográficas e clínicas, entre os grupos, estão expostas na Tabela 2. Observou-se diferenças para o uso de fármacos: os diabéticos encontravam-se mais medicados com IECAs, ARA (61% vs 11%, p= 0,001) e estatinas (30% vs 0%, p = 0,01). Nenhum doente apresentava alterações estruturais, nem alterações da contratilidade segmentar. Na avaliação sistólica, somente um doente diabético e dois doentes do grupo controle tinham FEVE inferior a 55%. Todos apresentavam velocidades longitudinais de pico sistólico superior a 6,5cm/s. Não se registraram diferenças entre grupos. (Tabelas 3 e 4) Na avaliação diastólica por Doppler espectral pulsado, os grupos não foram diferentes (Tabela 3). Em ambos os grupos, existiam três doentes com disfunção diastólica (13% no grupo dos diabéticos e 15% no grupo controlo): dois diabéticos vs um doente do grupo controle tinham E/A <0,75. Apenas um doente, em cada grupo, tinha aumento do TD. Finalmente, o aumento do TRIV estava presente apenas em três doentes do grupo controle. A disfunção diastólica avaliada por ptdi foi prevalente em ambos os grupos(17 doentes ( 74%) no grupo dos diabéticos, contra 12 doentes ( 60%) no grupo controle). A Vmáx E <10 cm/s registouse em 13 diabéticos e 9 doentes no grupo controle, 43

e a razão E /A <1 em 17 diabéticos e 11 doentes no grupo controle. Assumiu-se a presença de pressões de enchimento elevadas (E/E > 15) apenas em um doente diabético, sem significado estatístico. Discussão A relação entre a diabetes e a insuficiência cardíaca foi demonstrada em vários estudos como o SOLVD, o ATLAS e o V-HeFT II, nos quais a prevalência de DM foi respectivamente de 26%, de 19% e 20%, enquanto na população restante o observado foi entre 4 a 6%. 11-13 O risco mantem-se aumentado, independentemente de ajustes para a idade, hipertensão arterial, obesidade, hipercolesterolemia e doença coronária 2. Em relação à avaliação ecocardiográfica, inúmeros pequenos ensaios demonstraram que a diabetes acompanhava-se de alterações da função sistodiastólica 14-17. No entanto, os critérios de inclusão, nesses estudos, não foram rígidos, não sendo possível afirmar, inequivocamente, que as alterações encontradas devam-se, exclusivamente, à presença de diabetes ou a outra entidade como a HTA, obesidade ou a doença coronária. Neste estudo, foram excluídos doentes com comorbilidades graves, passíveis de ser responsáveis por disfunção quer da contração quer do relaxamento ou complacencia. No presente ensaio, em que foram incluídos diabéticos tipo 1 e tipo 2, não foram evidentes as diferenças nos achados ecocardiográficos quer na avaliação convencional, quer por TDI. A função sistólica determinada quer por FEVE quer por Vmáx S foi idêntica nos dois grupos. Nos três doentes que tinham FEVE < 55%, a velocidade longitudinal de pico sistólico determinada foi normal. O Doppler tissular, com maior poder discriminativo, identificou disfunção diastólica em maior número de doentes. Comparativamente. ao Doppler espectral. A prevalência do padrão E <A foi significativa, 74% (17 doentes) no grupo dos diabéticos e 61 % (11 doentes) no grupo controle. A velocidade longitudinal diastólica precoce reduzida foi registrada em 56% (13 doentes). no grupo dos diabéticos. e 50% (9 doentes) no grupo controle. Não houve diferenças quando 44 comparados os grupos, sendo lícito afirmar que a disfunção diastólica é igualmente prevalente em ambos os grupos. Também a razão E/E, embora com discreta tendência para ser superior no grupo dos diabéticos, não atingiu significado estatístico. A elevada prevalência de disfunção diastólica, nos dois grupos, deve-se provavelmente à idade dos doentes incluídos e às comorbilidades, como a HTA ligeira e ao excesso de peso. Outros estudos com critérios de inclusão rígidos e semelhantes ao presente estudo, como o trabalho realizado por Di Bonito et al 18, que pretendeu provar que, mesmo excluindo comorbilidades, como a HTA e a obesidade, existiam alterações discriminadas por TDI (técnica mais independente de carga 19, tendo sido validada em múltiplas patologias que cursam com déficit de relaxamento) 20-23. Neste estudo foram incluídos 40 diabéticos tipo 2, com menos de 55 anos, com diabetes há menos de 4 anos, sem HTA, com IMC inferior a 30kg/m2, sem doença microvascular, sem doença coronária e sem insulinoterapia. Não foram registradas diferenças, na avaliação ecocardiográfica da função sistólica e diastólica, pelos métodos convencionais. A Vmáx E foi menor no grupo dos diabéticos (p<0,001) mas, ainda assim, dentro dos valores normais (15,5 ± 3,9cm/s), tornando abusivo catalogar o grupo como portador de déficit de relaxamento. Além disso, a razão E /A também foi diferente entre os grupos, uma vez que esta depende, diretamente, da velocidade longitudinal diastólica precoce. Nesse estudo, tal como no nosso, as velocidades longitudinais de pico sistólico foram semelhantes entre os grupos. Salientamos ainda o fato de não ter sido determinada a razão E/E, o que é visto atualmente como imprescindível para avaliação da função diastólica 24. Estudos mais recentes obtiveram resultados semelhantes aos nossos. Di Cori et al 25 avaliaram 40 diabéticos tipo 1, sem evidência de complicações, determinando as velocidades longitudinais laterais e septais do anel mitral, sem registo de diferenças entre os grupos para as Vmáx E, A, S e TRIV determinado em um único ciclo cardíaco através de ptdi. Também Ha et al 26 não encontraram diferenças em repouso, entre o grupo de diabétipos tipo

2 e o controle, quando avaliadas as Vmáx E e S. Finalmente, há o estudo realizado por Konduracka et al 27, observado como referência, não só pelo número de doentes incluídos, 185 diabéticos tipo 1, mas também pela integração da avaliação histológica do miocárdio de 17 doentes. A duração média da diabetes observada foi de 22,8 ± 8,7 anos e o controle ideal das glicemias (HbA1c <7%) era inferior a 2%. Entre os dois grupos não se registraram diferenças entre os valores ecocardiográficos, com exceção da razão da onda S/D (Doppler pulsado veias pulmonares), que foi superior no grupo dos diabéticos (1,20 ± 0,20 vs 1,16 ± 0,34, p= 0.037) e da razão E/E menor no grupo dos diabéticos (7,45 ± 1,4 vs 7,8 ± 1,8, p= 0,012). Os diabéticos revelaram melhor perfiil ecocardiográfico, comparando com grupo controle pareado para sexo e idade. Realizaram concomintantemente a avaliação histológica do miocárdio dos doentes falecidos por doença não cardiovascular. Todas as amostras apresentavam lesões que são transversais a todos os tecidos submetidos a alterações da homeostasia da glicose e à administração de insulina exógena. No entanto, não foi estabelecida relação entre este desarranjo histológico e o déficit de relaxamento do miocárdio. Este estudo apresenta algumas limitações que, tendencialmente são comuns aos estudos similares, nomeadamente o reduzido número de doentes incluídos, resultado da dificuldade de recrutamento de doentes diabéticos sem comorbilidades graves. Outra limitação foi o fato de ter-se assumido a ausência de doença coronária, apenas pela clínica, sem recurso a um teste de isquemia sistemático (somente alguns doentes tinham previamente realizado algum tipo de teste para exclusão de isquemia). Importa ainda referir, não ter sido calculado o volume auricular esquerdo, indexado à àrea de superfície corporal, porque o estudo foi realizado antes das atuais recomendações da Sociedade Europeia de Ecocardiografia. Conclusão Neste estudo, a avaliação ecocardiográfica de doentes com diabetes de longa duração e fraco controle metabólico não permitiu estabeler qualquer relação com disfunção miocárdica. Admite-se que aumente a vulnerabilidade a outros fatores de risco, o que poderá justificar a enorme prevalência de insuficiência cardíaca nesse grupo. Se por um lado, é indiscutível que as alterações metabólicas cursam com lesões estruturais, não existem dados convincentes que as relacione com a insuficiência cardíaca. São necessários estudos maiores, visando aos dois tipos de diabetes, com recurso às novas metodologias ecocardiográficas. Referências 1. Ferreira PL. Qualidade de vida e diabetes. Revista Portuguesa de Diabetologia. 2002;6:10-7. 2. Kannel, W, Hjortland, M, Castelli, W. Role of diabetes in congestive heart failure. The Framingham Study. Am J Cardiol. 1974;34:29. 3. Zarich, S, Nesto, R. Diabetic cardiomyopathy. Am Heart J 1989;118:1000 4. Rubler, S, Dlugash, J, Yuceoglu, YZ New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis. Am J Cardiol. 1972;30:595. 5. Boudina, S, Abel, ED. Diabetic cardiomyopathy revisited. Circulation. 2007;115:3213. 6. Santos JF, Almeida M, Ferreira J, Gonçalves P, Raposo L, Teles R, et al. Glucose metabolism in non-diabetic patients with stable coronary artery disease. Rev Port Cardiol. 2006;25(1):39-53. 7. Lang RM,Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, et al..recommendations for Chamber Quantification: A Report from the American Society of Echocardiography s Guidelines and Standards Committee and the ChamberQuantification Writing Group, Developed in Conjunction with the European Association of Echocardiography, a Branch of the European Society of Cardiology; J Am Soc Echocardiogr. 2005;18:1440-63. 8. Nishimura RA, Abel MD, Hatle LK, Tajik AJ. Assessment of the heart, background and current applications of Doppler Echocardiography (Part II: Clinical studies). Mayo Clin Proc. 1989:990-1003. 9. Oh JK, Seward JB, Tajik AJ. The echo manual. Saint Louis: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.p.410 10. Samer JK, George TM, David DS, Thomas EW. A pratical approach to the echocardiographic evaluation of diastolic function. J Am Soc Echocardiogr. 2004;17(3):290-6. 45

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