UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de fevereiro de 1808 Monografia Resistência ao adefovir, entecavir e telbivudina no tratamento da hepatite B crônica Tamires Couto Barbosa Salvador (Bahia) Março, 2013
II Ficha catalográfica (elaborada pela Bibl. SONIA ABREU, da Bibliotheca Gonçalo Moniz : Memória da Saúde Brasileira/SIBI-UFBA/FMB- UFBA) Barbosa, Tamires Couto B238 Resistência ao adefovir, entecavir e telbivudina no tratamento da hepatite B crônica / Tamires Couto Barbosa. Salvador: 2013. 38 p.: il. [tab.]. Orientador: Prof. Dr. André Castro Lyra. Monografia (Conclusão de Curso) Universidade Federal da Bahia, Faculdade de Medicina da Bahia, Salvador, 2013. 1. Hepatite B tratamento. 2. Agentes antivirais. I. Lyra, André Castro. II. Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina da Bahia. III. Título. CDU - 616.36-002
III UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de fevereiro de 1808 Monografia Resistência ao adefovir, entecavir e telbivudina no tratamento da hepatite B crônica Tamires Couto Barbosa Professor orientador: André Castro Lyra Monografia de Conclusão do Componente Curricular MED-B60/2012.2, como prérequisito obrigatório e parcial para conclusão do curso médico da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia, apresentada ao Colegiado do Curso de Graduação em Medicina. Salvador (Bahia) Março, 2013
Monografia: Resistência ao adefovir, entecavir e telbivudina no tratamento da hepatite B crônica, de Tamires Couto Barbosa. IV Professor orientador: André Castro Lyra COMISSÃO REVISORA André Castro Lyra (Presidente), Professor Adjunto do Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia. Assinatura: Nelma Pereira Santana, Preceptora do Programa de Residência Médica em Gastroenterologia da Comissão de Residência Médica do Complexo Hospitalar Universitário Professor Edgard Santos da Universidade Federal da Bahia e da Maternidade Climério de Oliveira. Assinatura: Juliana Ribeiro de Freitas, Professor Assistente do Departamento de Patologia e Medicina Legal da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia. Assinatura: Dalva Nazaré Ornelas França, Doutorando do Curso de Doutorado do Programa de Pós graduação em Ciências da Saúde da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia. Assinatura: Membro suplente Diana Brasil Pedral Sampaio, Preceptora do Programa de Residência Médica em Infectologia da Comissão de Residência Médica do Complexo Hospitalar Universitário Professor Edgard Santos da Universidade Federal da Bahia e da Maternidade Climério de Oliveira. TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia avaliada pela Comissão Revisora, e julgada apta à apresentação pública no IV Seminário Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA, com posterior homologação do conceito final pela coordenação do Núcleo de Formação Científica e de MED-B60 (Monografia IV). Salvador (Bahia), em de de 2013.
Tenho a impressão de ter sido uma criança brincando à beiramar, divertindo-me em descobrir uma pedrinha mais lisa ou uma concha mais bonita que as outras, enquanto o imenso oceano da verdade continua misterioso diante dos meus olhos. (Isaac Newton) V
Ao Meu Pai, Meus irmãos, Vó Lídia e Leonice VI
VII AGRADECIMENTOS Ao meu Professor orientador, Doutor André Castro Lyra, pela presença constante e substantivas orientações acadêmicas e à minha vida profissional de futura médica. Ao professor José Tavares-Neto, pelo empenho na estruturação e organização do módulo da disciplina MED-B60. Ao meu Colega Alfredo Rocha Cardoso, pela colaboração e apoio durante os dois anos da construção deste trabalho.
1 ÍNDICE ÍNDICE DE SIGLAS E ABREVIATURAS 2 ÍNDICE DE TABELAS 3 I. RESUMO 4 II. ABSTRACT 5 III. OBJETIVOS 6 IV. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 7 IV.1. Hepatite B: Aspectos epidemiológicos 7 IV.2. Estrutura do VHB 8 IV.3. Genótipos e subgenótipos do VHB 9 IV.4. História natural da hepatite B crônica 10 IV.5. Terapêutica 11 V. MATERIAIS E MÉTODOS 12 VI. RESULTADOS 15 VI.1. Adefovir 15 VI.2. Entecavir 19 VI.3. Telbivudina 21 VII. DISCUSSÃO 24 VIII. CONCLUSÕES 27 IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 28
2 ÍNDICE DE SIGLAS E ABREVIATURAS ADV ETV TBV OMS VHB CHC HBsAg HBcAg Anti-HBcAg DNA HBV HBeAg Anti-HBeAg Anti-HBsAg ANVISA FDA INF LAM Adefovir Entecavir Telbivudina Organização Mundial da Saúde Vírus B da Hepatite Carcinoma Hepatocelular Antígeno de Superfície do Vírus B da Hepatite Antígeno do Core Anticorpo Contra o Antígeno do Core do Vírus B da Hepatite DNA do vírus B da Hepatite Antígeno e do Vírus B da Hepatite Anticorpo contra o Antígeno e do Vírus B da Hepatite Anticorpo contra o Antígeno de Superfície do Vírus B da Hepatite Agência Nacional de Vigilância Sanitária Food and Drug Administration Interferon Lamivudina
3 ÍNDICE DE FIGURAS E TABELAS TABELASELAS Tabela 1. Características dos ensaios clínicos sobre hepatite B Crônica 16
4 I. RESUMO Introdução: A hepatite crônica B é uma das doenças infecciosas mais frequentes no mundo e constitui um grave problema de saúde pública. Objetivos: Avaliar a resistência, eficácia e eventos adversos dos análogos de nucleosídeo/nucleotídeo utilizados no tratamento da hepatite B crônica (adefovir dipivoxil, entecavir e telbivudina). Métodos: Foi conduzida uma revisão sistemática de ensaios clínicos. Foi consultada a base de dados PubMed.(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) Resultados: Foram selecionados vinte e oito artigos publicados entre de janeiro/2000 até novembro/2012. Conclusões: Todos os análogos de nucleosídeo/nucleotídeo apresentam eficácia superior ou similar à lamivudina. A adição de adefovir à lamivudina apresentou bons resultados em pacientes resistentes à lamivudina. O entecavir pode ser indicado para o tratamento da hepatite B crônica como alternativa à lamivudina em pacientes HBeAg positivo e negativo virgens de tratamento, considerando seu baixo potencial de resistência viral. O uso de entecavir e telbivudina nesses pacientes apresenta risco de resistência cruzada. Eventos adversos aos análogos de nucleosídeo/nucleotídeo foram similares em características, gravidade e incidência quando comparados à lamivudina e placebo. Palavras-chaves: Adefovir dipivoxil. Entecavir. Telbivudina. Hepatite B crônica.
5 II. ABSTRACT Introduction: Chronic hepatitis B is one of the most frequent infectious diseases in the world and represents a serious problem of public health. Objectives: Evaluate the resistance, efficacy and adverse events of the nucleoside/nucleotide analogues (adefovir, entecavir and telbivudine) used for the treatment of chronic hepatitis B. Methods: A systematic review of clinical trials was conducted. The database PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) was consulted. Results: Twenty eight articles published between January/2000 to November/2012 were selected. Conclusions: All nucleoside/nucleotide analogues demonstrate upper or similar efficacy to lamivudine. The addition of adefovir to lamivudine presented good results in lamivudine resistant patients. The entecavir can be appropriate for patients with chronic hepatitis B, HBeAg positive and negative treatment-naive as alternative to lamivudine, considering its low potential of viral resistance. The use of entecavir and telbivudine in those patients presents risk of crossed resistance. Adverse events of nucleoside/nucleotide analogues were similar in characteristics, gravity and incidence when compared to the lamivudina and placebo. Key-words: Adefovir dipivoxil. Entecavir. Telbivudine. Chronic hepatitis B.
6 III. OBJETIVOS PRINCIPAL: Avaliar a resistência aos medicamentos análogos dos nucleotídeos/nucleosídeos: adefovir (ADV), entecavir (ETV) e telbivudina (TBV), utilizados para o tratamento da hepatite B crônica. SECUNDÁRIOS: 1. Avaliar eficácia do ADV, ETV e TBV no tratamento da hepatite B crônica, 2. Avaliar segurança terapêutica e efeitos adversos do ADV, ETV e TBV durante o tratamento da hepatite B crônica.
7 IV. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA IV.1. HEPATITE B: ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), cerca de 2 bilhões de pessoas apresentam evidência sorológica de infecção passada ou atual pelo vírus B da hepatite (VHB) e 350 milhões estão cronicamente infectados em todo mundo. Além disso, ocorrem cerca de 4,5 milhões de novas infecções por ano, das quais um quarto progride para doença hepática 1,2. A cada ano, 620.000 mortes estão relacionadas à infecção pelo VHB, sendo este vírus uma causa significativa de cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC). A epidemiologia global do VHB tem sido tradicionalmente descrita em três categorias, de acordo com a soroprevalência do seu antígeno de superfície (HBsAg): alta endemicidade (soroprevalência maior ou igual a 8%), endemicidade intermediária (soroprevalência de 2-7%) e baixa endemicidade (soroprevalência inferior a 2%) 1,2,3. A soroprevalência do HBsAg varia de acordo com a região geográfica analisada. Destacam-se como regiões de alta endemicidade a Ásia Central, Sudeste Asiático, África Subsaariana e bacia do rio Amazonas, caracterizadas por abrigarem grandes populações em desenvolvimento. As regiões de menor endemicidade são Estados Unidos, cone sul da América do Sul, norte europeu e Austrália, coincidindo com as áreas mais desenvolvidas do globo. A soroprevalência correlaciona-se com o modo predominante de transmissão do vírus e a faixa etária mais acometida. Em países de alta endemicidade, predominam a transmissão vertical e horizontal (contato com familiar cronicamente infectado), sendo a faixa etária infantil a mais afetada. Por ser uma complicação da infecção crônica pelo VHB, essas regiões apresentam taxas mais elevadas de CHC do que em países com baixa endemicidade. Em países de endemicidade intermediária a transmissão ocorre em todas as faixas etárias, concentrando-se em crianças de faixas etárias maiores, adolescentes e adultos. Não há uma via de transmissão predominante. Nos países de baixa endemicidade, adolescentes e adultos são os mais vulneráveis, sendo o contato íntimo com fluidos corpóreos durante o ato sexual ou o uso de drogas injetáveis a via de transmissão mais comum 2. O Brasil sempre foi considerado um país de prevalência intermediária, porém observa-se uma grande diferença na distribuição das taxas de portadores do VHB quando as
8 diferentes regiões são estudadas e dados recentes sugerem uma redução importante da prevalência do VHB no país para níveis que podem ser consideradas de baixa endemicidade. Diferenças nos níveis de endemicidade do VHB também são encontradas dentro de uma mesma região ou cidade. Em muitos países, após a introdução de campanhas de vacinação em massa, a prevalência do VHB diminuiu notadamente. Estudos da década de 90 3,4 indicam mudanças na endemicidade da infecção pelo vírus B no Brasil. Isso se deve, provavelmente, à instituição de vacinação universal para menores de 1 ano em 1998, e a posterior ampliação desta para menores de 20 anos em 2001 5. A implementação da vacinação contra hepatite B, inicialmente em áreas de elevada prevalência como a Amazônia Ocidental Brasileira, e posteriormente em todo o país, contribuiu para um declínio nas taxas de prevalência nas diferentes regiões do Brasil, fato também observado em outros países. No Brasil, mesmo com a maior disponibilidade de uma vacina eficaz, de produção nacional autossuficiente, ainda há um expressivo número de portadores que necessitam de assistência adequada, provavelmente devido à exposição ao vírus antes da oferta do imunobiológico, tornando a infecção pelo VHB um importante problema de Saúde Pública. IV.2. ESTRUTURA DO VHB O VHB pertence à família dos Hepadnaviridae e apresenta em seu genoma um DNA circular, parcialmente duplicado. Tendo aproximadamente 3200 pares de bases, o VHB é o menor vírus DNA conhecido. O ser humano é o único hospedeiro natural conhecido 2. Na microscopia eletrônica, encontram-se três tipos de partículas. A partícula de Dane, que corresponde ao vírion completo, com 42 nm de diâmetro, constituída por um envoltório lipídico que contém o HBsAg e um núcleo central denso (core) que possui uma proteína, o antígeno do core (HBcAg), que induz a formação de anticorpos específicos (Anti- HBcAg) pelos indivíduos infectados. O HBcAg não é secretado, por isso é muito difícil sua detecção no sangue circulante, diferentemente do que ocorre no fígado doente, onde é abundante. Na zona central da partícula de Dane, observa-se ainda, a presença do ácido nucleico viral (DNA VHB), que forma a matriz energética do vírus. No genoma ainda se encontram enzimas como a DNA-polimerase e a fosfoquinase 6.
9 Na parte central do vírus está presente, também, outro antígeno que foi denominado e (HBeAg), que é secretado e diferentemente do HBcAg pode ser facilmente detectado no sangue. Este anticorpo se associa à replicação e infectividade virais e induz a formação de anticorpo específico (Anti-HBeAg) que normalmente se relaciona com a parada da replicação viral 6. As outras duas partículas encontradas, observadas em microscopia eletrônica, são desprovidas de material genético, não são infectantes e são constituídas apenas por resíduos de membranas de células contaminadas, contendo o antígeno HBsAg como estrutura de superfície. Uma dessas duas partículas tem superfície esférica de 22 nm e aparece quando a relação proteína-lipídeo se faz na proporção 1:1, enquanto a outra partícula de superfície tubular, de aproximadamente 200 nm, tem essa aparência em função do maior conteúdo lipídico 6. O genoma viral codifica quatro unidades principais de transcrição S, P, C e X. O gene S é dividido em três sítios de iniciação, o que leva a formação de três diferentes proteínas de superfície em suas formas glicosadas: a P25 (proteína de cadeia curta ou S), a p33 (proteína de cadeia média ou pré-s-2) e a p39 (proteína de cadeia longa ou pré-s-1). As regiões pré-s1 e pré-s2, durante a penetração do VHB no hepatócito, unem-se à membrana hepatocítica, através da formação de pontes, participando, portanto, como elemento de ligação para a adsorção do vírus B. Entre estes peptídeos, a p25 é predominante e representa o principal antígeno de superfície que vai induzir a formação do anticorpo contra o antígeno de superfície (Anti-HBsAg) 6. IV.3. GENÓTIPOS E SUBGENÓTIPOS DO VHB Existem 8 genótipos do VHB, distintos entre si pela sequência de nucleotídeos no genoma, variando quanto à distribuição geográfica. Pequenas variações nos genótipos do HBsAg permitem estabelecer quatro subtipos: adw, adr, ayw e ayr. Todos apresentam um determinante de grupo, denominado a, e quatro determinantes de subtipos d,y,w e r. As combinações mais comuns são: adw, adr, ayw e ayr. Dentro de cada determinante de subtipos podem existir variedades antigênicas que são indicadas por um número, por exemplo, adw2, adw4, ayw1, ayw2. A distribuição geográfica dos subtipos provavelmente reflete o local de origem e migração das populações humanas infectadas, permitindo assim a investigação de casos de múltiplas exposições, tendo, portanto, importância epidemiológica 7.
10 Os genótipos A e D são mais comuns no Brasil, Europa, América do Norte, Índia e África. Os genótipos B e C são mais frequentemente encontrados no Sudeste Asiático, Japão e China. O genótipo E está limitado à África. O genótipo F é encontrado entre as populações nativas da América do Sul e América Central. O genótipo G foi descrito na França, Estados Unidos e México. E o genótipo H foi encontrado na América Central 7. No Brasil o genótipo A é o mais prevalente e em algumas regiões chega a atingir uma média de 48,5%. O segundo mais encontrado é o D, com 38,5% dos casos. Mesmo que o genótipo A seja citado como o mais prevalente no país, algumas regiões apresentam predominância de outros genótipos, como o F, que ocorre principalmente em populações indígenas do Norte do país, havendo relatos de prevalência acima de 75% na Amazônia 8. Há evidências de que os genótipos estão relacionados à evolução clínica das infecções por VHB e à resposta à terapia antiviral. Alterações na estrutura genética podem resultar em diferentes níveis de patogenicidade do VHB. A diferença de prognóstico na resposta ao tratamento devido ao genótipo infectante foi demonstrada no uso de interferon, no qual portadores de VHB do genótipo B apresentaram melhor resposta do que pacientes infectados com os genótipos C e D. Também foi demonstrado que portadores dos genótipos A e B respondem melhor ao interferon do que os outros genótipos. No tratamento combinado de interferon e lamivudina, também ocorre uma resposta melhor nos portadores do genótipo B em comparação ao genótipo C 8. Com relação ao adefovir, entecavir e telbivudina, existem poucos estudos comparando genótipos com a eficácia terapêutica. A determinação dos genótipos do VHB pode ser relevante para a conduta do tratamento dos pacientes assim como foi determinada relação entre genótipo e tempo de tratamento na hepatite C. Todavia, no momento, os genótipos do VHB ainda não são utilizados na rotina clínica para tomada de decisão terapêutica. IV.4. HISTÓRIA NATURAL DA HEPATITE B CRÔNICA A infeção pelo VHB pode se apresentar sob diferentes formas. Incluindo, hepatite aguda leve, hepatite aguda grave e hepatite crônica. O risco geral de progressão para infecção crônica é de 5% a 10%, sendo mais elevado em crianças infectadas no período perinatal (90%) e durante a infância (20%).
11 O curso da infecção crônica pelo VHB é dividido em quatro fases evolutivas. A primeira fase, fase de Imunotolerância, é caracterizada pela presença de HBeAg, altos níveis de DNA-VHB, níveis séricos normais das aminotransferases e pouco ou nenhum grau de inflamação na biópsia hepática. Pode durar de 15 a 35 anos em pacientes infectados verticalmente. Em pacientes que adquiriram a doença na infância ou idade adulta, a fase de imunotolerância tem curta duração ou é ausente. A denominação desta fase deve-se ao fato de que o sistema imunológico é induzido a tolerar a replicação viral, o que justifica os níveis normais de aminotransferases e a pouca atividade necroinflamatória do fígado. Não há indicação de tratamento com as drogas atualmente disponíveis nesta fase. Na segunda fase, denominada Imunoclerance ou Hepatite Crônica HBeAg positiva, esgota-se a tolerância imunológica, diante das tentativas do sistema imune de eliminar o vírus. Assim, verifica-se a presença de HBeAg, flutuações nos níveis de ALT e DNA-VHB e atividade inflamatória na biópsia hepática, devido a agressão aos hepatócitos. Nesta fase, indica-se tratamento de acordo com os critérios de inclusão discutidos adiante. Na terceira fase, denomina de Portador Inativo, observa-se a presença de anti-hbeag, níveis de DNA VHB baixos ou indetectáveis e ALT normal. Nesse caso, o sistema imunológico do hospedeiro impôs-se ao vírus, reprimindo a replicação viral, mas a eliminação do VHB não pode ser realizada pelo fato de o DNA viral se integrar ao núcleo dos hepatócitos do hospedeiro. Essa fase pode persistir por um período indeterminado no indivíduo. Não há indicação de tratamento com as drogas atualmente disponíveis para os portadores inativos, pois estes têm boa evolução clínica. Na quarta fase, denominada Reativação da Infecção ou Hepatite Crônica HBeAg negativa, há reativação viral com retorno da replicação. Esse fenômeno pode dar-se por imunodepressão no hospedeiro ou por mutações virais. No primeiro caso, geralmente o paciente reverte a soroconversão, tornando-se novamente HBeAg reagente, enquanto que na segunda situação, o paciente continua anti-hbeag reagente, caracterizando a mutação na região pré-core e/ou core-promoter, que confere incapacidade de expressão do HBeAg ou levando a sua expressão em níveis muito baixos 9. O espectro variável de manifestações clínicas e a persistência da infecção pelo VHB dependem de vários fatores ligados ao hospedeiro e ao vírus como: integridade do sistema imune, idade do paciente na época da infecção pelo VHB, sexo, presença ou não de replicação viral e provavelmente da variabilidade genética do vírus, incluindo genótipos e mutações que influenciam na expressão dos antígenos virais.
12 IV.5. TERAPÊUTICA Para o tratamento da hepatite crônica pelo VHB duas classes de agentes terapêuticos estão aprovadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), Food and Drug Administration (FDA) e Comunidade Europeia: o interferon (INF), convencional e peguilados alfa-2a e alfa-2b, e os análogos de nucleosídeos/nucleotídeos lamivudina (LAM), adefovir, entecavir, tenofovir e telbivudina. A escolha do antiviral se baseia na eficácia, segurança, incidência de resistência, via de administração e custo. O objetivo do tratamento consiste em prevenir a progressão para cirrose e o desenvolvimento de CHC. A indicação de tratamento é realizada de acordo com as duas formas de evolução da hepatite B crônica, a hepatite B crônica HBeAg positivo e hepatite B crônica HBeAg negativo 10. Não há concordância quanto aos critérios para escolher a droga de primeira linha para o tratamento. Em pacientes jovens, abaixo de 40 anos de idade, há uma racionalidade para iniciar o tratamento com IFN devido ao seu uso por um tempo determinado e definido, enquanto em idosos a tendência é para iniciar com os análogos, por apresentarem menos efeitos colaterais. Em pacientes com cirrose o IFN deve ser evitado. Até o momento não há evidência científica para iniciar o tratamento com terapia combinada de drogas 10.
13 V. MATERIAIS E MÉTODOS Foi conduzida uma revisão sistemática de artigos publicados nas bases de dados Medline (PubMed) para identificar estudos relevantes, nos idiomas inglês e português, de janeiro de 2000 até novembro de 2012. O processo de busca utilizou as seguintes palavras-chaves: {lamivudine resistance} OR {lamivudina resistência} OR {adefovir dipivoxil} OR {ADV} OR {entecavir} OR {ETV} OR {telbivudina} NOT [HIV] OR {HCV} OR {hepatitis C} OR {hepatite C} OR {hepatitis D} OR {hepatite D}. Foram selecionados estudos que abordassem a história natural da infecção crônica pelo VHB, definição da resposta virológica, relação entre resposta virológica, eficácia e eventos adversos, bem como a resistência ao ADV, ETV e TBV, utilizados para o tratamento da hepatite B crônica. Foram adotados os seguintes critérios para a inclusão dos estudos: 1) pacientes: adultos com infecção crônica pelo VHB, incluindo os HBeAg positivo e negativo, e com doença compensada e descompensada do fígado; 2) intervenções: monoterapia com os análogos de nucleotídeos/nucleosídeos ADV, ETV e TBV ou regimes combinados; 3) comparação: análogos de nucleosídeos/nucleotídeos (ADV, ETV, TBV) com placebo, outro medicamento ou combinações terapêuticas; 4) tipo de estudo: ensaios clínicos randomizados. Os critérios adotados para a exclusão dos estudos compreenderam aqueles: 1) não publicados nos idiomas inglês ou português; 2) não realizados em humanos; 3) limitados a crianças (< 16 anos); 4) não relacionados à hepatite B crônica; 5) relativos somente a doenças colestáticas hepáticas autoimunes e/ou metabólicas; 6) co-infecção pelo vírus da imunodeficiência humana; 7) co-infecção pelo vírus C da hepatite; 8) co-infecção pelo vírus D da hepatite. Inicialmente, para verificar se os artigos atendiam aos critérios de inclusão, os títulos de todos os estudos identificados e, posteriormente, os resumos foram avaliados. As medidas de resultado consideradas foram: resistência ao medicamento, resposta histológica (resultados de biópsia como necroinflamação/fibrose), resposta bioquímica (níveis de alanina aminotransferase (ALT)), resposta virológica (taxa de soroconversão e replicação viral - DNA do VHB), resposta sorológica (perda de HBeAg e HBsAg, soroconversão HBeAg/anti-HBe) e eventos adversos. Os resultados foram estratificados para HBeAg
14 positivo e negativo, devido ao curso da doença, prognóstico e diferentes respostas às alternativas medicamentosas, além da presença de resistência inicial à LAM.
15 VI. RESULTADOS Foram encontrados 114 artigos, 86 estudos foram excluídos, pois estavam fora dos objetivos desta revisão. Dessa forma, foram incluídos para revisão 28 ensaios clínicos. 14 abordavam o ADV, 9 o ETV e 5 a TBV. Os dados coletados dos artigos selecionados foram organizados em tabela, de acordo com o nº de participantes (N), tempo total do estudo (T), protocolo de tratamento, estado de HBeAg, resposta virológica, histológica, bioquímica e taxa de resistência (Tabela 1). VI.1. ADEFOVIR Quatorze estudos sobre ADV foram analisados (Tabela 1). Seis estudos avaliaram o uso em pacientes HBeAg positivo 18-23, dois em pacientes HBeAg negativo e positivo 17,24 e seis em pacientes HBeAg negativo 11-16. Avaliou-se o uso de ADV em monoterapia, terapia combinada com LAM, terapia combinada com ADV e em diferentes doses em pacientes adultos para o tratamento da hepatite B crônica 11-24. Eficácia Um estudo comparou o uso de ADV 10 mg/dia e placebo em pacientes HBeAg negativo virgens de tratamento por 48 semanas. Foram observadas melhores taxas de negativação do DNA HBV (51,0% vs. %), de resposta histológica (64,0% vs. 33,0%) e normalização dos níveis de ALT (72,0% vs. 29,9%) nos pacientes tratados com ADV 11. O mesmo foi encontrado para pacientes HBeAg positivo virgens de tratamento quando comparado o uso do ADV 10 mg/dia com placebo. Evidenciou-se maior percentual de negativação do DNA HBV (29,0% vs. %), de resposta histológica (53,0 vs. 25,0%) e normalização dos níveis de ALT (48,0% vs. 16,0%) 22. Quando foi comparado o uso de ADV 10 mg/dia em pacientes HBeAg positivo virgens de tratamento e em pacientes resistentes à LAM, evidenciou-se maiores taxas de declínio da carga viral (-4,04 log 10 cópias/ml vs.-2,39 log 10 cópias/ml, p<1) nos pacientes virgens de tratamento. O mesmo foi encontrado nas taxas de normalização dos níveis de ALT (79,0% vs. 6%, p=0.07), porém os resultados não foram estatisticamente significantes. Em
16 Tabela 1 - Características dos ensaios clínicos sobre hepatite B crônica. Ref. N/T Intervenção (mg/d) 11 N=185 T=48s 12 N=179 T=144s 13 N=60 T=48s 14 N=185 T=240s 15 N=42 T=36m 16 N=82 T=30m 17 N=59 T=48s 18 N=95 T=48s 19 N=115 T=104s 20 N=53 T=18m 21 N=480 T=52s 22 N=515 T=48s 23 N=480 T=260s 24 N=91 T=24m 25 N=715 T=52s 26 N=293 T=52s 27 N=709 T=96s 28 N=66 T=52s Estado HBeAg ADV 10 Placebo - AA AP - PA Perda HBeAg (%) Soroconversão HBeAg (%) Declínio da Carga Viral (log 10 cópias/ml) -3,91-1,35-3,35-1,34-3,71 Negativação DNA HBV (%) 51,0 71,0 8,0 76,0 Normalização dos níveis de ALT (%) 72,0 29,0 73,0 32,0 8 Melhoria Histológica (%) ADV 10-46,7 53,3 4 ADV 10 / LAM 88,9 10 4,4 ADV10 / Placebo - 58,0 69,0 >7 29,0 ADV 10 ADV 10 / LAM - ADV 10 ADV 10 / LAM ADV 10 ADV 10 / LAM LAM ADV 10 ADV 10 ADV 10 / LAM LAM ADV10 / LAM LAM PAA AAA AAP ADV 10 ADV 30 Placebo 75,0 82,6-82,0 89,0 16,0 + 17,0 + 2 14,0 + 25,0 17,0 + 28,00 2 + 13,0 9,0 + 24,0 27,0 11,0 11,0 6,0 23,0 17,0 36,0 3,6 18,0 8,0 7,0 12,0 14,0 11,0-4,00-3,46-0,31-2,39-4,04-2,13-0,73-5,0-4,5-0,2-3,52-4,76-0,55 ADV 10 + 34,0 14,6 ADV 10 ADV / LAM ADV / ETV ETV 0,5 LAM + ETV 1,0 LAM + ETV 0,5 LAM + ETV 0,1 ETV 0,5 +/- +/- 34,5 5 53,1 22,0 2 1 3,0 31,0 3 20,7 3 37,5 21,0 18,0 8,0 3,0 31,0 25,0 31,0 3-3,78-4,92-5,58-6,9-5,4-5,11-0,48-4,49-4,84 26,0 35,0 19,0 29,0 80 42,9 3 28,0 1,0 29,0 39,0 48,2 76,7 87,5 67,0 36,0 19,0 1,0 8 39,0 38,0 38,0 72,7 91,0 53,0 79,0 47,0 53,0 5,0 6 79,0 45,0 34,0 84,0 53,6 79,9 69,0 21,0 48,0 55,0 16,0 72,4 8 87,5 68,0 6 61,0 15,0 87,0 79,0 96,0 94,0 64,0 33,0 89,0 5 7 53,0 59,0 25,0 72,0 62,0 55,0 28,0 72,0 8 Resistência (%) 7,6 - - 21,0 22,0 2 17,8 27,6 13,3 12,7 < 2
17 Tabela 1 - (Continuação). Ref. N/T Intervenção (mg/d) 29 N=84 T=52s 30 N=182 T=76s 31 32 N=169 T=24s N=137 T=24s 33 N=648 T=52s 34 35 N= 43 T= 16s N=104 T=52s 36 N=135 T=52s 37 38 N=1370 T=52s N=1370 T=104s Estado HBeAg ETV 0,5 ETV 1,0 +/- ETV 0,1 ETV 0,5 ETV 1,0 +/- LAM ETV 1 ETV 0,1 ETV 0,5 +/- LAM ETV 1 ETV 0,1 +/- ETV 0,5 LAM ETV 0,5 LAM - Placebo TBV25 TBV50 TBV100 + TBV200 TBV400 TBV800 TBV400 TBV600 LAM + Comb400 Comb600 TBV600 ADV10 TBV600+ADV10 + TBV600 + - LAM + - TBV600 + - LAM + - Perda HBeAg (%) 9,0 11,0 9,0 13,0 6,0 1 13,3 3,6 3,3 33,0 28,0 17,0 3 21,0 26,0 25,7 23,3 35,2 29,2 Soroconversão HBeAg (%) 17,0 15,0 3,0 4,0 6,0 7,0 3,0 1 13,3 3,6 3,3 31,0 22,0 15,0 22,5 21,5 29,6 24,7 Declínio da Carga Viral (log 10 cópias/ml) -3,58-3,75-2,85-4,46-5,06-1,37-2,4-4,3-4,8-3,3-3,11-4,77-5,16-4,29-5,0-4,5-0,13-2,50-2,68-3,19-2,89-3,63-3,75-6,53-5,49-4,57-6,04-5,94-6,30-4,97-4,97-6,45-5,54-5,23-4,40 Negativação DNA HBV (%) 33,0 33,0 4,0 26,0 26,0 4,0 1,9 26,5 25,6 17,5 9 72,0 61,0 32,0 49,0 Normalização dos níveis de ALT (%) 86,0 78,0 47,0 59,0 68,0 6,0 5 83,3 69,0 59,1 75,0 85,3 8 78,1 78,0 71,0 91,0 82,0 63,0 81,0 74,0 79,0 85,0 85,0 77,2 74,4 74,9 79,3 69,5 77,8 61,7 Melhoria Histológica (%) 70,1 N: número de pacientes, T: tempo total do estudo (s: semanas, m: meses, a: anos), ADV: adefovir, ETV: entecavir, TBV: telbivudina, ALT: alanina aminotransferase, VHB: vírus B da hepatite, PAA: sequência de medicação no estudo: placebo, adefovir não-cego, adefovir, AAA: sequência da medicação no estudo: adefovir não-cego, adefovir, adefovir, AAP: sequência da medicação no estudo: adefovir randomizado, adefovir não-cego, placebo, 6 4 54,0 6 88,3 40,4 71,4 55,6 82,0 38,5 56,7 52,0 6 7 61,0 64,7 66,6 56,3 66,0 Resistência (%) 6,4 4,5% 0,16 9,75% 6,67 5,0 2,3 11,0 10.7 25,1 10,8 39,5 25,9
18 contrapartida, não houve diferença entre as taxas de soroconversão do HBeAg ( 16,0% vs. 2%) e negativação do DNA VHB (29,0% vs. 19,0%) entre os grupos 18. Em pacientes HBeAg negativos, resistentes ao tratamento prévio com lamivudina mutação YMDD três estudos concluíram que o tratamento com ADV combinado à LAM é seguro e efetivo para esse tipo de situação 13, 15,16. Um estudo com 60 pacientes comparou ADV 10 mg/dia e ADV 10 mg/dia em terapia combinada com LAM. Evidenciou-se ao final de 48 meses de tratamento maiores percentuais de negativação do DNA HBV (88,9% vs. 46,7%) e normalização de ALT (10% vs. 53,3%) nos pacientes com terapia combinada. Após quase 4,5 anos de observação, esses parâmetros se mantiveram em todos os pacientes respondedores à terapia 13. O ADV 10 mg/ dia em monoterapia foi superior à terapia combinada com LAM em relação ao declínio da carga viral (-4,0 log 10 cópias/ml vs. -3,46 log 10 cópias/ml) e a soroconversão do HBeAg (11,0% vs. %). Já a terapia combinada com LAM mostrou melhores resultados em relação à negativação do DNA VHB (35,0% vs. 26,0%) e normalização da ALT (53,0% vs. 47,0%) 17. Em pacientes HBeAg positivo resistentes à LAM a terapia combinada com ADV 10 mg/dia e LAM mostrou melhores percentuais de perda do HBeAg (25,0% vs. 17,0%), taxa de soroconversão do HBeAg (23,0% vs. 17,0%) e normalização da ALT (45,0% vs. 34,0%) quando comparada à monoterapia com LAM. Evidenciou também maior declínio da carga viral em 104 semanas 19. Quando comparadas as doses de 30 mg/dia e 10 mg/dia do ADV, evidenciou-se maiores taxas de declínio da carga viral (-4,76 log 10 cópias/ml vs. -3,52 log 10 cópias/ml), negativação do DNA VHB (39,0% vs. 29,0%) e normalização da ALT (55,0% vs. 48,0%) para a dose de 30 mg/dia 22. Efeitos Adversos ADV em monoterapia ou em terapia combinada com LAM foi, no geral, bem tolerado. A interrupção do tratamento atribuída a eventos adversos foi rara 12,14,21,22. Dentre os eventos adversos para ADV 10mg os mais frequentes foram cefaleia, astenia, síndrome do tipo viral, infecção do trato respiratório superior e dor abdominal 11,12,14,19,22. Em um ano de tratamento, não foram observadas alterações dos níveis séricos de creatinina comparando-se ADV 10 mg com placebo 11,12,22 ou LAM 13,20.
19 Foram observados níveis de creatinina maiores que 0,5mg/dL para a dose de 30mg em 8% dos pacientes (p<01). Em todos os casos a função renal foi normalizada com a redução da dose de ADV ou a interrupção terapêutica 22. O perfil de segurança do ADV 10mg foi semelhante ao placebo 21,22. Resistência Durante o tratamento com ADV em monoterapia, não foram observadas mutações que levam à resistência após 1 ano de tratamento 11,17,21,22. Após 3 anos verificou-se 7,6% de resistência 12 e após 5 anos 29,0% 14. Em pacientes virgens de tratamento, após 52 semanas de tratamento, mutações M204V-1 foram observadas em 20% dos pacientes que utilizaram LAM e em 9% em terapia combinada de LAM com ADV. Após 104 semanas, as proporções dessa mutação fora 43,0% vs. 15,0% 23. Quando comparada à terapia combinada com LAM, o ADV em monoterapia apresentou maiores taxas de resistência em 2 anos (27,6% vs. 13,3%) 24, 2,5 anos (22,0% vs. %) 16, 3 anos (21,0% vs. %) 15 e 4,5 anos (4% vs. 4,4%) 13. VI.2. ENTECAVIR Nove estudos sobre ETV foram analisados (Tabela 1). Três estudos avaliaram o uso do ETV em pacientes HBeAg positivo 25-27, cinco em pacientes HBeAg negativo e positivo 28-32 e um em pacientes HBeAg negativo 33. Avaliou-se o uso de ETV em monoterapia, terapia combinada com LAM e em diferentes doses em pacientes adultos para o tratamento da hepatite B crônica. 25-33. Eficácia Um estudo multicêntrico com pacientes HBeAg positivo e negativo, virgens de tratamento, foi conduzido durante 24 semanas comparando ETV nas doses de 1, 0,1 e 0,5 mg/dia à LAM. Maior queda nos níveis de DNA VHB foi observada para ETV 0,5 mg (-4,8 log 10 cópias/ml), mostrando-se superior à LAM (-3,3 log 10 cópias/ml). Houve relação entre a
20 dose do ETV e a queda nos níveis de DNA HBV: ETV 1 mg ( -2,4 log 10 cópias/ml) e ETV 0,1 (-4,0 log 10 cópias/ml). Não foram encontradas diferenças nas taxas de soroconversão e níveis de ALT comparando-se os grupos ETV e LAM. Normalização nos níveis de ALT foi de 8% no grupo ETV 0,5 e 78,1% no grupo LAM 32. Comparando-se as doses de 0,1 mg e 0,5, em pacientes virgens de tratamento, tem-se valores semelhantes de normalização da ALT (96,0% vs. 94,0%), soroconversão do HBeAg (31,0% vs. 30% e negativação do DNA HBV (38,0% vs. 38,0%). Porém, evidenciou-se melhores taxas de declínio da carga viral (-4,84 log 10 cópias/ml vs. -4,49 log 10 cópias/ml) e de melhoria histológica (8% vs. 7%) quando utilizou-se a dose de 0,5 mg 28. Para pacientes HBeAg negativo, sem tratamento prévio com análogos de nucleosídeos, as taxas de melhoria histológica (7% vs. 61,0%, p=1) negativação do DNA HBV (9% vs. 72,0%, p<01) e normalização dos níveis de ALT (78,0% vs. 71,0%, p=45) foram maiores em 48 semanas de tratamento com ETV 0,5mg do que com LAM 33. Em pacientes HBeAg positivo, resistentes à LAM, a substituição do tratamento para ETV 1 mg resultou em melhorias histológicas (55,0% vs. 28,0%, p<001), melhores resultados para perda de HBeAg (1% vs 3,0%, p<278), negativação do DNA HBV (19,0% vs 1,0%, p<001) e normalização dos níveis de ALT (61,0% vs 15,0%, p<001), quando comparado ao uso contínuo da LAM 26. Resultados semelhantes foram encontrados em pacientes HBeAg positivo e negativo, resistentes à LAM, tratados com ETV 1 mg e LAM por 76 semanas. Observou-se que o ETV 1 mg apresentou melhor resposta do que a LAM em relação à negativação da carga viral (26,0% vs. 4,0%, p<1) e normalização nos níveis de ALT (68,0% vs. 6,0%, p<001). Contudo, a LAM apresentou melhores resultados de soroconversão do HBeAg 30. Efeitos Adversos A ocorrência de pelo menos um evento adverso foi observada em todos os estudos (25-33). A interrupção do tratamento atribuída aos eventos adversos foi rara (0-2%). O perfil de segurança do ETV foi semelhante ao da LAM nos estudos avaliados. Os efeitos adversos mais frequentes foram cefaleia, fadiga, dor abdominal, infecção do trato respiratório superior e rinite. Resistência
21 Em pacientes virgens de tratamento, não se observou emergência de variantes resistentes ao ETV em até 76 semanas de tratamento, independentemente de apresentarem recaídas virológicas 25,28,30,32,33. Um ensaio com pacientes resistentes à LAM verificou que 6% dos pacientes apresentavam, ao início do estudo, mutações que conferiam resistência primária ao ETV 26. Observações semelhantes foram feitas em outros 2 estudos 29,30. Todavia, recaída virológica devido à mutação de resistência ao ETV foi detectada em menos de 2% dos pacientes após um ano de tratamento 26. VI.3. TELBIVUDINA Cinco estudos sobre TBV foram analisados (Tabela 1) 34-38. Três estudos avaliaram o uso do TBV em pacientes HBeAg positivo 34,35,36 e dois em pacientes HBeAg negativo e positivo 37,38. Avaliou-se o uso de TBV em monoterapia, terapia combinada com LAM, terapia combinada com ADV e em diferentes doses em pacientes adultos para o tratamento da hepatite B crônica. Eficácia Quando comparadas doses de 25, 50, 100, 200, 400 e 800 mg de TBV com placebo, após quatro semanas de tratamento, observou-se declínio dos níveis de DNA HBV de 2,5, 2,68, 3,19, 2,89, 3,63 e 3,75 log 10 cópias/ml, respectivamente, e 0,13 log 10 cópias/ml para o placebo. Após a interrupção do tratamento, os níveis de DNA HBV se elevaram mais lentamente nas doses de 400 mg e 800 mg 34. Um estudo multicêntrico foi realizado em cinco países (Hong Kong, Estados Unidos, Singapura, Canadá e França) comparando TBV (400 mg/dia e 600 mg/dia), LAM (100 mg/dia) e terapia combinada de LAM com TBV 400 e 600 mg em 104 pacientes HBeAg positivo, virgens de tratamento, com doença hepática compensada por 52 semanas. Maior queda nos níveis de DNA HBV foi observada nos pacientes tratados com TBV na dose de 400 mg (-6,53 log 10 cópias/ml) quando comparada ao tratamento com LAM (-4,57 log 10 cópias/ml) e à média em pacientes submetidos à terapia combinada (-5,99 log 10 cópias/ml).
22 Perda de HBeAg ocorreu em 33% dos pacientes recebendo TBV, comparado a 17% e 28% daqueles recebendo terapia combinada e LAM, respectivamente, mas as diferenças não foram estatisticamente significantes. Observou-se também maiores taxas de soroconversão do HBeAg nos grupos de TBV, do que nos grupos de terapia combinada e monoterapia com LAM (31,0%, 15,0% e 22,0%). Porém, os resultados não foram estatisticamente significantes. A normalização dos níveis de ALT foi de 91,0% para TBV 400 mg, 82,0% para TBV 600 mg, 81,0% para LAM combinada com TBV 400 mg, 74,0% para LAM combinada com TBV 600 mg e 63,0% para o grupo em monoterapia com LAM 35. Um estudo com 135 pacientes HBeAg positivo, virgens de tratamento, comparou TBV 600 mg/dia, ADV 10 mg/dia por 52 semanas e terapia combinada de ADV 10 mg/dia por 24 semanas e TBV 600 mg/dia para as 28 semanas restantes. O DNA HBV foi negativo em 6% dos pacientes tratados com TBV 600 mg, 4% no grupo em terapia combinada e 54,0% dos pacientes tratados em monoterapia com ADV 10 mg. A perda do HBeAg foi maior no grupo tratado com TBV 600 mg (3%), 26,0% no grupo em terapia combinada e 21,0% no grupo em monoterapia com ADV 10 mg. A normalização dos níveis de ALT ocorreu em 79,0%, 85,0% e 85,0% dos pacientes em TVB 600 mg, terapia combinada e ADV 10 mg, respectivamente 36. Um ensaio clínico foi realizado com 1370 pacientes HBeAg positivo e negativos que receberam TBV 600 mg ou LAM 100 mg durante 52 semanas. Nesse estudo, verificou-se entre os pacientes HBeAg positivo, melhores taxas de negativação do DNA HBV (6% vs. 4%) e melhor resposta histológica (64,7% vs. 56,3%) tratados com TBV 600 mg. Entre os pacientes HBeAg negativo, as taxas de negativação do DNA HBV (88,3% vs. 71,4%) foram maiores no grupo tratado com TBV 600 mg. A reposta histológica (66,6 vs. 60,6) foi semelhante em ambos os grupos. Perda do HBeAg ocorreu em 25,7% no grupo de TBV 600mg e em 23,3% no grupo de LAM. Soroconversão HBeAg ocorreu em 22,5% do grupo de TBV e 21,5% do grupo de LAM 37. Resultados semelhantes foram encontrados em pacientes em pacientes tratados com TBV 600 mg ou LAM 100 mg por 104 semanas. Em pacientes HBeAg positivo, foram encontradas melhores taxas de negativação do DNA HBV (55,6% vs. 38,5%), maior perda de HBeAg (35,2% vs. 29,2%) e melhores taxas de soroconversão do HBeAg (29,6% vs. 24,7%) nos pacientes tratados com TBV 600 mg. Em pacientes HBeAg negativo foram encontradas melhores taxas de negativação do DNA HBV (82,0% vs. 56,7%) 38.
23 Efeitos Adversos A ocorrência de pelo menos um evento adverso foi observada em todos os estudos. A interrupção do tratamento atribuída aos eventos adversos foi registrada em apenas um estudo 37. O perfil de segurança da TBV foi semelhante ao da LAM e do ADV nos estudos analisados. Dentre os eventos adversos para TBV os mais frequentes foram cefaleia, síndrome do tipo viral e infecção do trato respiratório superior. Níveis elevados de creatinina foram mais comuns nos grupos de TBV 600 mg (7,5 14,0%) em comparação com TBV 400 mg (5%) e LAM (0-3,5%) 35,37. Resistência A terapia combinada com LAM apresentou menores taxas de resistência que a monoterapia com TBV (0,16% vs. 4,5%) em pacientes virgens de tratamento tratados por 52 semanas. As maiores taxas de resistência foram encontradas nos pacientes em monoterapia com LAM (9,75%) 35. Resultados semelhantes foram observados em ensaio clínico que comparou o uso de TBV 600 mg, ADV 10 mg e terapia combinada (TBV 600 mg e ADV 10 mg). Não foi detectada resistência no grupo em terapia combinada. A mutação M204I, reconhecida como resistente à TBV foi detectada em 6,67% dos pacientes em monoterapia com TBV 600 mg, sendo que em um desses pacientes, ela foi acompanhada da alteração L80V. Já no grupo tratado com ADV, nenhuma mutação relacionada à resistência ao ADV (A181V/T ou N236T) foi detectada 36. Quando comparado à LAM, recaídas e resistência foram menores com a TBV 600 mg por 52 semanas (mutação M2041), em HBeAg positivo (5,0% vs. 11,0%) e em HBeAg negativo (2,3% vs. 10,7%) 37. Em ensaio clínico que comparou terapia TBV 600 mg ou LAM por dois anos, maiores taxas de resistência foram encontradas em pacientes HBeAg positivo (25,1% vs. 39,5%) e em pacientes HBeAg negativo (10,8% vs. 39,5%) 38.
24 VII. DISCUSSÃO Os objetivos do tratamento para a hepatite crônica são suprimir ou reduzir o DNA VHB a níveis mais baixos possíveis e prevenir a progressão da doença para estágios mais avançados como cirrose e CHC. Marcadores como melhoria histológica e normalização de ALT são também desejáveis. Para os pacientes HBeAg positivo são considerados, ainda, critérios de resposta, a perda de HBeAg e soroconversão do HBeAg. Entretanto, a infecção pelo VHB não pode ser completamente erradicada devido à persistência do DNA no núcleo dos hepatócitos infectados. Dessa forma, o tratamento visa melhorar a qualidade de vida e aumentar a sobrevida do paciente. A terapia com ADV 10 mg mostrou-se mais eficaz que o placebo em pacientes HBeAg positivo e negativo virgens de tratamento. Foram observados melhores desfechos em relação à negativação do DNA HBV, resposta histológica e normalização dos níveis de ALT nos pacientes tratados com ADV 10 mg 11. O tratamento precisa ser continuado (pelo menos um ano) para que as respostas bioquímica e histológica sejam mantidas e os níveis de DNA VHB sejam persistentemente indetectáveis por vários anos 11,14. Em pacientes resistentes à LAM, de modo geral, a terapia combinada de ADV 10 mg com LAM se mostrou mais eficaz que a monoterapia com LAM 17,19. Além disso, os resultados da terapia combinada foram melhores para pacientes com doença hepática descompensada e transplantados hepáticos do que em pacientes com doença hepática compensada (negativação do DNA VHB de: 43,0% vs.38,0%, normalização dos níveis de ALT: 53,0% vs. 31,0%) 23. Apesar da dose mais elevada de ADV (30mg) ter demonstrado resultados terapêuticos melhores que a dose de 10mg, foram observados níveis de creatinina maiores que 0,5mg/dL para a dose de 30mg em 8% dos pacientes (p<01). Em todos os casos a função renal foi normalizada com a redução da dose de ADV ou a interrupção terapêutica 22. O perfil de segurança do ADV 10mg foi semelhante ao placebo 21,22. Com relação à resistência ao ADV, associa-se ao seu desenvolvimento, principalmente, o aparecimento de mutação no códon 236 (asparagina-treonina, rtn236t) ou no códon 181 (alanina-valina, rta181v) do gene da polimerase do HBV. Durante o primeiro ano de tratamento em monoterapia não houve desenvolvimento de resistência ao ADV 11,12,21,22. Porém, a partir do segundo ano verifica-se o aparecimento de cepas resistentes em 3% dos pacientes, 11% no terceiro ano, 18% no quarto ano e 29% no quinto ano de
25 tratamento 14. Outro estudo utilizou métodos mais sensíveis de detecção e apontou mutação de resistência ao ADV depois de um ano de uso, chegando a 20% após o segundo ano. Nesse estudo, a resistência ao ADV foi encontrada, principalmente, em pacientes resistentes à LAM tratados em monoterapia 18. Em pacientes resistentes à LAM, a emergência de resistência ao ADV foi superior nos pacientes em monoterapia do que em paciente em terapia combinada de ADV com LAM (40% versus 4,4%, p<01) 13. Corroboram com esses resultados três outros estudos, que mostram que a taxa de resistência durante monoterapia com ADV e a taxa de resistência durante tratamento combinado com LAM é de 27,6% versus 13,3% em 24 meses, 22% versus 0% em 30 meses e 21% versus 0%, em 36 meses 15,16,24. Os ensaios clínicos que compararam o ETV com a LAM demonstraram melhores desfechos com significância estatística para o ETV quanto à redução de HBV DNA e normalização de ALT, tanto em pacientes HBeAg positivo quanto em pacientes HBeAg negativo 25,28,32. O ETV mostrou-se mais eficaz que a LAM em pacientes virgens de tratamento 25. 0,5 mg é a dose recomendada nesses casos, pois quando comparado à LAM e a outras doses de ETV, demonstra melhores desfechos quanto ao declínio da carga viral e normalização da ALT 32. Em pacientes resistentes à LAM, o ETV 1 mg foi mais eficaz em relação à LAM e a outras doses. Apresentou melhores desfechos em relação à melhoria histológica, negativação do DNA HBV e normalização da ALT 26,29,30. Comparando-se as doses de 0,5 mg e 1 mg, observou-se que o perfil de eficácia do ETV nas duas doses, foram semelhantes. Porém, a dose de 1 mg promoveu uma rápida supressão da carga viral, demonstrando maior perfil de segurança a longo prazo 29. No geral, o ETV foi bem tolerado e o perfil de segurança foi semelhante ao da LAM. Os estudos selecionados nesta revisão não apresentaram tempo suficiente para avaliar a resistência progressiva ao ETV. A emergência de resistência em pacientes virgens de tratamento foi rara devido à eficiente capacidade de supressão viral e a alta barreira genética proporcionadas pelo tratamento com ETV 25,28,30,32,33. Resultado semelhante foi encontrado no estudo ETV-60, que demonstrou incidência cumulativa de resistência em 5 anos de apenas 1,2% 39. Em pacientes resistentes à LAM, verificou-se resistência em menos de 2% dos pacientes durante terapia por 1 ano.
26 Os ensaios clínicos que compararam a TBV com a LAM demonstraram melhores desfechos com significância estatística para a TBV quanto à redução de HBV DNA e normalização de ALT, tanto em pacientes HBeAg positivo quanto em pacientes HBeAg negativo 35,37,38. Para pacientes HBeAg positivo, virgens de tratamento, os três estudos avaliados demonstraram que a TBV em esquemas combinados ou monoterapia apresentou respostas virológicas e bioquímicas superiores à LAM após um e dois anos de tratamento 35,37. Entretanto, para os parâmetros perda do HBeAg e soroconversão do HBeAg as diferenças não foram estatisticamente significativas. Esquemas combinados apresentaram resultados inferiores à monoterapia com TBV nas diferentes doses para os parâmetros negativação dos níveis de DNA do VHB (49% vs 61%), normalização dos níveis de ALT (74-81% vs 82-91%) e soroconversão HBeAg (15% vs 31%) 35. Corroborando com esses resultados, uma revisão de literatura sobre a TBV ressalta que a terapia combinada não apresenta vantagens em relação à monoterapia com TBV possivelmente pelo fato de ambos os fármacos serem análogos de nucleosídeos, de forma que podem competir pelo mesmo sítio de ação 40. No geral, a TBV foi bem tolerada e o perfil de segurança foi semelhante ao da LAM e do ADV. O TBV em monoterapia relacionou-se com altas taxas de resistência após um e dois anos de terapia em pacientes HBeAg positivo (5,0% e 25,1%, respectivamente) e em pacientes HBeAg negativo (2,2% e 10,8%, respectivamente). A terapia combinada com LAM ou ADV, ao contrário, não evidenciou resistência até o segundo ano de tratamento. Essas taxas ocorreram provavelmente devido ao fato da TBV associar-se a altas taxas de resistência cruzada com a LAM. Finalmente, apesar de os análogos de nucleosídeo/nucleotídeo apresentarem eficácia similar ou superior à LAM, deve-se ressaltar que algumas questões permanecem sem resposta. O fato de serem antivirais considerados potentes não garante necessariamente uma melhor taxa de soroconversão do HBeAg. A duração da terapia, segurança e o desenvolvimento de resistência com o uso prolongado destes antivirais por mais de 7 anos também não foram ainda determinados. Dentre as drogas discutidas, o ETV é a que possui melhor barreira genética além de possuir ótima eficácia.
27 VIII. CONCLUSÕES A adição de ADV à LAM apresentou bons resultados em pacientes resistentes à LAM. Além disso, o ADV tem menor potência em comparação com os demais análogos. Por essas razões, essa droga tem seu uso preferencial em terapia combinada em pacientes resistentes ou não respondedores primários à LAM ou ao ETV, pois cepas resistentes aos análogos de nucleosídeos podem ser resgatadas por análogos de nucleotídeos. A dose recomendada nesses casos é de 10 mg. A terapia com ETV 0,5 mg pode ser indicada para tratamento da hepatite B crônica como alternativa à LAM em pacientes HBeAg positivo e negativo virgens de tratamento considerando seu baixo potencial de resistência viral. O uso de ETV em pacientes resistentes à LAM não é recomendado pelo risco de ocorrência de resistência cruzada. Apesar da TBV demonstrar eficácia superior à LAM, o seu uso está associado com taxas intermediárias de resistência quando comparada a esses fármacos, o que representa uma grande limitação de seu uso como opção terapêutica à LAM. Além disso, não há um monitoramento da resistência à TBV em longo prazo, com isso, não tem sido o medicamento de primeira escolha para pacientes com hepatite crônica B e não são indicados para pacientes HBeAg positivo com níveis de ALT normais no pré-tratamento. Todos os análogos de nucleosídeo/nucleotídeo apresentam eficácia superior ou similar à lamivudina. Eventos adversos aos análogos de nucleosídeo/nucleotídeo foram similares em características, gravidade e incidência quando comparados à lamivudina e placebo. O tratamento com ADV tem como efeito adverso, observado em alguns pacientes, a elevação da creatinina. Por isso, a função renal deve ser monitorada durante o seu uso. As principais vantagens dos análogos de nucleosídeos/nucleotídeos são administração oral e supressão expressiva de carga viral. Com relação aos demais parâmetros de avaliação, são em geral, semelhantes ou levemente superiores à LAM. Como desvantagens ressaltam-se a indefinição da duração do tempo necessário para sustentar a resposta ao tratamento. Ademais, o risco de resistência antiviral tem demonstrado aumento com a duração da terapia antiviral.