Estudo da distribuição geográfica e principais medicamentos utilizados no tratamento da doença de Alzheimer no Brasil Edmila Montezani, Gerência de Estatística e Qualidade DapX Intelligence for Healthcare Março, 2015 Descritores: Alzheimer, estatística & dados numéricos, metabolismo Key-words: Alzheimer, statistics & numerical data, metabolism 1
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Introdução O envelhecimento da população é hoje um fenômeno mundial que está deixando de ser característico dos países desenvolvidos para ocorrer também, de modo crescente, nos subdesenvolvidos. O crescimento da população idosa leva a um aumento das doenças crônicas e degenerativas tal como a Doença de Alzheimer (DA), acarretando uma incapacidade física e maior custo-paciente na área de saúde. A Doença de Alzheimer é uma doença do cérebro, degenerativa, isto é, que produz atrofia, progressiva, com início mais frequente após os 65 anos, que produz a perda das habilidades de pensar, raciocinar, memorizar, que afeta as áreas da linguagem e produz alterações no comportamento 1. Ainda não são conhecidas as principais causas da Doença de Alzheimer, mas sabe-se que existem relações com certas mudanças nas terminações nervosas e nas células cerebrais que interferem nas funções cognitivas [1]. A necessidade de consenso sobre o diagnóstico da doença de Alzheimer no Brasil pode não ser evidente à primeira vista, pois associações de especialistas em diversos países já publicaram recomendações com esta finalidade [2-5]. Alguns estudos apontam como fatores importantes para o desenvolvimento da Doença de Alzheimer alguns aspectos neuroquímicos tais como a diminuição de substâncias através das quais se transmite o impulso nervoso entre os neurônios (acetilcolina e noradrenalina); exposição/intoxicação por alumínio e manganês; infecções cerebrais e da medula espinhal e pela pré-disposição genética em algumas famílias, embora não necessariamente hereditária. O presente estudo visa estabelecer o mapeamento geográfico dos pacientes com a Doença de Alzheimer no Brasil correlacionado com o tipo de medicamento utilizado no tratamento, o sexo e idade dos pacientes. 3
Metodologia Para a confecção dos resultados do presente estudo, foram extraídos dados de 213.604 pacientes do Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde (DataSUS) [6], no período de Janeiro de 2008 a Dezembro de 2013, nos 27 estados brasileiros e o Distrito Federal. Para as informações sobre os medicamentos utilizados no tratamento da DA no Brasil, foram utilizados a base de dados transacionais da DapX Intelligence for Healthcare, cujas informações são obtidas através de uma base de dados transacional, de pacientes que possuem planos de saúde privados no Brasil. As principais informações coletadas pelo sistema DATASUS foram: a) Pacientes: foram coletadas as informações de sexo, idade e a localização do paciente; b) CID: Classificação do estágio da DA do paciente; c) Procedimento: Classificação dos procedimentos adotados desde o momento da internação do paciente na Unidade de Saúde; Considerando a localização dos pacientes distribuídos pelos 27 estados brasileiros, foi utilizada a técnica de geoestatística [7], que permitiu identificar se existiu ou não dependência espacial entre as observações, permitindo assim estimar o valor do atributo em locais não amostrados, quando necessários. Em [8] afirma-se que a geoestatística é definida como um conjunto de procedimentos estatísticos aplicados a problemas, onde os dados são referenciados espacialmente. Assim, as observações apresentam características de acordo com a posição e não somente com relação aos valores que assumem. Portanto, observações mais próximas, do ponto de vista geográfico, apresentam a tendência de seus valores serem mais próximos. Para a análise dos dados dos pacientes com DA referente à sua localização, foi feito um semivariograma experimental, que é uma técnica estatística usada na verificação da presença de dependência espacial entre pontos amostrais, representado por um gráfico da função semivariância versus sua distância [9]. Todos os dados dos pacientes foram submetidos aos testes de hipóteses tais como Qui-quadrado (R²), Coeficiente de Contingência (teste C) e os testes de hipóteses t de Student e Teste de Fisher (F), com a finalidade de avaliar o grau de relacionamento entre duas ou mais variáveis, para se descobrir com precisão, o quanto uma variável interfere no resultado de outra. 4
Resultados Conforme dados apresentados na Tabela 1, foi possível verificar que 65,3% dos pacientes (139.408) com a doença de Alzheimer são mulheres e 34,7% (74.196) são homens, evidenciando assim, uma maior incidência da doença em indivíduos do sexo feminino. Tabela 1. Distribuição de pacientes por sexo e por ano de incidência no Brasil Ano Sexo Feminino Masculino Total 2008 37.677 19.733 57.410 2009 17.670 9.304 26.974 2010 22.056 12.041 34.097 2011 28.244 15.023 43.267 2012 19.152 10.327 29.479 2013 14.609 7.768 22.377 Total 139.408 (65,3%) 74.196 (34,7%) 213.604 Sabe-se que o tratamento da DA envolve estratégias farmacológicas e intervenções psico-sociais para o paciente e seus familiares em relação ao cuidado [10]. Em relação ao tratamento farmacológico, várias substâncias psicoativas têm sido utilizadas para preservar a cognição, o comportamento e as habilidades funcionais do paciente, que é chamado tratamento sintomático. Contudo, os efeitos das drogas hoje aprovadas para o tratamento da DA limitam-se ao retardo na evolução natural da doença, permitindo apenas estabilização ou uma melhora temporária do paciente. Diversas outras medicações são utilizadas como terapêutica complementar, que busca o tratamento das manifestações não cognitivas da demência, tais como distúrbio do humor, agitação psicomotora, agressividade, psicose e distúrbio do sono [10], porém é muito importante que o paciente e os familiares tenham expectativas realistas a respeito dos potenciais benefícios da terapia farmacológica, a fim de se evitar falsas expectativas e maiores frustrações. Os Inibidores de aceticolinesterase (IAChE) melhoram a função cognitiva e comportamental e retardam a progressão da doença. Neste trabalho foram encontradas evidências de que três medicamentos do tipo IAChE são utilizados como alternativa terapêutica mais comumente empregadas no tratamento para a DA (Rivastigmina, Donepezila e Galantamina), apresentando bons resultados no controle da doença, porém nenhum destes medicamentos são capazes de impedir a progressão da DA em nenhum nível. As informações sobre as CIDs relacionadas à DA bem como o número de pacientes e taxa de adesão pelo uso dos medicamentos IAChE são apresentados na Tabela 2. Foi verificado que o maior número de pacientes (55,5%) são classificados pela CID G300, que é descrita pela DA de início precoce e a prescrição médica mais utilizada para este tipo de DA é a substância Rivastigmina (50,6%). 5
Tabela 2. Descrição das CIDs e principais medicamentos para o tratamento da DA. Código Medicamento Descrição CID Rivastigmina Donepezila Galantamina Total G30-0 Doença de Alzheimer de 79.239 50.013 27.221 156.473 início precoce G30-1 Doença de Alzheimer de 32.876 6.666 3.722 43.264 início tardio G30-8 Outras formas de doença de 6.510 4.745 2.612 13.867 Alzheimer Total 118.625 61.424 33.555 213.604 Segundo Briks et al [11] existem evidências que indicam que o uso da Rivastigmina comparado a placebo tem um benefício pequeno para pessoas com doença de Alzheimer leve a moderada, com melhora na taxa de declínio das funções cognitivas e atividades diárias. A Rivastigmina (ENA-713) é um novo anticolinesterásico que vem sendo testado quanto à sua eficácia e tolerabilidade para o tratamento de pacientes com doença de Alzheimer. Estudos com animais de laboratório indicam que a Rivastigmina inibe preferencialmente a acetilcolinesterase cerebral [12]. Além disso, a droga parece atuar de forma adequada no hipocampo e córtex cerebral, que são áreas significativamente comprometidas em pacientes com doença de Alzheimer [12]. Infelizmente, a quantidade limitada de informações disponíveis até o momento sobre a rivastigmina impede que se tenha ideia clara quanto à sua real eficácia e segurança no tratamento de pacientes com DA. Anand et al. [13] relataram os achados referentes a 516 pacientes tratados com o medicamento. Os efeitos adversos mais comuns associados ao uso de rivastigmina foram cefaléia, náusea, tontura e diarréia. Segundo Almeida [14] a Donepezila é um inibidor reversível da AChE de duração longa, o que é responsável pelo seu benefício de administração única diária. O tratamento é iniciado com 5 mg e pode ser aumentado para 10 mg, conforme a resposta. A Donepezila foi o único IChE avaliado em um estudo duplo-cego, controlado, para estágios moderados a graves. Demonstrou-se melhora significativa nos parâmetros cognitivos e comportamentais e estabilização da capacidade funcional, enquanto houve piora progressiva no grupo placebo [15]. De acordo com Birge [16] a Galantamina é um inibidor reversível da AChE de duração intermediária e também apresenta modulação alostérica dos receptores nicotínicos de AChE. Cinco estudos randomizados, controlados e duplo-cegos, incluindo cerca de 3000 indivíduos, evidenciaram estabilização cognitiva e funcional durante um 6
período de 6 a 12 meses, ao contrário da deterioração do grupo placebo, com boa tolerabilidade [14]. Pensando na melhoria do processo de qualificação da DA, em pacientes do Brasil, foi feito o gráfico de Pareto [17], apresentado na Figura 1. O gráfico de Pareto tem como objetivo auxiliar na tomada de decisão, tais como a decisão de políticas públicas e/ou tratamentos sobre a medicação utilizada no tratamento da DA, focando seus esforços nas informações que deem resultados realmente visíveis e eficazes. Foi verificado que 51,1% dos pacientes realizaram seu tratamento no estado de São Paulo, sendo 65,3% pacientes do sexo feminino e 34,7% do sexo masculino. Figura 1. Distribuição espacial dos pacientes em tratamento da Doença de Alzheimer, do ano de 2008 a 2013. 7
Correlacionando estes dados também por faixa etária, conforme é apresentado na Figura 2, verifica-se que 80% dos pacientes portadores da DA têm idades entre 69 e 89 anos. Destes pacientes, verifica-se que a incidência da DA em pacientes do sexo feminino é 91,3% maior, se comparada à pacientes do sexo masculino. 50.000 R² = 0,6906 30,0% 45.000 40.000 25,0% 35.000 30.000 20,0% 25.000 20.000 15.000 10.000 5.000-26,2% 22,3% 0,7% 1,7% 18,1% 3,5% 7,3% 13,3% 6,8% [49,54[ [54,59[ [59,64[ [64,69[ [69,74[ [74,79[ [79,84[ [84,89[ [89,inf[ 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% Total F M Figura 2. Índice Epidemiológico da DA por sexo e faixa etária Aplicando o teste ANOVA e t de Student [18], pode-se afirmar que não existem diferenças significativas entre as médias dos sexos, com 95% de confiança e erro padrão de 2%. Calculando o Coeficiente de Pearson (Figura 2) temos R² =0,6906 que significa que 69,06% das informações dos pacientes são explicadas pelas respectivas faixas etárias, ou seja, quanto mais próximo de 100% estiver esta relação, mais confiável é a correlação entre os dados, com nível de significância de 5%. 8
Com relação à análise geoestatística dos dados deste trabalho, existem diferentes modelos de semivariogramas que podem ser utilizados convenientemente, conforme o melhor ajuste aos valores observados. Os principais modelos são: Modelo Linear, Circular, Esférico, Exponencial e Gaussiano [7, 9]. Na Figura 3 é apresentado o gráfico semivariograma, gerado pelo software Geoeas [19]. Figura 3. Semivariograma com tendência linear para pacientes distribuídos pelos 27 estados brasileiros Nota-se que foi possível ajustar os dados referentes à pacientes com a Doença de Alzheimer com uma tendência do tipo linear, em que foi verificado que não é possível determinar o alcance da dependência entre os pacientes situados em diferentes estados. Desta forma pode concluir que a ausência de dependência linear em relação à localização do paciente, não é um fator que interfere na causa da incidência da DA. Conclusões Neste trabalho foi verificado que existem diversos aspectos a serem considerados, na relação entre o número de pacientes portadores da Doença de Alzheimer, quando relacionamos o sexo do paciente e sua faixa etária. Foi verificado o índice epidemiológico para os cinco anos de estudo encontra-se dentro da faixa etária de 49 a 89 anos, porém 80% dos pacientes encontram-se dentro da faixa etária de 69 a 89 anos, que estão totalmente de acordo com outros trabalhos da literatura. Foi observado que a Doença de Alzheimer atinge principalmente pacientes do sexo feminino, que corresponde a aproximadamente 65,3% dos casos registrados no Brasil, no ano de 2013. Desta forma, identificar a relação entre a idade e o sexo dos pacientes foi uma parte importante do presente estudo, para que se compreenda como a doença pode ser prevenida e/ou tratada. O tratamento farmacológico atualmente recomendado para a doença de Alzheimer é composto pelos inibidores de aceticolinesterase (IAChE). Estas drogas estão associadas a melhorias nos aspectos cognitivos e funcionais, seus efeitos incluem também 9
benefícios comportamentais. Além disso, é necessário que os efeitos positivos do tratamento acarretem melhor desempenho nas atividades de vida diária dos pacientes. Porém, infelizmente, estas medicações são paliativas e não mudam o curso da doença a longo prazo. Avaliando as CID s relacionadas à Doença de Alzheimer pode-se verificar que a CID mais representativa é justamente a que é classificada pelo tratamento inicial da doença de Alzheimer (G30-0). Isso significa que existe uma preocupação em procurar auxílio médico, com o início dos principais sintomas da doença. Em 50,6% dos casos, o tratamento mais utilizado para o tratamento inicial da Doença de Alzheimer é o medicamento Rivastigmina, seguidos pelo uso de Donepezila (31,9%) e Galantamina (17,5%). A metodologia baseada na estatística espacial (geoestatística) mostrou-se viável na caracterização dos dados em estudo, indicando não existe causa relacionada à posição geográfica do paciente. Desta forma, novas pesquisas científicas são necessárias para o desenvolvimento de terapêuticas mais eficazes e com efeitos adversos mínimos, para a Doença de Alzheimer. As consequências físicas, emocionais e socio-econômicas desta doença geram um grande impacto na sociedade contemporânea. A construção de um plano de atendimento aos pacientes e de uma rede de serviços que lhes proporcione atenção comunitária e institucional torna-se imprescindível, pois a sobrevida destes pacientes pode ser prejudicada por conta da falta de diagnóstico em fases mais iniciais, ou menos avançadas. 10
Referências Bibliográficas 1. ABC da Saúde. Informações Médicas. Doença de Alzheimer. (Internet). Disponível em <http://www.abcdasaude.com.br/artigo.php?150#ixzz2ugt6hvtn>. Acesso em 24 feb 2014. 2. Knopman, D. S.; DeKosky, S.T.; Cummings, J. L. et al. Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001; 56:1143-1153. 3. Patterson, C.; Gauthier, S.; Bergman, H. et al. The recognition, assessment and management of dementing disorders. Conclusions from the Canadian consensus conference on dementia. Can J Neurol Sci 1999; 160 (Suppl 12):S1-S15. 4. Waldemar, G.; Dubois, B.; Emre, M.; Schelten, P.; Tariska, P.; Rossor, M. Diagnosis and management of Alzheimer s disease and other disorders associated with dementia. The role of neurologists in Europe. Eur J Neurol 2000;7 :133-144. 5. Sorbi, S. The dementia study group of the Italian neurological society, coordinated by Sandro Sorbi. Guidelines for the diagnosis of dementia and Alzheimer s disease. Neurol Sci 2000; 21:187-194. 6. DataSUS. Departamento de Informática do Sistema único de Saúde do Brasil Ministério da Saúde. Informações de saúde. 2013 Out 20. (Internet). Disponível em: <http://www.datasus.gov.br/tabnet/tabnet.htm>. Acesso em 06 Jan 2014. 7. Guimarães, E. C. Geoestatística Básica e aplicada, 2004. (Internet). Disponível em: <http://www.famat.ufu.br/ednaldo/ednaldo.htm>. Acesso 08 Dez 2013. 8. Júnior, P. J. R. Abordagem Geoestatística em um estudo de variabilidade espacial. Dissertação de Mestrado. Escola Superior de Agricultura Luiz de Queiroz, Universidade de São Paulo, Piracicaba, SP, 1995. 9. Isaak, E. H.; Srivastava, M. R. An introduction to applied geostatistics, New York, Oxford University Press, 1989. 561p. 10. Lima, D. A. Tratamento farmacológico da Doença de Alzheimer. Rev Hosp Univers Pedro Ernesto. 2008;7(1):78-87. 11. Birks, J.; Grimley, E. J.; Iakovidou, V.; Tsolaki, M. Rivastigmine for Alzheimer s disease. Cochrane. Database of Systematic Reviews 2009, Issue 2. Art. No.: CD001191. DOI: 10.1002/14651858.CD001191.pub2 12. Anand, R.; Gharabawi, G. Clinical development of Exelon (ENA-713): the ADENA programme. J Drug Dev Clin Pract 1996;8:9-14. 11
13. Anand, R.; Gharabawi, G.; Enz, A. Efficacy and safety results of the early phase studies with Exelon (ENA-713). In Alzheimer s disease: an overview. J Drug Dev Clin Pract 1996;8:1-8. 14. Almeida, O. P. Tratamento da doença de Alzheimer: avaliação crítica sobre o uso de anticolinesterásicos. Arq. Neuro-Psiquiatr. [online]. 1998, vol.56, n.3b, pp. 688-696. ISSN 0004-282X. 15. Watkins, P. B.; Zimmerman, H. J.; Knapp, M.J.; Gracon, S. I.; Lewis, K.W. Hepatotoxic effects of tacrine administration in patients with Alzheimer s disease. J Am Med Assoc 1994;271:992-998. 16. Birge, S. J. The role of estrogen in the treatment of Alzheimer s disease. Neurology 1997;48 (Suppl 7):36-41. 17. Pareto, V.; Finer, S. E. Sociological Writtings: selected and introduced by S.E.Finer, New York, Praeger, 1966. 18. Santos, S. M.; Souza, W. V. Introdução à Estatística Espacial para a Saúde Pública / Ministério da Saúde. Fund. Osw. Cruz, 2007. 120 p.: il. Série B. Textos Básicos de Saúde. ISBN 978-85-334-1427-3. 19. Englund, E.; Sparks, A. GEO-EAS 1.2.1. Geostatistical Environmental Assessment Software. User s Guide. United States Environmental Protection Agency, 1991. Conjunto de programas disponíveis em http://www.sph.umich.edu/~aelon/geoeas. Acesso em 20 Dez 2013. 12