IMPACTO DA IDADE DE INÍCIO DO RASTREAMENTO MAMOGRAFICO NA HISTÓRIA NATURAL DO CÂNCER DE MAMA

IMPACTO DA IDADE DE INÍCIO DO RASTREAMENTO MAMOGRAFICO NA HISTÓRIA NATURAL DO CÂNCER DE MAMA Antonio Augusto de Freitas Peregrino; Cid Manso de Mello Vianna; Rosangela Caetano Dentre os vários tipos de neoplasias, o câncer de mama é considerado um grave problema de saúde pública mundial, não só pelo número de casos crescentes diagnosticados a cada ano, mas também pela demanda de recursos financeiros necessários para resolver os problemas de diagnóstico e tratamento. No mundo, excluindo-se as neoplasias de pele, o câncer de mama é o segundo mais comumente diagnosticado, sendo o primeiro entre as mulheres (OSTEEN, 2002, p. 251). Segundo as Estimativas de Incidência e Mortalidade por Câncer, do Instituto Nacional de Câncer (INCa), o número de casos novos esperados para o Brasil, em 2006, foi de 48.930. Quando comparamos as estimativas realizadas no anterior pelo INCa, evidenciamos uma pequena diminuição da taxa de incidência 53 casos/100.000 mulheres em 2005 para de 52 casos para cada 100 mil mulheres (BRASIL, 2006, p. 31). (figura 1).

Figura 1: Incidência de câncer no Brasil, 2006 Fonte: Brasil (2006, p. 39). No Brasil, o câncer de mama vem mostrando incidência e mortalidade ascendentes desde a década de 60. O processo de industrialização nas duas décadas anteriores levou a uma redução da taxa de natalidade, devido à inserção da mulher no mercado de trabalho, fazendo com que a primeira gestação ocorresse mais tardiamente. A rápida urbanização, a partir dessa década, também alterou os hábitos alimentares da população e a esperança de vida aumentou, e todos esses fatores guardam relação com o câncer de mama (GODINHO, 2004). Muitos fatores contribuem para o aumento de casos de câncer em um país. Um deles, o envelhecimento da população, é um fenômeno decorrente do desenvolvimento socioeconômico e da medicina, que impede mortes prematuras

por doenças evitáveis. Entretanto, não existe sociedade sem câncer, mas cada uma delas terá os tipos de câncer característicos do seu estágio de evolução (PEREIRA, 2001). O rastreamento mamográfico é efetivo na redução da mortalidade do câncer de mama. Existe uma controvérsia sobre o início da faixa etária na qual a mulheres poderiam submeter-se a mamografia e a freqüência de realização desta intervenção (FERRINI, 1996; SALZMAN; KERLIKOWSKE; PHILIPS, 1997; NATIONAL CANCER INSTITUTE, 2002; SUSSMAN, 2000; GREEN et al, 2003, KEMP, 2001);. A ausência de consenso sobre os benefícios da faixa etária de início do rastreamento, entre outras coisas, reforça a necessidade de usar modelos computacionais. Estes modelos permitem alterações rápidas nos dados, possibilitando a realização de diferentes cenários e permitindo avaliação de vários resultados. Este trabalho realizou um estudo do impacto do início da mamografia na história natural da doença do câncer de mama, em mulheres brasileiras, através de um modelo estocástico dinâmico (Cadeia de Markov), adaptado às condições nacionais. Demonstrou o desenvolvimento de uma ferramenta de tomada de decisão, simulando o impacto do rastreamento mamográfico na história natural do câncer de mama. As possíveis incertezas associadas a fatores que possam interferir nas estimativas de sobrevida utilizada no modelo de simulação probabilística empregado também foram analisadas. Metodologia

Para melhor entendimento separamos em três partes a metodologia, a saber: a) O Modelo teórico; b) Dados utilizados no Modelo e c) Análise de sensibilidade. O Modelo teórico Foram construídos três modelos da Cadeia de Markov para o câncer de mama numa coorte hipotética de 100 mil mulheres com rastreamento anual, todas elas iniciando a modelagem aos 30 anos de idade. O modelo foi baseado na participação de 100% da coorte das mulheres nos cenários modelados. Para a análise do modelo, foi utilizado o software TreeAge Software Pro Suíte, da TreeAge Software Inc Modelou-se três cenários distintos: o primeiro foi uma modelagem da história natural do câncer de mama; no segundo cenário, realizamos uma modelagem da coorte supracitada com a intervenção da mamografia nas mulheres iniciando a partir dos 40 anos; e no terceiro, realizamos uma modelagem com a intervenção da mamografia iniciando a partir dos 50 anos. Todos os cenários rodaram 50 ciclos markovianos, iniciando aos 30 anos. A tabela a seguir resume os cenários e as comparações realizadas neste trabalho. Tabela 5: Cenários modelados e comparações realizadas

CENÁRIO - 100.000 mulheres modeladas através da história natural da doença, câncer de mama, sem intervenção da mamografia de rastreamento. - 100.000 mulheres modeladas através da história natural da doença, câncer de mama, com intervenção da mamografia de rastreamento a partir dos 40 anos. - 100.000 mulheres modeladas através da história natural da doença, câncer de mama, com intervenção da mamografia de rastreamento a partir dos 50 anos. COMPARAÇÃO Mulheres com rastreamento mamográfico a partir dos 40 anos no mesmo período. Mulheres com rastreamento mamográfico a partir dos 50 anos. Para melhor compreensão do modelo desenvolvemos um fluxograma do Modelo Teórico da História Natural da Doença com a intervenção do Rastreamento Mamográfico.

Figura 5 Fluxograma da Modelagem. Apesar das colunas dos estados 34 não estarem representadas, elas são idênticas ao Estádio 012. As flechas verticais representam a probabilidade de um indivíduo se mover de um estado X para Y. As flechas horizontais são as probabilidades de transições anuais na Cadeia de Markov. Sem Evidências E0 E1 E2 E3 E4 Rastreamento Rastreamento Diagnóstico Diagnóstico Tratamento Morte Morte Póst Tratameo Prob de morte Ca de mama Sem evidências (após 5 anos)* Neste modelo, teremos três estados absorvedores, a saber: a) morte por outras causas; b) morte por câncer de mama; e c) morte por câncer de mama póstratamento.

Ao final de cada ciclo na cadeia de Markov, de acordo com a probabilidade do resultado da mamografia e do teste diagnóstico (positivo ou negativo), haverá uma possibilidade de as mulheres ficarem no mesmo estado markoviano, passarem para o próximo estado de acordo com o TNM (BRASIL, 2004) ou irem para os grupos tratamento e pós-tratamento. Durante todos os ciclos markovianos da modelagem existem possibilidades de as mulheres irem para os estados absorvedores. Podemos resumir os pressupostos utilizados na Modelagem da seguinte maneira. a) Todas as mulheres iniciarão no estado Sem Evidências; b) O primeiro Ciclo iniciará através da prevalência do câncer de mama por faixa etária e estádio (de acordo com o TNM); c) O Ciclo Markoviano será anual; d) Serão 50 Ciclos Markovianos iniciando aos 30 anos; Dados Utilizados no Modelo Utilizamos os mesmos dados nacionais e internacionais nos três modelos comparados. Pelo fato de o Instituto Nacional de Câncer não disponibilizar a prevalência do câncer de mama, calculamos a razão dos dados de prevalência e incidência de Hunter (2004), por faixa etária e por estadiamento, e multiplicamos os resultados pela incidência do câncer de mama por faixa etária do Estado de São Paulo. Os dados de incidência foram retirados dos Dados de Registros de Base

Populacional, do Instituto Nacional de Câncer (BRASIL, 2003). Foi escolhido registro de câncer de base populacional de São Paulo, por ser um dos mais bem estruturados em nosso País. A mortalidade de câncer pós-tratamento, com o seguimento de cinco anos, baseou-se na sobrevida de mulheres pós-tratamento do câncer de mama no Instituto Nacional de Câncer, segundo Rebelo (2004). Resumo da origem dos Dados colocados na Modelagem. Dados Taxa de mortalidade IBGE (2004) Referência Taxa de incidência de câncer de mama por faixa etária Prevalência (por 100.000) por faixa etária Sensibilidade e especificidade da mamografia por faixa etária Sensibilidade e especificidade do teste diagnóstico PAAF Taxa de transição de estádio por faixa etária Taxa de mortalidade por câncer de mama por idade e por faixa etária Câncer no Brasil: dados dos registros de base populacional (INCA, 2003) Calculado através de dados de Hunter (2004) e Estimativas 2006: incidência e mortalidade de câncer no Brasil (2006) Zeferino (1999) Hider (1999) Hunter (2004) Atlas de Mortalidade por Câncer no Brasil 1979-1999 (BRASIL, 2002) Mortalidade pós-tratamento Rebelo (2004)

Análise de Sensibilidade Analisamos as possíveis incertezas associadas a fatores que possam interferir nas estimativas de sobrevida utilizada no modelo de simulação probabilística empregado. Realizou-se, então, uma análise de sensibilidade do modelo, através do menor e maior valor do intervalo de confiança da sensibilidade encontrado na literatura do Zeferino (1999). Resultados É importante frisar que comparamos os resultados da simulação com resultados de estudos experimentais encontrado na literatura internacional. A tabela 1 mostra o resultado final da modelagem nos três cenários, ao final da modelagem temos 176 mortes a mais no rastreamento iniciando aos 50 anos. Isto é, uma diminuição da mortalidade cumulativa a favor do rastreamento iniciando aos 40 anos de cerca de 3,34%. Tabela 1. Mortalidade cumulativa por câncer de mama por 100 mil nos três cenários modelados Sem rastreamento (História Natural da doença) (1) Rastreamento iniciando aos 40 anos (2) Rastreamento Iniciando aos 50 anos (3) Mortalidade (n) 1-5.274 3.556 3.732 (1-2) 1.718 2 - - (1-3) 1.542 (3-2) 176

O gráfico abaixo mostra a modelagem da mortalidade do câncer de mama na história natural da doença, no rastreamento iniciado aos 40 anos de idade e no rastreamento iniciado aos 50 anos, na coorte das mulheres do modelo. Gráfico 1. Modelagem dos três cenários, mortalidade cumulativa do câncer de mama Mortalidade Cumulativa três cenários História Natural Rastreamento 40 Rastreamento 50 6000 5000 4000 Mortalidade 3000 2000 1000 0 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 Idade Observamos, uma tendência de redução da mortalidade cumulativa por câncer de mama quando comparada com a história natural da doença. Esta redução foi mais acentuada a partir dos 55 anos no rastreamento iniciando aos 40 anos, e com 58 anos no rastreamento iniciando aos 50 anos. Ao final da modelagem, temos uma redução na mortalidade cumulativa do câncer de mama de 32% com o rastreamento aos 40 anos e de 29% aos 50 anos, comparando-se com a história natural da doença.

Ao analisarmos as mortes de mulheres por idade nas três modelagens, observamos uma redução da mortalidade na faixa etária dos 46 aos 59 anos nos dois cenários modelados do rastreamento. No cenário do rastreamento iniciando aos 40 anos esta redução foi maior nesta faixa etária citada, comparando com o cenário de início do rastreamento aos 50 anos.a partir dos 59 anos, existiu uma tendência de nivelamento da mortalidade de mulheres por idade nos dois cenários de rastreamento até o final, conforme o gráfico 2. Gráfico 2. Mortalidade por idade nos três cenários modelados Mortalidade por idade nos três cenários modelados História Natural Rastreamento 40 Rastreamento 50 250 200 150 Mortes 100 50 0 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 Idade Para finalizar, ao compararmos a mortalidade cumulativa de mulheres ao final das modelagens de rastreamento, temos no rastreamento iniciado aos 50

anos um incremento total de 176 mulheres a mais por 100 mil. Calculando-se a taxa de mortalidade por mil mulheres, teremos um valor de 1,76/1.000. Através do Censo 2000 (IBGE, 2000), temos entre 40 e 49 anos um total de 9.935.378 mulheres. Realizando-se uma estimativa de mortalidade de mulheres brasileiras ao final do rastreamento nas duas modelagens, teremos 17.486 mulheres potencialmente salvas para o rastreamento iniciado aos 40 anos. Os resultados da análise de sensibilidade indicam uma pequena variação, para mais, na mortalidade cumulativa quando se compara cada cenário de rastreamento, utilizando o menor e maior valor do intervalo de confiança da sensibilidade da mamografia, para todas as idades, segundo Zeferino (1999). Sendo de 0,7% e 1,3% no rastreamento iniciando aos 40 e 50 anos respectivamente. Discussão Em nossa modelagem, a maior redução da mortalidade entre as mulheres ocorreu na faixa etária entre 40 e 59 anos nos dois cenário de rastreamento. Iniciando aos 40 anos houve uma diminuição de 21%, e aos 50 anos uma redução de 25%%, neste intervalo. Tábar (2003, p. 6) estimou a redução da mortalidade na faixa etária de 40 a 49 anos, com rastreamento anual, e sensibilidade de 83% em 36%; e na faixa etária de 50 para 59 anos, em 46%.

Outros autores, analisando os vários ensaios randomizados controlados de rastreamento entre 1963 e 1982 (KERLIKOSWKE, 1997; NATIONAL INSTITUTE OF HEALTH, 1997, p. 1.019), demonstraram que depois de 10 a 14 anos de acompanhamento, os rastreamentos iniciados aos 40 anos obtiveram redução de 16% a 18% na mortalidade total do câncer de mama, com o intervalo de confiança de 2-28%. Em nossa modelagem, essa redução variou de 13% a 19,%, precisamente na faixa etária de 50 a 54 anos, 10 a 14 anos de seguimento, no rastreamento iniciado aos 40 anos. Os resultados das modelagens mostraram uma redução da mortalidade total acumulada do câncer de mama de 32% com o rastreamento começando aos 40 anos, e de 29% começando aos 50 anos, comparando-se com a história natural da doença. Isto vai ao encontro da revisão sobre as evidências dos benefícios do rastreamento mamográfico na redução da mortalidade e o intervalo de rastreamento realizado por Harstall (2000). Apesar dessas evidências, existem muitas controvérsias sobre os benefícios na literatura: segundo o Report nº 22, realizado pelo Conseil D'évaluation des Technologies de la Santé (CÉTS), no Canadá, e por Qaseem (2007), pelo fato de vários estudos utilizarem a diferença na mortalidade cumulativa como medida de efeito, fica difícil estimar os benefícios do rastreamento. Existe um atraso de vários anos entre o início do rastreamento e o tempo em que a morte pode ocorrer portanto, a mortalidade inicial pode não ser influenciada pelo rastreamento. Além disso, esses benefícios podem ser superestimados, devido à menor taxa de mortalidade de câncer de mama em mulheres jovens. As estimativas da taxa de

redução de mortalidade podem ser afetadas pelos vieses dos ensaios ou dos efeitos do rastreamento após os 49 anos de idade. Existe uma dificuldade ao compararmos alguns estudos de ensaios randomizados sobre o rastreamento mamográfico na literatura. Todos os ensaios randomizados de rastreamento usam a mortalidade cumulativa como medida de efeito e isto mascara os benefícios do início do rastreamento. Existe um espaço de tempo de observação no qual o benefício da redução da mortalidade possa ocorrer. Desta maneira, a variação na mortalidade cumulativa pode não ser influenciada somente pelo rastreamento inicial (QASEEM, 2007). Feig (1995), calculou os benefícios da extensão da faixa etária do rastreamento mamográfico anual para mulheres entre 40 49 anos como sendo uma redução na mortalidade de cerca de 35% utilizando os dados do Swedish Two County Trial realizado em 1978-1985. Esta redução da mortalidade chega bem próximo ao que calculamos para o rastreamento iniciando nesta faixa etária, com redução da mortalidade esperada de 32%. Chen et al (2005), utilizando a Cadeia de Markov, comparou a sua modelagem com dois programas de rastreamentos já realizados. O resultado desta modelagem demonstrou uma redução de 20-25% na mortalidade entre a mulheres que participaram do rastreamento e aquelas que não participaram, iniciando o rastreamento aos 40-49 anos. Em nossa modelagem, a estimativa de diminuição de mortalidade cumulativa foi de 31,6% iniciando aos 40 anos. Conclusão

O estudo demonstrou a utilidade de simulações computacionais para modelar o impacto de cenários diferentes de rastreamento (história natural da doença, mulheres com início do rastreamento aos 40 anos e com início aos 50 anos), quantificou e estimou mortalidade do câncer de mama em cada cenário de rastreamento sobretudo devido às grandes controvérsias existentes na literatura sobre os benefícios (redução da mortalidade do câncer de mama) e riscos (resultados falsos-positivos, exposição à radiação, tratamento de lesões desnecessárias) de rastreamentos mamográficos em mulheres a partir dos 40 anos. Além disto não houve ainda em nível nacional, uma modelagem do início do rastreamento mamográfico com a maioria dos dados relacionados às mulheres brasileiras. Algumas limitações devem ser consideradas. Primeiro, não foi possível estimar, através da literatura, dados que incorporassem a heterogeneidade do crescimento do câncer de mama de acordo com sua história natural, no qual os aspectos de prognósticos variam pelo tipo histológico. Segundo, a probabilidade de transição de um estadio (a quantidade de tempo que cada tumor permanece em um dado estadio) para outro foi derivada de dados da literatura internacional, podendo haver diferenças entre os dados em nível nacional, devido a fatores ambientais e étnico que podem interferir na história natural da doença. Em terceiro lugar, todas as modelagens que tentam estimar resultados em longo prazo têm risco de imperfeições, devido à quantidade de eventos significativos que podem acontecer no futuro, que poderão alterar alguns dados ou fenômenos modelados. Como exemplo, podemos citar a incorporação de novas tecnologias de

rastreamento, o aumento da acurácia dos testes diagnósticos, o aumento da efetividade do tratamento existente ou a descoberta de novas terapias. Nesta modelagem computacional, a mortalidade total do câncer de mama na história natural da doença correspondeu a n= 5.274 casos; iniciado o rastreamento aos 40 anos houve uma diminuição, com n= 3.556; e no rastreamento iniciado aos 50 anos houve pequeno aumento, com n= 3.732. Estes valores da simulação devem ser considerados, pela vantagem dos resultados de uma detecção precoce de um programa de rastreamento. A redução da mortalidade cumulativa total entre as duas modelagens da idade de início do rastreamento foi de 3,34% a favor do rastreamento iniciando aos 40 anos. A simulação computacional foi baseada em dados retirados da literatura, e as estimativas foram realizadas devido à falta de informações disponíveis. A importância dessas modelagens está na possibilidade de utilização, pelos tomadores de decisões, dos cenários modelados para estimativa do impacto na população brasileira do rastreamento mamográfico no nosso sistema saúde. Além disso, eles fornecem a possibilidade de intervenções que não são possíveis em situações reais e a realização da análise de sensibilidade que permitem analisar os limiares dessa intervenção. Na literatura pesquisada em nível nacional, não se encontrou nenhuma menção a Cadeia de Markov e a simulação sobe o rastreamento mamográfico. Os resultados em tela demonstram que este trabalho é uma pré-condição, um elemento fundamental para trabalhos posteriores sobre o custo-efetividade.

Um modelo de custo-efetividade será uma ferramenta útil para avaliar os custos futuros dos rastreamentos mamográficos populacionais com dados de mulheres brasileiras. Por outro lado, é importante que haja um perfeito entendimento das limitações das modelagens realizadas, para que os resultados possam ser utilizados dentro um contexto político, sociológico, cultural e econômico pelos tomadores de decisão. Bibliografia OSTEEN, R. T. Oncología clinica. Breast Cancer, v.1, p. 245-262, 2002. BRASIL. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer. Coordenação de Prevenção e Vigilância. Estimativas 2006. Incidência e Mortalidade de Câncer no Brasil. Rio de Janeiro: Inca, 2006.. Câncer no Brasil: Dados dos Registros de Base Populacional. V. 3. Rio de Janeiro: Inca, 2003.. Coordenação de Prevenção e Vigilância. Atlas de Mortalidade por Câncer no Brasil 1979-1999. Rio de Janeiro: Inca, 2002.. TNM: classificação de tumores malignos. Rio de Janeiro: Inca, 2004. BRASIL. Ministério do Planejamento, Orçamento e Gestão. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. Censo Demográfico 2000. Características gerais da população: resultados da amostra. Rio de Janeiro: IBGE, 2005. Disponível em:

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