Terapêutica na DT2: das NOcs às novas evidências

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1 Terapêutica na DT2: das NOcs às novas evidências Davide Carvalho, Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Centro Hospitalar S. João/ Faculdade de Medicina Universidade do Porto Caso Clínico Jorge, 48 a. camionista, observado por DM2 descompensada. Diabetes diagnosticada há 5 anos. A 1c era 6,9% há 6 meses e agora é 7,5%. A maior queixa é dificuldade em perder peso. Frequenta as consultas de nutrição e de educação terapêutica. Sem retinopatia diabética. Preocupado porque um colega de profissão teve acidente de viação por hipoglicemia com glibenclamida AP - hipertensão, dislipidemia, e obesidade Não fuma não bebe álcool 1

2 Caso Clínico (2) Exame fisico : FO sem alterações; Pulsos presentes bilateralmente; monofilamento 10 g 3 locais 3x N; Sensibilidade profunda vibratória 128 Htz N AF história familiar de diabetes. Medicado com metformina 2,55 g, candesartan 32 mg dia, e rosuvastatina 20 mg/dia. IMC 34 kg/m 2, TA 139/82 mm Hg, Análises - GPJ 208 mg/dl; HbA1c 7,5% LDL colesterol, 82 mg/dl; HDL colesterol, 40 mg/dl; triglicerídeos, 195 mg/dl; TFGe 80 ml/min/1,73 m 2 ; Função hepática normal; Taxa de Excreção Urinária de Albumina em urina ocasional 35 mg/g creatinina. Qual o objectivo do Controlo Glicémico do Jorge < 6,5% < 7,0% < 7,5% < 8 % < 8,5% 2

3 Objetivos do Controlo no Diabético Idoso Características do doente/ Estado de Saúde Saudável (pcas d. crónicas coexistentes, função cognitiva intacta) Complexo/intermédio( múltiplas doenças crónicas coexistentes 2 perturbações das atividades instrumentais de vida diária, perturbação cognitiva média a moderada Complexo/mau estado de saúde (Fase terminal doença crónica terminal, perturbação cognitiva moderada a grave, 2 dependências instrumentais Fundamentação Esperança de vida longa Esperança de vida intermédia, peso do tratamento, suscetibilidade para hipoglicemias, risco de queda Esperança de vida limitada o que torna o beneficio limitado. Objec tivo A1c (%) Gicemia de jejum preprandial (mg/dl) Glicemia ao deitar (mg/dl) <7, < <8, ADA. Older Adults. Diabetes Care 2017, 40 (suppl 1): S99- S104 Qual o objectivo do Controlo Glicémico do Jorge < 6,5% < 7,0% < 7,5% < 8 % < 8,5% 3

4 Qual é a mais apropriada classe de fármacos para adicionar ao regime terapêutico de Jorge? Sulfonilureia Glitazona ARGLP-1 Recomendações da ADA-EASD Monoterapia inicial Alimentaçãosaudável, control do peso, aumentoda actividade física Efeitos colaterias Combinação de 2 fármacos a Efeitos colaterais Combinação de 3 fármacos Estratégias insulínicas mais complexas Metformina Se necessário para atingir alvos HbA 1C individualizados após 3meses, prossiga para combinação de 2 fármacos risco moderado moderado c edema, IC, Fx s SU b DPP-4-i c Baixo risco neutral/ GI/acidose láctica neutral raro c Se a terapêutica combinada incluindo a insulina basal não conseguiu atingir os níveis alvo de HbA 1C após 3 6 meses, prossiga para um estratégia mais complexo de insulina, geralmente em combinação com 1 2 agentes não insulínicos Basal Prandial ARGLP-1 d IGU,desidratação GI Se necessário para atingir alvos HbA 1C individualizados após 3 meses, prossiga para combinação de 3 fármacos c c mais elevada risco hipoglicemia variavel Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S41 S48 DOI: /dc15-S010. 4

5 Recomendações da ADA-EASD Monoterapia inicial Alimentação saudável, control do peso, aumento da actividade física Efeitos colaterias Combinação de 2 fármacos a Efeitos colaterais Combinação de 3 fármacos Estratégias insulínicas mais complexas Metformina Se necessário para atingir alvos HbA 1C individualizados após 3meses, prossiga para combinação de 2 fármacos risco moderado moderado Considerar iniciar com insulina se HbA1c 10% c edema, IC, Fx s SU b DPP-4-i c Baixo risco neutral/ GI/acidose láctica neutral raro c Se a terapêutica combinada incluindo a insulina basal não conseguiu atingir os níveis alvo de HbA 1C após 3 6 meses, prossiga para um estratégia mais complexo de insulina, geralmente em combinação com 1 2 agentes não insulínicos Basal Prandial ARGLP-1 d IGU,desidratação GI Se necessário para atingir alvos HbA 1C individualizados após 3 meses, prossiga para combinação de 3 fármacos c c mais elevada risco hipoglicemia variavel Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S41 S48 DOI: /dc15-S010. Recomendações da ADA-EASD : Quando o objetivo é apenas reduzir os custos Monoterapia inicial Efeitos colaterias Combinação de 2 fármacos a Efeitos colaterais Combinação de 3 fármacos Estratégias insulínicas mais complexas Alimentaçãosaudável, control do peso, aumentoda actividade física Metformina Se necessário para atingir alvos HbA 1C individualizados após 3meses, prossiga para combinação de 2 fármacos risco moderado moderado c edema, IC, Fx s DPP-4-i GLP-1- RA c Baixo risco neutral/ GI/acidose láctica neutral raro c c Se a terapêutica combinada incluindo a insulina basal não conseguiu atingir os níveis alvo de HbA 1C após 3 6 meses, prossiga para um estratégia mais complexo de insulina, geralmente em combinação com 1 2 agentes não insulínicos Basal Prandial ARGLP-1 d IGU,desidratação GI Se necessário para atingir alvos HbA 1C individualizados após 3 meses, prossiga para combinação de 3 fármacos c mais elevada risco hipoglicemia variavel Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S41 S48 DOI: /dc15-S010. 5

6 Recomendações da ADA-EASD : Quando o objetivo é Evitar s Monoterapia inicial Alimentação saudável, control do peso, aumento da actividade física Efeitos colaterias Combinação de 2 fármacos a Efeitos colaterais Combinação de 3 fármacos Estratégias insulínicas mais complexas Metformina Se necessário para atingir alvos HbA 1C individualizados após 3meses, prossiga para combinação de 2 fármacos risco moderado moderado c edema, IC, Fx s SU b DPP-4-i c Baixo risco neutral/ GI/acidose láctica neutral raro c Se a terapêutica combinada incluindo a insulina basal não conseguiu atingir os níveis alvo de HbA 1C após 3 6 meses, prossiga para um estratégia mais complexo de insulina, geralmente em combinação com 1 2 agentes não insulínicos Basal Prandial ARGLP-1 d IGU,desidratação GI Se necessário para atingir alvos HbA 1C individualizados após 3 meses, prossiga para combinação de 3 fármacos c c mais elevada risco hipoglicemia variavel Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S41 S48 DOI: /dc15-S010. Recomendações da ADA-EASD : Quando o objetivo é Perder Monoterapia inicial Efeitos colaterias Combinação de 2 fármacos a Efeitos colaterais Combinação de 3 fármacos Estratégias insulínicas mais complexas Alimentaçãosaudável, control do peso, aumentoda actividade física Metformina Se necessário para atingir alvos HbA 1C individualizados após 3meses, prossiga para combinação de 2 fármacos risco moderado moderado c edema, IC, Fx s SU b DPP-4-i c Baixo risco neutral/ GI/acidose láctica neutral raro c Se a terapêutica combinada incluindo a insulina basal não conseguiu atingir os níveis alvo de HbA 1C após 3 6 meses, prossiga para um estratégia mais complexo de insulina, geralmente em combinação com 1 2 agentes não insulínicos Basal Prandial ARGLP-1 d IGU,desidratação GI Se necessário para atingir alvos HbA 1C individualizados após 3 meses, prossiga para combinação de 3 fármacos c c mais elevada risco hipoglicemia variavel Diabetes Care 2017;40(Suppl. 1):S41 S48 6

7 AACE / ACE 2017 AT DIAGNOSIS OF TYPE 2 DIABETES L I F E S T Y L E Start lifestyle intervention (nutrition therapy and physical activity) /- Metformin A1C <8.5% If not at glycemic target (2-3 mos) Start / Increase metformin A1C 8.5% Start metformin immediately Consider initial combination with another antihyperglycemic agent If not at glycemic targets Symptomatic hyperglycemia with metabolic decompensation Initiate insulin /- metformin Add another agent best suited to the individual by prioritizing patient characteristics: PATIENT CHARACTERISTIC PRIORITY: Clinical Cardiovascular Disease Degree of hyperglycemia Risk of hypoglycemia Overweight or obesity Cardiovascular disease or multiple risk factors Comorbidities (renal, CHF, hepatic) Preferences & access to treatment CHOICE OF AGENT Antihyperglycemic agent with demonstrated CV tcome benefit (empagliflozin, liraglutide) Consider relative A1C lowering Rare hypoglycemia Weight loss or weight neutral Effect on cardiovascular tcome See therapeutic considerations, consider egfr See cost column; consider access See next page 11/2016 7

8 Editorial da Revista da Ordem dos Médicos 2011; 124: 6-9 Prof. José Manuel Silva As NOCs são resumos acessíveis e facilmente apreensíveis das guidelines e, por definição, da Medicina Baseada na Evidência. Certamente, a melhor forma dos médicos acederem a informação actualizada, previamente mastigada e digerida. As NOCs não vão ser uma Ditadura científica, vão ser uma facilitação científica e representar uma gestão rigorosa e de acordo com a leges artis dos recursos em saúde, e será necessário permanentemente atualizálas e vir os profissionais no terreno. Editorial da Revista da Ordem dos Médicos 2011; 124: 6-9 Prof. José Manuel Silva A liberdade de prescrição, entendida no sentido mais amplo da expressão é um conceito ultrapassado. Os médicos terão de prescrever de acordo com a Medicina Baseada na Evidência e o Estado da Arte... Nunca hve da parte do Governo qualquer indício de pretender impor cortes limites abusivos através das NOCs. As NOCs falam apenas de Qualidade e Evidência Científica. É o caminho correcto porque em Saúde só se ppa apostando na qualidade e no rigor. 8

9 ESC Guidelines 2016 ESC Guidelines

10 EMPA-REG OUTCOME Primary tcome: 3-point MACE CV death HR 0.86 (95.02% CI 0.74, 0.99) p=0.0382* HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p< All-cause mortality HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p< Hospitalisation for heart failure HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p= Zinman B, et al Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015 CANVAS ITT analysis 10

11 ITT analysis Dapa CV Meta-Analysis in Patients with Prior CVD and EMPA-REG Results DAPA 1 Event MACE in patients with CVD history DAPA Patients with Events Event rate/ 100 p-y CTRL Event rate/ 100 p-y Favors DAPA Control Hazard Ratio vs Control (95% CI) (0.53, 1.22) CV death (0.37, 1.69) MI (0.30, 1.11) Stroke (0.49, 2.07) Hospitalization for heart failure EMPA *2 Event (0.16, 0.89) Patients with Events EMPA Placebo Data is not intended to be comparative in nature as the data is derived from different types of srces and the products have not been studied in a head to head trial. The effect of dapagliflozin on CV tcomes is being studied in the ongoing trial DECLARE. * Cox regression analysis % CI. CVD=cardiovascular disease; p-y=patient years; MACE=Major Adverse Cardiovascular Event; HR=hazard ratio; CV=cardiovascular; MI=myocardial infarction; CI=confidence interval; 1. Sonnesson C, et al. ESC 2014, Abstract P Zinman B, et al. N Engl J Med.2015 DOI: /NEJMoa Favors EMPA Control HR (95% Cl) 2.0 Hazard Ratio vs Control (95% CI) 3P-MACE 490/ / (0.74, 0.99) CV death 172/ / (0.49, 0.77) MI 213/ / (0.70, 1.09) Stroke 150/ / (0.92, 1.67) Hospitalization for heart failure 126/ / (0.50, 0.85) 0.5 HR (95% Cl)

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14 Jorge pergunt qual o efeito colateral mais comum dos inibidores da SGLT2. Que lhe disse? Náusea Sede Infecção genital micótica Obstipação Segurança e Tolerância A incidência global de efeitos adversos (tratamento a curto prazo) em doentes tratdos com dapagliflozina 10 mg era semelhante ao placebo Reacções adversas estudos controlados com placebo da dapagliflozin (24-semana independentes da terapêutica de resgate) Sistema e orgão Infeções e infestações Alterações da nutrição e do metabolismo Alterações Gastrointestinais Doenças da pele e tecido subcutâneo Doenças musculoesquelétcas e tecido conjuntivo Doenças renais e urinárias A necessitar de esclarecimento Muito comum ( 10%) (quando usado com SU insulina) Comum* ( 1% a <10%) Vulvovaginite, balanite e infecções genitais relacionadas ITUs Lombalgia Disúria Poliúria Dislipidemia Hematócrito Rara ( 0,1% to <1%) Prurido vulvovaginal Depleção do volume Sede Obstipação Hiperhidrose Nocturia Creatinina Ureia x x ITU, infecção do trato urinário. 14

15 CV tcome trials: adverse events Female genital mycotic infection CANVAS Canagliflozin Placebo HR (95%CI) Events per 1000 patient yrs ( ) Volume depletion ( ) DKA (adjudicated) 0.6* Some type (n=18/10,134 diabetics? ( ) Bone fractures ( ) Fractures in CANVAS Fractures in CANVASR 1.55 ( ) 0.86 ( ) Amputations ( ) * 5 patients reporting ketoacidosis ( all on canagliflozin) identified as having autoimune diabetes ( positive GADA and miaa or a reported history of type 1 diabetes CV tcome trials: adverse events Female genital mycotic infection CANVAS Canagliflozin Placebo HR (95%CI) Events per 1000 patient yrs ( ) Volume depletion ( ) DKA (adjudicated) (n=18/10, ( ) Bone fractures 15.4 Bone fractures heterogeneity ( ) Fractures in CANVAS Fractures in CANVASR 1.55 ( ) 0.86 ( ) Amputations ( ) 71% toe and metatarsal 15

16 CV tcome trials: adverse events Female genital mycotic infection CANVAS Canagliflozin Placebo HR (95%CI) Events per 1000 patient yrs ( ) Volume depletion ( ) DKA (adjudicated) (n=18/10, ( ) Bone fractures 15.4 Mainly if prior 11.9 amputation and 1.26 ( ) Fractures in CANVAS peripheral vasc 1.55 ( ) Fractures in CANVASR disease 0.86 ( ) Amputations ( ) Prgrama CANVAS. Limitações Limitações: padrão para estes tipos de estudos como refrem os autores Número moderado de eventos para algusn resultados Vg para a Insuficiência Renal Terminal Número limitado de participantes com doneça renal estabelecida Análise interina dos dados do CANVAS incluída Integração de 2 populações diferentes Diferenças do controlo glicémico entre os grupos Uso variável de tros fármacos hipogliceminates no grupo placebo 16

17 Programa CANVAS Questões não respondidas Mesmo os grandes ensaios prospectivos aleatorizados duplamente cegos controlados com placebo são difíceis de interpretar Quanto é Efeito de classe? Específico do fármaco? Da heterogeneidade da população? Ruidos dos dados? Conclusões Recomendados pelas Guidelines Implicações para a clínica em Prevenção secundária O benefício CV em prevenção secundária é provavelmente um efeito da classe dos inibidores dos SGLT2 Reduçao do agregado Morte cardiovascular, enfarte de miocardio não fatal, AVC não fatal em 14% - ambos Fármacos EMPAREG e CANVAS preferidos para a prevenção da Efeito benéfico a nível Renal é provavalmente um efeito da Insuficiência classe dos I SGLT Renal Beneficios do EMPA-REG Redução da taxa de declinio renal em 40% entre os doentes diabéticos de risco ( CANVAS) Fármacos de escolha para prevenção da Beneficios parecem ser observados em doença Prevenção CV emprimária diabeticos -( CVD Real) e em 35% dos doentes do CANVAS Aumento das amputações Relacionado Provavelmente com o mais fármaco cuidadosa? avaliação dos doentes antes da Efeito de classe? Efeito do doente? Prévias amputações e prescrição doença arterial periférica Provavelmente mais cuidaosa Aumento de fracturas Porque? Manipulaçao do fosfato? avalição do doente ( factores Insuficiência Renal? Efeito de classe? Efeito do fármaco? de risco de osteoporose) 17

18 Efeitos da Inibição dos SGLT2 Benefícios Insulino-independência Redução da HbA1c Redução na: GPJ GPP Redução na PA Redução no ácido úrico Potenciais riscos Efeito diurético Hipovolemia Hipotensão Desidratação Metabolismo Mineral Ósseo Infecções do Tracto Urinário, Vulvovaginites, Balanites Excreção Directa da Glicose e das suas calorias Função Renal Risco Cardiovascular Glicosúria Eventos Raros inesperados - amputações 18