Inibidores da síntese protéica
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- Pietra Carrilho Prada
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1 Inibidores da síntese protéica
2 Inibidores da síntese protéica RANG et al., 2005
3 Inibidores da síntese protéica E P A RANG et al., 2005
4 Inibidores da síntese protéica E P A RANG et al., 2005
5 Inibidores da síntese protéica E P A RANG et al., 2005
6 Tetraciclinas Antibióticos bacteriostáticos; Inibem a síntese de proteínas bacterianas através da ligação ao ribossomo bacteriano 30S, impedindo o acesso do aminoacil-trna ao ribossomo. CHAMBERS, 2006
7 Tetraciclinas Figure Inhibition of bacterial protein synthesis by tetracyclines. Messenger RNA (mrna) attaches to the 30S subunit of bacterial ribosomal RNA. The P (peptidyl) site of the 50S ribosomal RNA subunit contains the nascent polypeptide chain; normally, the aminoacyl trna charged with the next amino acid (aa) to be added to the chain moves into the A (acceptor) site, with complementary base pairing between the anticodon sequence of trna and the codon sequence of mrna. Tetracyclines inhibit bacterial protein synthesis by binding to the 30S subunit and blocking trna binding to the A site. Chambers, 2006
8 Tetraciclinas Bactérias típicas e atípicas Gram-negativos: difusão passiva através das porinas e transporte ativo através da membrana citoplasmática Gram-positivos: ainda não está bem elucidado Chambers, 2006
9 Tetraciclinas Tetraciclina Oxitetraciclina Clortetraciclina Demeclociclina Metaciclina Minociclina Doxiciclina Fuchs, 2004; Chambers, 2006
10 FUCHS, 2004
11 Tetraciclinas Absorção oral da maioria das tetraciclinas é incompleta Clortetraciclina: 30 % Oxitetraciclina, demeclociclina e tetraciclina (60 a 80 %) Doxiciclina: 95 % Minociclina: 100 % Absorção é reduzida pela ingestão concomitante de laticínios, anti-ácidos, laxativos salinos e sais de ferro (formação de quelatos inativos) Doxiciclina e Minociclina não têm absorção prejudicada por alimentos. Fuchs, 2004; Chambers, 2006
12 Tetraciclinas Taxa de resistência de muitos microorganismos, originalmente sensíveis, aumentou muito. Mecanismos de resistência: Diminuição do acúmulo (redução do influxo ou via de efluxo) Produção de proteína de proteção ribossômica ou mutação Inativação enzimática das tetraciclinas Chambers, 2006
13 FUCHS, 2004
14 FUCHS, 2004
15 Tigeciclina (glicilciclina) 9-tert-butil-glicliamido minociclina da Atividade antibacteriana típica das tetraciclinas; Atividade contra microorganismos resistentes às tetraciclinas contendo genes responsáveis pelos mecanismos de efluxo e proteção ribossômica; Wenzel et al., 2005
16 Tigeciclina - Espectro de Ação Gram-positivos teicoplanina inclusive resistentes a vancomicina e Gram-negativos mesmo produtores de betalactamases de amplo espectro. Exceções: Pseudomonas aeruginosa e enterobactérias das espécies Proteus, Morganella e Providencia Anaeróbios incluindo Bacteroides fragilis e C. difficile Atípicos: M.pneumoniae, C.pneumoniae Micobactérias de crescimento rápido: M. chelonae, M. abscessus, M. fortuitum e M. massiliense. Prof. Denise Marangoni
17 Macrolídeos Eritromicina: Streptomyces erythreus Claritromicina e azitromicina: derivados semi-sintéticos da eritromicina Anel de lactona de muitos membros ao qual estão fixados um ou mais deoxiaçúcares; Modificações estruturais da claritromicina e da azitromicina aumentam a estabilidade das moléculas em meio ácido, a penetração tecidual e ampliam o espectro de atividade Chambers, 2006
18 Macrolídeos Mecanismo de ação: ligação reversível às subunidades ribossômicas 50S de microorganismos sensíveis, no local da ligação do cloranfenicol ou muito próximo dele; Inibe a etapa de translocação, em que uma molécula de peptidil-trna recém-sintetizada desloca-se do local aceptor (A) sobre o ribossomo para o local doador peptidil (P). CHAMBERS, 2006
19 Macrolídeos Figure Inhibition of bacterial protein synthesis by the macrolide antibiotics erythromycin, clarithromycin, and azithromycin. Macrolide antibiotics are bacteriostatic agents that inhibit protein synthesis by binding reversibly to the 50S ribosomal subunits of sensitive organisms. Erythromycin appears to inhibit the translocation step wherein the nascent peptide chain temporarily residing at the A site of the transferase reaction fails to move to the P, or donor, site. Alternatively, macrolides may bind and cause a conformational change that terminates protein synthesis by indirectly interfering with transpeptidation and translocation. CHAMBERS, 2006
20 Macrolídeos Eritromicina: t ½ 1,6 h; estímulo da motilidade intestinal ao atuar sobre receptores de motilina (atividade pró-cinética). Excreção predominantemente biliar. Instável em meio ácido: comprimidos com revestimento entérico ou ésteres (estearato, estolato, etilsuccinato) Claritromicina: t ½ 3-7 h, farmacocinética não linear em doses mais altas; metabólito ativo, 14-hidroxiclaritromicina (t ½ 5-9 h). Excreção renal e por biotransformação. Azitromicina: extensa distribuição tecidual e concentrações elevadas no interior das células - fibroblastos atuam como reservatório: t ½ h. Excreção predominantemente biliar. Chambers, 2006
21 Macrolídeos Mecanismos de resistência: Bomba de efluxo; Proteção ribossômica: produção induzível ou constitutiva de enzimas metilases que modificam o alvo ribossômico e diminuem a ligação do fármaco; Hidrólise de macrolídeos por esterases produzidas pelas Enterobacteriaceae; Mutações cromossômicas que alteram a proteína ribossômica 50S Chambers, 2006
22 Sulfonamidas
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24 Sulfonamidas Mecanismo de ação São análogos estruturais e antagonistas competitivos do ácido p-aminobenzóico (PABA), impedindo a utilização bacteriana normal do PABA para a síntese de ácido fólico Inibidores competitivos da diidropteroato sintase;
25 Sulfonamidas Mecanismo de ação Microorganismos sensíveis: são aqueles que precisam sintetizar ácido fólico. Bactérias capazes de utilizá-lo pré-formado não são afetadas; Não afetam as células dos mamíferos, que são capazes de utilizar o ácido fólico proveniente da dieta;
26 A inibição da síntese de ácido fólico compromete a síntese de purinas e, em última análise, de DNA. Atividade contra algumas bactérias gram-positivas e gram- negativas; Ação antagonizada por PABA e seus derivados (ex.: procaína e tetracaína) e pela presença de pus, capaz de fornecer componentes necessários ao crescimento bacteriano. Oliveira, 2005; Petri, 2006, Micomedex/ USPDI, 2006
27 Síntese de timidilato FH 2 = diidrofolato FH 4 = tetraidrofolato DUMP = Monofosfato de desoxiuridina DTMP = Monofosfato de timidina
28 Terapia da colite ulcerativa (clivagem bacteriana no cólon e liberação de 5-aminossalicilato que inibe a síntese de prostaglandinas) 1 1- Infecções oftálmicas; 2- Prevenção de infecções decorrentes de queimaduras (redução da colonização). 2 Sulfadoxina + pirimetamina profilaxia e tratamento da malária causada por cepas de Plasmodium falciparum resistentes à mefloquina.
29 Wannmacher, 2004
30 Sulfametoxazol + trimetoprima Trimetoprima: efeito sinérgico; inibidor da diidrofolato redutase bacteriana (se liga a vezes mais fortemente à enzima bacteriana do que à dos mamíferos); Espectro da trimetoprima assemelha-se ao do sulfametoxazol (este vezes mais potente que a trimetoprima) gram+ e gram- Bactérias resistentes à sulfonamida com ou sem resistência moderada à trimetoprima podem ser sensíveis à combinação; Resistência: mutação e seleção aleatórias, transferência de resistência através de plasmídeos
31 Wannmacher, 2004
32 Resistência às sulfonamidas Menor afinidade da diidropteroato sintase pelas sulfonamidas; Diminuição da permeabilidade bacteriana; Via metabólica alternativa; Produção aumentada de antagonista do fármaco Produção aumentada de PABA
33 Efeitos adversos Não há evidências de que sulfametoxazol + trimetoprima induzam deficiência de folato quando administradas nas doses recomendadas. A combinação parece exercer pouca toxicidade no uso rotineiro; A margem entre a toxicidade para as bactérias e aquela para o homem pode ser relativamente estreita quando as células do paciente apresentam deficiência de folato (risco de leucopenia, trombocitopenia...); 75 % dos efeitos adversos afetam a pele;
34 Efeitos adversos Medicamento Freqüentes Raros Sulfasalazina Náusea, febre, artralgia, rash cutâneo,(20 %), cefaléia (33 %), tontura, fotossensibilidade, náusea, vômito, diarréia (33%), oligospermia Anemia, hemólise, agranulocitose, alterações hepáticas, síndrome do tipo Kawasaki Sulfametoxazol Cristalúria (forma acetilada na urina), febre, tontura, cefaléia, fotossensibilidade, anorexia, náusea, vômito, diarréia, rash cutâneo Nefrite instersticial, reações do tipo doença do soro, discrasias sangüíneas, vasculite, icterícia
35 Sulfasalazina Sulfadiazina Sulfisoxazol Sulfametoxazol Sulfadoxina Mafenida Sulfacetamida Sulfadiazina de prata Wannmacher, 2004
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