Autora Carolina dos Santos Lázari

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2 Apresentação O Guia de Antibioticoterapia foi desenvolvido pelo Medcel para ser um aliado indispensável na resolução das dúvidas e dos questionamentos do dia-a-dia do médico infectologista, que deve sempre buscar a investigação mais abrangente de procedimentos nas atividades terapêuticas por exemplo, ao decidir o tratamento exato a partir do diagnóstico de doenças infecciosas causadas por bactérias. Em momentos como esse é que se torna fundamental o apoio de um material exclusivo para essa finalidade, que ofereça as melhores respostas para a cura de inúmeras patologias e que seja preparado por profissionais altamente experientes.

3 Autora Carolina dos Santos Lázari Graduada em medicina pela Universidade Federal de Uberlândia (UFU). Especialista em Infectologia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC- FMUSP). Ex-preceptora do Programa de Residência Médica em Infectologia da FMUSP. Médica infectologista do Serviço de Extensão ao Atendimento a Pacientes com HIV/AIDS da Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do HC-FMUSP no período de 2006 a Médica assistente da Enfermaria da mesma Divisão.

4 Índice Capítulo 1 - Introdução ao uso clínico de antimicrobianos Introdução Definições Princípios básicos Falha terapêutica Capítulo 2 - Aspectos morfológicos das bactérias: mecanismos de ação dos antimicrobianos Aspectos morfológicos das bactérias Identificação das bactérias Mecanismos de ação de antimicrobianos Capítulo 3 - Antimicrobianos betalactâmicos: penicilinas Introdução Classificação Reações adversas Capítulo 4 - Antibióticos betalactâmicos: cefalosporinas Introdução Classificação Aspectos farmacológicos Espectro de ação Mecanismos de resistência Uso clínico das drogas da classe Reações adversas e toxicidades Capítulo 5 - Antibióticos betalactâmicos: carbapenêmicos Introdução Mecanismo e espectro de ação... 63!

5 3. Mecanismos de resistência Aspectos farmacológicos Uso clínico Efeitos adversos Capítulo 6 - Quinolonas Introdução Mecanismo de ação Mecanismos de resistência Aspectos farmacológicos Espectro de ação e uso clínico Uso clínico das drogas específicas Efeitos adversos Capítulo 7 - Macrolídeos Introdução Eritromicina Espiramicina Azitromicina Claritromicina Efeitos adversos Capítulo 8 - Glicopeptídios, oxazolidinonas e lipopeptídios Glicopeptídios Oxazolidinonas Lipopeptídios Capítulo 9 - Aminoglicosídeos Introdução Mecanismos de ação Mecanismos de resistência Aspectos farmacológicos Espectro de ação e uso clínico Uso clínico das drogas específicas Efeitos adversos

6 Capítulo 10 - Polimixinas Introdução Mecanismo de ação e aspectos farmacológicos Espectro de ação e uso clínico Efeitos adversos Capítulo 11 - Tetraciclinas Introdução Aspectos farmacológicos Espectro de ação e uso clínico Efeitos adversos Glicilciclinas: tigeciclina Capítulo 12 - Sulfonamidas: sulfadiazina e sulfametoxazol-trimetoprima Introdução Sulfadiazina Sulfametoxazol-trimetoprima Capítulo 13 - Antifúngicos Introdução Anfotericina B Azólicos Equinocandinas Capítulo 14 - Antivirais Introdução Aciclovir e valaciclovir Ganciclovir e valganciclovir Oseltamivir e zanamivir Tratamento das hepatites virais Capítulo 15 - Antirretrovirais Introdução Ciclo de vida do HIV Recomendações de tratamento da infecção pelo HIV Inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos

7 5. Inibidores de transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos Inibidores de protease Inibidores de fusão Inibidores de integrase Inibidores de correceptor CCR Capítulo 16 - Antimicrobianos contra tuberculose Introdução Rifampicina Isoniazida Pirazinamida Etambutol Conduta na hepatotoxicidade por drogas contra tuberculose Capítulo 17 - Antiparasitários Capítulo 18 - Antibioticoprofilaxia cirúrgica Introdução Agentes comuns de infecção de sítio cirúrgico Administração das drogas Recomendações específicas

8 13 Capítulo 1 Introdução ao uso clínico de antimicrobianos 1. Introdução Até 1936, não havia medicamentos realmente efetivos no tratamento de infecções por bactérias, as quais ocasionavam milhares de mortes. A partir desse ano, surgiram os primeiros estudos para o tratamento de infecções com sulfamídicos, que passaram a ser empregados para esse fim. Em 1942, foi introduzido na prática clínica o uso da penicilina G, substância bactericida de síntese natural que havia sido descoberta por Alexander Fleming em Novas substâncias com atividade microbicida foram sendo descobertas em seguida, e, finalmente, na década de 1960, foram desenvolvidos compostos sintéticos e semissintéticos, o que aumentou muito a capacidade de produção e o espectro de atividade das drogas antimicrobianas. O impacto na sobrevida da população foi significativo, e a perspectiva de erradicação de todas as infecções, agora passíveis de tratamento, foi considerada. Tabela 1 - Histórico da descoberta de alguns antimicrobianos naturais e micro-organismos a partir dos quais foram extraídos Descoberta Contexto 1929 Alexander Fleming constata a atividade antibacteriana de uma substância produzida pelo fungo Penicillium notatum Atividade antibacteriana das sulfas in vivo a 1942 Surgimento de inúmeros derivados sulfamídicos com atividade antibacteriana (exemplos: sulfadiazina, sulfatiazol e sulfamerazina) Utilização da penicilina, pela 1ª vez, em infecções humanas Uso terapêutico da penicilina na prática clínica Descoberta da estreptomicina, obtida de culturas de um actinomiceto, o Streptomyces griseus Descoberta da cefalosporina C, obtida de culturas de Cephalosporium acremonium Obtenção da vancomicina a partir de culturas de Streptomyces orientalis Início da produção dos antibióticos semissintéticos, após a obtenção do ácido 6-aminopenicilânico (6-APA) em laboratório. Surgimento da meticilina e da oxacilina, ativas contra os Staphylococcus 1960 a 1961 produtores de penicilinase, importante causa de infecções intra-hospitalares naquele momento Obtenção da 1ª cefalosporina semissintética, a cefalotina Obtenção da gentamicina, a partir de culturas de Micromonospora purpurea.

9 14 Guia de Antibioticoterapia Contudo, o pensamento do uso inesgotável de antimicrobianos propiciou o aumento substancial da sua prescrição e, consequentemente, o seu uso indiscriminado. O que se seguiu foi o inusitado surgimento de resistência bacteriana aos principais antimicrobianos, relacionado à pressão seletiva imposta pelo uso abusivo e impreciso desses compostos, dificultando progressivamente o tratamento de infecções, o que derrubou a falsa ideia de que estas desapareceriam da prática médica a partir da introdução dos antimicrobianos. No final da década de 1940, por exemplo, já havia Staphylococci, gonococos e pneumococos resistentes à sulfonamida. A situação atual é a existência de bactérias com mecanismos de resistência, inclusive a fármacos de amplo espectro, e até mesmo resistência múltipla em uma mesma cepa bacteriana, o que implica grande dificuldade terapêutica e tem impacto na sobrevida. A presença das cepas resistentes, especialmente em ambiente hospitalar, tem consequências individuais e coletivas. Para o paciente, há aumento da morbimortalidade, desenvolvimento de infecções crônicas ou recorrentes e maior incidência de sequelas. A disseminação de resistência bacteriana leva à piora de indicadores hospitalares e ao aumento do custo global, vinculados à maior necessidade de tratamento em unidades críticas, prolongamento do período de internação e necessidade de uso de drogas de maior custo. O conhecimento dos princípios gerais que norteiam o uso de antibióticos evita a progressão da resistência bacteriana e diminui os custos do tratamento das doenças infecciosas. A seguir, serão detalhados os principais conceitos que embasam o uso racional dessas drogas. 2. Definições Segundo o conceito original, antibióticos seriam substâncias capazes de matar agentes infecciosos ou de impedir seu crescimento, produzidas naturalmente por seres vivos, em geral bactérias ou fungos. A seguir, essas substâncias foram estudadas em nível molecular, com a determinação de seus sítios ativos, reproduzidos em laboratório, originando fármacos sintéticos ou semissintéticos, denominados quimioterápicos. Atualmente, o termo antimicrobiano refere-se a qualquer composto com atividade anti-infecciosa, tanto de origem natural (antibióticos) quanto de síntese laboratorial (quimioterápicos). 3. Princípios básicos A eficácia da terapia anti-infecciosa está diretamente relacionada à escolha do antimicrobiano adequado, a ser feita com base em alguns princípios, relacionados tanto ao paciente quanto a características do ambiente envolvido e das opções existentes.

10 25 Capítulo 2 Aspectos morfológicos das bactérias: mecanismos de ação dos antimicrobianos 1. Aspectos morfológicos das bactérias As bactérias são organismos unicelulares procariotas, isto é, cuja célula é desprovida de membrana celular e de organelas membranosas. Seu material genético permanece imerso no citoplasma e é limitado, em geral constituído por um cromossomo único. Existem, ainda, fragmentos de ácido nucleico de conformação circular, chamados plasmídeos, que têm importância na reprodução sexuada e na variabilidade genética desses micro-organismos. Diferenciam-se das células animais, entre outros aspectos, por possuírem parede celular localizada externamente à sua membrana plasmática. O conhecimento de alguns aspectos morfológicos das bactérias é essencial à compreensão dos sítios de ação dos antimicrobianos, dos mecanismos pelos quais impedem a sobrevida ou a proliferação dessas células e para a elucidação das características fenotípicas que tornam algumas bactérias resistentes a essas drogas. A - Parede celular Trata-se de uma estrutura semirrígida que se dispõe externamente à membrana plasmática da célula bacteriana, conferindo-lhe forma e proteção a agressões mecânicas e variações osmolares do meio. É composta por peptidoglicanos, responsáveis por sua consistência, em quantidades e com características moleculares variáveis de acordo com a espécie de bactéria. Os peptidoglicanos são compostos por 2 carboidratos principais ácido N-acetilmurâmico e N-acetilglicosamina ligados a oligopeptídios de aminoácidos variados. Esses carboidratos dispõem-se alternadamente em conformação linear, formando cadeias interligadas por meio de pontes cruzadas entre os oligopeptídios, o que resulta na estrutura final do peptidoglicano (em rede ou paliçada ). Essas ligações covalentes, essenciais para a manutenção da arquitetura da parede celular, são catalisadas por enzimas chamadas transpeptidases. A síntese de peptidoglicanos inicia-se no citoplasma, onde seus precursores são produzidos separadamente e, em seguida, transportados para o meio externo por meio de moléculas lipídicas através da membrana plasmática. Na face extracitoplasmática da membrana, organizam-se em cadeias lineares, interligadas pela reação de transpeptidação, isto é, formam ligações cruzadas que se ancoram em oligopeptídios, sendo catalisadas pela enzima transpeptidase.

11 26 Guia de Antibioticoterapia A natureza da parede celular varia entre os diversos gêneros de bactérias, e é essa característica que permite sua classificação pelo método de coloração de gram. As bactérias gram-negativas possuem uma única camada de peptidoglicano na parede celular e uma membrana posicionada externamente à parede, de natureza físico-química semelhante à membrana plasmática, onde estão presentes proteínas transmembrana denominadas porinas. Pela natureza delgada da parede, a impregnação por corantes basofílicos é pobre e o aspecto, à microscopia ótica após a coloração, é eosinofílico ( rosa ). Membrana celular Constitui uma barreira de permeabilidade seletiva para o meio extracelular; alguns antimicrobianos provocam sua desestruturação, permitindo a saída de elementos vitais da bactéria, ocasionando a morte bacteriana. A membrana celular contém proteínas ligadoras, como as PBPs (Penicillin-Binding Proteins). Gram-positivas Gram-negativas Parede celular A parede celular dos gram-positivos é composta por inúmeras camadas de peptidoglicanos, enquanto a parede celular dos gram-negativos é composta por apenas 1 camada; a parede celular permite que a bactéria sobreviva em ambientes com pressão osmótica menor que a de seu citoplasma. Membrana externa As bactérias gram-positivas são desprovidas de membrana externa; nas bactérias gram- -negativas, a membrana externa constitui um importante fator de virulência pela presença dos lipopolissacarídios; a membrana externa ainda apresenta proteínas denominadas porinas, importantes no mecanismo de ação e na resistência a determinados antimicrobianos. Espaço periplásmico Este compartimento contém enzimas degradativas (proteases, nucleases, fosfatases) que agem em moléculas grandes e impermeáveis. Esse espaço contém enzimas que inativam antibióticos como as betalactamases. As bactérias gram-positivas não apresentam espaço periplásmico, mas secretam exoenzimas e realizam a digestão extracelular. Figura 1 - Diferenças morfológicas do envoltório de bactérias gram-positivas e gram- -negativas As bactérias gram-positivas apresentam várias camadas de peptidoglicanos em sua parede que, portanto, é mais espessa e permanece impregnada por corantes basofílicos mesmo após as etapas de lavagem do método, com aspecto final azul na coloração. São desprovidas de membrana externa. Essas diferenças são responsáveis por diferentes padrões de sensibilidade entre gram-positivos e gram-negativos às diversas classes de antimicrobianos, daí a importância do conhecimento da classificação pela coloração de gram de determinada bactéria para a escolha terapêutica adequada. B - Membrana plasmática e membrana externa A membrana plasmática da célula procariótica tem características físico- -químicas semelhantes às da célula eucariótica e constitui-se basicamente de uma bicamada de fosfolipídios, onde se ancoram proteínas transmembrana. Sua principal função é a permeabilidade seletiva, isto é, a regulação de trocas de íons e outras substâncias entre o citoplasma e o meio extracelular, de acordo com as necessidades da célula. Regula o equilíbrio osmótico entre os meios, protegendo a célula de lise em situações de variação de osmolaridade.

12 129 Capítulo Introdução Sulfonamidas: sulfadiazina e sulfametoxazol-trimetoprima As sulfonamidas, primeiras drogas com atividade antimicrobiana introduzidas na prática médica a partir de 1935, são compostos derivados da sulfanilamida, uma molécula de estrutura química muito semelhante à do ácido para-aminobenzoico (PABA), substrato requerido para a síntese de ácido fólico em células bacterianas. Esse ácido, por sua vez, é um cofator essencial na síntese de purinas e, em última análise, de DNA. Por sua semelhança com a molécula de PABA, as sulfonamidas inibem de forma competitiva a enzima bacteriana diidropteroato-sintetase, que é responsável pela incorporação do PABA ao ácido diidrofólico (ácido fólico); dessa forma, bloqueia a síntese desse mesmo ácido e, consequentemente, a síntese de ácido tetraidrofólico, metabolicamente ativo (Figura 1). Tal inibição é altamente prejudicial à síntese bacteriana de ácidos nucleicos uma vez que as bactérias, ao contrário de células eucarióticas, não utilizam ácidos fólicos pré-formados e necessitam formá-los a partir do PABA e confere às sulfonamidas ação bacteriostática. A resistência às sulfonamidas hoje é ampla e disseminada e baseia-se tanto na superprodução de PABA quanto em mutações que resultam na síntese da enzima diidropteroato-sintetase com menor afinidade pela droga. Diidropteroato difosfato + ácido para-aminobenzoico (PABA) Diidropteroato-sintetase Ácido diidropteroico Sulfonamidas Ácido diidrofólico (ácido fólico) Diidrofolato-redutase Trimetoprima Ácido tetraidrofólico (atividade coenzimática na síntese de purinas) O ácido folínico é o derivado 5-formil do ácido tetraidrofólico; pacientes em uso de drogas que inibem a enzima diidrofolato-redutase (trimetoprima, pirimetamina, metotrexato) devem receber ácido folínico e não ácido fólico, para inibir a toxicidade medular dessas drogas. Figura 1 - Síntese do ácido tetraidrofólico a partir de PABA

13 130 Guia de Antibioticoterapia Existem 6 grupos de sulfonamídicos, classificados de acordo com a sua absorção por via oral e a excreção (Tabela 1). Sulfametoxipiridazina Tabela 1 - Derivados sulfonamídicos Características Tempo de ação Exemplos Sulfas solúveis de rápida Curto (6 horas) absorção e excreção Sulfadiazina Sulfas solúveis de rápida absorção e excreção mais Intermediário (12 horas) Sulfametoxazol lenta Sulfas solúveis de rápida Prolongado (24 horas) absorção e excreção lenta Sulfas solúveis de rápida absorção e excreção muito lenta Ultraprolongado (7 dias) - Sulfadoxina; - Sulfaleno. Sulfas não absorvíveis por - Sulfaguanidinina; -- via oral - Sulfatalidina. Sulfas de uso tópico -- - Sulfadiazina de prata; - Sulfassalazina. Atualmente, os principais derivados sulfamídicos em uso terapêutico são a sulfadiazina e o sulfametoxazol, abordados a seguir. 2. Sulfadiazina A sulfadiazina é uma sulfapirimidina, de rápida absorção por via oral e rápida eliminação. Sua absorção é facilitada em ph alcalino. Distribui-se em todos os líquidos e tecidos orgânicos, inclusive no humor aquoso e no liquor. A droga é eliminada pelo rim, principalmente por filtração glomerular, diminuindo a sua concentração sérica em 6 horas. A sulfadiazina é a sulfa mais ativa contra o Toxoplasma gondii. A associação sulfadiazina e pirimetamina é a terapia de escolha para as formas graves agudas ou de reativação de toxoplasmose (incluindo a toxoplasmose no sistema nervoso central em pacientes com imunodepressão pelo HIV). É utilizada também na profilaxia secundária da toxoplasmose no sistema nervoso central, agindo concomitantemente na prevenção de pneumonia por P. jiroveci (pneumocistose). Apresenta, ainda, atividade contra o fungo Paracoccidioides brasiliensis, embora não seja considerada droga de escolha para o tratamento da paracoccidioidomicose no Brasil. 3. Sulfametoxazol-trimetoprima A associação sulfametoxazol-trimetoprima está disponível no Brasil nas apresentações sulfametoxazol (400mg) + trimetoprima (80mg) em comprimidos para administração por via oral e em ampolas para uso intravenoso.