RESPOSTA INFLAMATÓRIA

Transcrição

1 RESPOSTA INFLAMATÓRIA Augusto Schneider Carlos Castilho de Barros Faculdade de Nutrição Universidade Federal de Pelotas

2 INFLAMAÇÃO É uma reação dos tecidos a um agente agressor caracterizada morfologicamente pela saída de elementos do sangue (leucócitos) e líquidos para o interstício Agentes inflamatórios promovem a síntese de moléculas sinalizadoras que induzem os mediadores inflamatórios, resultando em saída de plasma e leucócitos dos vasos e em estímulos para reparar os danos produzidos pelas agressões.

3 INFLAMAÇÃO Vídeo

4 INFLAMAÇÃO Pele é a primeira barreira

5 INFLAMAÇÃO Eventos: Irritação liberação dos mediadores Presença de microorganismo, queimadura, lesão física, etc Modificações vasculares locais Exsudação plasmática e celular Lesões degenerativas e necróticas Eventos que terminam o processo Fenômenos reparativos

6 INFLAMAÇÃO Sinais cardinais: Calor Rubor Tumor Dor Baseados em observações de inflamações agudas em órgãos passíveis de visualização a olho nu

7 FENÔMENOS IRRITATIVOS Toda inflamação começa com uma irritação 1) Agente biológico (PAMP pathogen associated molecular pattern) bactérias, virus, parasitas, etc. 2) Do próprio organismo, e induz os tecidos agredidos a liberar moléculas que indicam a presença de agressão (DAMP damage associated molecular pattern) subprodutos da necrose celular

8 FENÔMENOS IRRITATIVOS PAMP Vírus Lipopolissacarídeos (LPS) β-glicano Flagelina Glicoproteínas de membrana DAMP HMGB1 ATP, ADP DNA Prot. de choque térmico Radicais livres

9 FENÔMENOS IRRITATIVOS

10 FENÔMENOS IRRITATIVOS

11 FENÔMENOS IRRITATIVOS A intensidade e o tipo de agressão irá direcionar a resposta inflamatória Alguns mediadores são mais universais Com a progressão agentes anti-inflamatórios também são produzidos As células do exsudato são a principal fonte dos mediadores Estão próximas ao foco de irritação Mediadores liberados pró-inflamatórios Tem meia vida curta continuação do estímulo

12 FENÔMENOS IRRITATIVOS 1. Iniciam a liberação de mediadores da inflamação 2. A inflamação progride porque os mediadores pró-inflamatórios precedem ou sobrepujam os de efeito anti-inflamatório Persistência do fator causador = persistência da inflamação 3. Células do exsudato são importantes fonte de mediadores da inflamação Secretam muito mais mediadores da inflamação

13 RESPOSTA IMUNITÁRIA Mecanismo de defesa do organismo, desenvolveu-se para reconhecer os mais variados agentes agressores por meio de receptores. Os passos iniciais da resposta imune involvem a chamada resposta imune inata. Repertório limitado (fatores pré-definidos) Responde de maneira inespecífica as agressões É acionada imediatamente, reconhece uma gama grande de invasores e com seus mecanismos de amplo espectro é capaz de conter vários tipos de agressão. Resposta inflamatória Resposta imune inata

14 RESPOSTA IMUNITÁRIA INATA Componentes celulares e humorais Celulares: Circulação Neutrófilos Basófilos Eosinófilos Monócitos Células NK Células dendríticas Humorais Sistema de coagulação Sistema complemento Mediadores lipídicos Citocinas/quimiocinas Proteínas de fase aguda Residentes em tecidos Mastócitos Céls. epiteliais Céls. endoteliais Fibroblastos

15 RESPOSTA IMUNITÁRIA INATA

16 COMPONENTES HUMORAIS Presentes no plasma ou no espaço extracelular dos tecidos Sistema de coagulação sanguínea Polimerização do fibrinogênio em fibrina pela trombina, auxilia na migração das células de defesa, barreira para entrada de patógenos Sistema complemento Sistema em cascata de proteínas que culmina com formação de um poro na membrana levando a morte celular. Produzidos no figado e inativos na circulação

17 COMPONENTES HUMORAIS

18 COMPONENTES HUMORAIS Sistema complemento Proteínas do complemento ativadas também tem ação na inflamação C2a vasodilatador e aumenta permeabilidade vascular C3a, C4a, C5a induzem liberação de mastócitos, quimiotáticos para neutrófilos PMN

19 Mediadores lipídicos COMPONENTES HUMORAIS Derivado do ômega-6 (ác. linoleico) PGI 2 antiagregadora plaquetária e vasodilatadora Aspirina Previne agregação plaquetas TXA 2 agregante plaquetário e vasodilatador PGE 2 vasodilatadora PGF 2α vasoconstritora e aumenta a permeabilidade vascular

20 Mediadores lipídicos COMPONENTES HUMORAIS AI esteroidais Derivados do ômega-3 Ac. Linolênico, eicosapentaenoico, docosapentaenóico Acetaminophen Ibuprofen Meloxicam

21 COMPONENTES HUMORAIS Citocinas (interleucinas) Regulam e determinam a resposta imune inata e adaptativa São sintetizadas por células diversas (leucócitos, endotélio, cels estromais) As citocinas são redundantes em seus efeitos (sinalização intracelular comum) Tem efeitos diferentes em células diferentes Um mesmo receptor pode se ligar a mais de uma citocina Pró-inflamatórias: IL-1, TNF-α, IL-6, IL-18 Anti-inflamatórias: IL-10, TGF-β, IL-4

22 COMPONENTES HUMORAIS

23 COMPONENTES HUMORAIS

24 COMPONENTES HUMORAIS Quimiocinas Citocinas quimiotáticas Tem atrair e direcionas migração celular para o foco da inflamação Criam um gradiente de concentração que é máximo no foco da inflamação

25 COMPONENTES HUMORAIS Quimiocinas Citocinas quimiotáticas Direção da quimiotaxia

26 RESPOSTA SISTÊMICA A AGRESSÃO LOCALIZADA TNF, IL-1 LOCAL INFLAMMATION SYSTEMIC PROTECTIVE EFFECTS SYSTEMIC PATHOLOGICAL EFFECTS TNF Increased permeability TNF, IL-1, IL-6 Brain TNF Heart Increased expression of adhesion molecules Endothelial cells TNF, IL-1 Leukocytes Activation IL-1, chemokines IL-1, IL-6, chemokines IL-1, IL-6 TNF, IL-1, IL-6 Liver Bone marrow Fever Acute phase proteins TNF Endothelial cells, blood vessels Multiple tissues TNF, IL-1 Thrombus Skeletal muscle Low output Increased permeability Leukocyte production Insulin resistance Figure 2 17 The roles of cytokines in acute inflammation. The cytokines TNF, IL-1, and IL-6 are key mediators of leukocyte recruitment in local inflammatory responses and also play important roles in the systemic reactions of inflammation.

27 RESPOSTA SISTÊMICA A AGRESSÃO LOCALIZADA

28 FENÔMENOS VASCULARES São representados por modificações vasculares da microcirculação comandadas por mediadores liberados durante a fase irritativa Responsáveis pelo fenômeno de rubor observado macroscopicamente 1. Vasodilatação arteriolar por ação da histamina, e mantida por prostaglandinas e leucotrienos hiperemia ativa e fluxo sanguíneo rápido 2. Vênulas menores dilatam-se, mas as maiores sofrem pequena constrição, aumentando a pressão hidrostática, aumento da permeabilidade vascular, exsudação de plasma para o interstício hiperemia passiva

29 Increased permeability TNF, IL-1, IL-6 Brain Heart TNF FENÔMENOS VASCULARES Fever Low output IL-1, IL-6 Liver Endothelial cells, blood vessels TNF es IL-1, chemokines IL-1, IL-6, chemokines TNF, IL-1, IL-6 Bone marrow Acute phase proteins Vasodilatação Multiple tissues TNF, IL-1 Thrombus Skeletal muscle Increased permeability Vasoconstrição Leukocyte production Insulin resistance Edema Trombose

30 FENÔMENOS VASCULARES Alterações hemodinâmicas aumentam a permeabilidade vascular Aumento da exsudação de plasma para o interstício Começa a ocorrer hemoconcentração Hiperemia ativa se torna hiperemia passiva de fluxo lento Hipóxia local e aumento de catabólitos Intensificação da vasodilatação e abertura de capilares No inicio da fase de fluxo lento os leucócitos começam a sofrer marginalização Vai auxliar no processo de adesão e diapedese

31 FENÔMENOS EXSUDATIVOS Consistem na saída dos elementos do sangue plasma e células do leito vascular para o interstício A exsudação plasmática precede a celular, sendo que a exsudação de leucócitos é o elemento morfológico mais característico das inflamações

32 FENÔMENOS EXSUDATIVOS A exsudação plasmática começa nas fases iniciais de hiperemia O exsudato pode ser pobre ou rico em proteínas e sua quantidade varia bastante A saída de plasma depende do aumento da permeabilidade vascular e ocorre sobretudo em vênulas e resulta da formação de poros interendoteliais Contração do citoesqueleto celular induzido por histamina, prostaglandinas e leucotrienos SNC células endoteliais mais juntas inflamação o aumento da permeabilidade vascular envolve diminuição da expressão de proteínas das junções intimas (barreira hematoencefálica)

33 FENÔMENOS EXSUDATIVOS Exsudação plasmática 1.Possibita a saída de anticorpos e sistema complemento 2.Fibrinogênio polimeriza, facilitando migração de leucócitos e formando uma barreira contra invasão de microorganismos 3.Saída de proteínas com potencial de remover proteases e radicais livres (ex.: proteínas de fase aguda)

34 FENÔMENOS EXSUDATIVOS Exsudação celular É um processo ativo independe da permeabilidade vascular

35 FENÔMENOS EXSUDATIVOS Exsudação celular Leucócitos secretam MMPs para atravessar a membrana basal

36 FENÔMENOS EXSUDATIVOS Exsudação celular

37 FENÔMENOS EXSUDATIVOS

38 FENÔMENOS EXSUDATIVOS Exsudação celular Saída de plaquetas e hemácias é passiva, por lesões no endotélio Neutrófilos PMN Maior quantidade no sangue e mais receptores para as citocinas e quimiocinas Células predominantes no exsudato nas primeiras 24 horas Macrófagos citocinas Neutrófilos PMN citocinas Monócitos Neutrófilos exsudados produzem quimiocinas (CCL 2, 3, 4, 8, 9, 20 e 23) Atraem os monócitos que passam a ser predominantes em 48 h Presença de certas citocinas aumenta a meia vida dos neutrófilos e monócitos

39 FENÔMENOS EXSUDATIVOS Exsudação celular

40 FENÔMENOS EXSUDATIVOS Neutrófilos Importantes na fagocitose e eliminação, principalmente de bactérias IL-1 e TNF-α estimulam granulocitopoese Maioria dos neutrófilos PMN fica aderido a parede vascular LPS aumentam a adesividade dos PMN ao endotélio Na infecção vão para a circulação imaturos Possuem receptores para quimiocinas CXCL 1 a 8 Secretadas nas fases iniciais da inflamação Possuem grânulos com proteases, Rnases, Dnases, e outras enzimas

41 FENÔMENOS EXSUDATIVOS Neutrófilos

42 FENÔMENOS EXSUDATIVOS Monócitos/Macrófagos Livres (circulantes e fixos em tecidos) Monócitos estimulados por quimiocinas deixam a circulação e vão para o local do estímulo Ao sair da circulação se tornam macrófagos (modificações funcionais induzidas pelos mediadores) Maiores, mais grânulos, maior capacidade fagocítica São células apresentadoras de antígeno

43 FENÔMENOS EXSUDATIVOS Macrófagos

44 FENÔMENOS ALTERATIVOS Degeneração e necrose Podem ser por causa direta do agente inflamatório Também podem ser originados: Trombose na microcirculação Atividade de produtos da células do exsudato (degranulação de cels de defesa) Resposta imune (sistema complemento, células NK)

45 FENÔMENOS RESOLUTIVOS Normalmente a remoção do agente irritante reduz a intensidade da resposta inflamatória reduz a produção de mediadores No entanto mecanismos anti-inflamatórios já são acionados durante a inflamação Produção dos agentes anti-inflamatórios vai definir a cura ou cronificação Pró-inflamatórios Anti-inflamatórios

46 FENÔMENOS RESOLUTIVOS

47 FENÔMENOS RESOLUTIVOS MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO 1.Modificações em receptores das células locais e do exsudato 2.Produção local de anti-inflamatórios 3.Mudança no comportamento celular anti-inflamatório ou apoptose 4.Exsudação de células reguladoras PERSISTÊNCIA DO AGENTE CAUSADOR

48 FENÔMENOS RESOLUTIVOS MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO Modificações em receptores das células locais e do exsudato Inicio inflamação = mediadores pró-inflamatórios e seus receptores Alguns mediadores estimulam receptores anti-inflamatórios Neutrófilos PMN e monócitos: expressão receptores adrenérgicos e colinérgicos expressão receptores P2 para adenosina expressão receptores H2 para histamina Indutores de resposta anti-inflamatória (e redução da pró-inflamatória)

49 FENÔMENOS RESOLUTIVOS MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO Produção local de anti-inflamatórios Inicio inflamação = produção de prostaglandinas e leucotrienos PGE 2 ativa mediadores pró-inflamatórios em macrofágos e neutrófilos síntese de COX-2 que aumenta PGE 2 Ativa fatores de transcrição que aumentam LOX-12 e 15 (lipoxinas e resolvinas) processo mais lento que vai aumentando progressivamente COX-2 induz produção de pró-inflamatórios facilita a produção de anti-inflamatórios Inibição da COX-2 no inicio da inflamação retarda a cura

50 FENÔMENOS RESOLUTIVOS MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO Modificações em fagócitos e linfócitos Inicialmente estimulados por IL-1, TNF-α e receptores TLR Produção de PGE 2, lipoxinas e resolvinas modificam os macrófagos (passam a M2) Continuam aptos a fagocitar mas produzem IL-10 e TGF-β Inibem síntese de mediadores pró-inflamatórios Macrófagos M2 produzem VEGF e FGF atuam no reparo Linfócitos T que migram para o local da inflamação podem se tornar linfócitos supressores - produzem IL-10 e TGF-β

51 FENÔMENOS RESOLUTIVOS MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO Remoção de células do exsudato Redução do estímulo de sobrevivência e aumento do estímulo de apoptose Neutrófilos falicitam transdução de sinais pró-apoptóticos Ao morrer liberam lisofosfatidilcolina sinal para macrófagos M2 Neutrófilos em apoptose sequestram quimiocinas do meio

52 FENÔMENOS RESOLUTIVOS MECANISMOS SISTÊMICOS DE RESOLUÇÃO IL-1, TNF-α e IL-6 induzem resposta de fase aguda Proteínas estimuladas pelo fígado tem ação anti-inflamatória Anti-proteases reduzem coagulação e sistema complemento Atividade antioxidante reduz lesão por radicais livres no exsudato No hipotálamo induzem produção de glicocorticóides (cortisol) - reduzem a permeabilidade vascular - reduzem ativação de fibroblastos - inibem via do NFκB

53 MODULAÇÃO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA Fatores que interferem na instalação e modulação da resposta imune: - Qualidade e quantidade do agente causador - Estado funcional do organismo - Estado do sistema imune doenças autoimunes Inflamação promove a apresentação de antígenos e influencia a montagem da resposta adaptativa que por sua vez modula a resposta inflamatória Alguns polimorfismos nos mediadores da inflamação favorecem o aparecimentos de doenças inflamatórias crônicas Aumento do tecido adiposo visceral (produção de IL-1, TNF-α e IL-6) Ômega-6 pró-inflamatório Ômega-3 anti-inflamatório inibição NFκB

54 Ocorre em paralelo a resolução Coordenada por citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento das céls. do exsudato Formas de cura: FENÔMENOS REPARATIVOS Cura com restituição da integridade Destruição discreta, há absorção do exsudato e do tecido necrosado Cura por cicatrização Destruição extensa dos tecidos, formação de zonas fibrosas Cura por encistamento Céls. necrosados e do exsudato de misturam, cicatrização periférica (forma cápsula, abcesso) Cura por calcificação prot. ligadoras de cálcio Incia-se na parte externa e progride para o centro, m.o vivos na lesão Comum na tuberculose (m.o. dormente em certos períodos)

55 FENÔMENOS RESOLUTIVOS

56 TIPOS DE INFLAMAÇÃO Recebem o nome do tecido afetado + ite Gastrite, menigite, hepatite, etc. A classificação leva em conta o aspecto morfológico da inflamação e não sua causa incial São majoritariamente calssificadas como: Agudas: horas ou dias Crônicas: semanas ou meses

57 TIPOS DE INFLAMAÇÃO Agudas Inflamação exsudativa predomina a exsudação plasmática (pleura/peritônio) Fluido infl. serosa Rico em fibrina infl. fibrinosa Hemorragia infl. sero-hemorrágica (pleurites, pericardites e peritonites) Inflamações catarrais exsudação líquida e de leucócitos nas mucosas Ex.: faringites e laringites Inflamações necrosantes necrose extensa da área inflamada (isquemia) Ex.: enterocolite necrosante

58 TIPOS DE INFLAMAÇÃO Agudas Inflamações purulentas formação de pus Presença de bactérias piogênicas (estafilococos e estreptococos) Pus = células necrosadas + exsudato + fibrina 1) Pústula infl. purulenta e circunscrita em pele e mucosas Pus se acumula entre epítélio e o conjuntivo. Ex.: piodermite por estafilococos 2) Abcesso - infl. purulenta e circunscrita em cavidade neoformada Formado por cav. central com pus, camada interna de tecido afetado e leucócitos e camada externa onde ocorre exsudação e irrigação Cura se dá por absorção do pus e membrana piogênica pode ser por ulceração ou drenagem

59 TIPOS DE INFLAMAÇÃO Agudas Inflamações purulentas formação de pus

60 TIPOS DE INFLAMAÇÃO Crônicas Crônica devido a persistência do agente inflamatório, exposição prolongada a agente tóxico ou aparecimento de fenômenos autoimunitários Fenômenos de reparo exacerbado Inflamações granulomatosas Cels do exsudato se organizam e formam agregados circunscritos Mais comuns são os macrófagos vida longa fagocitam agentes inflamatórios Estimulados por ovos de larvas, tuberculose, agentes inertes Calcificação

61 Inflamações granulomatosas TIPOS DE INFLAMAÇÃO Crônicas Pode evoluir com necrose e liquefação do material Pode fibrosar a partir da periferia e encapsular o agente inflamatório Granulomas do tipo corpo estranho Ex.: partículas não imunogênicas, observado em fios de sutura Macrófagos não conseguem remover agente inflamatório e formam célula gigante Podem também fibrosar e acabar por encarcerar o corpo estranho