Etanercepte para o tratamento da espondilite anquilosante: revisão sistemática e metanálise

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1 Etanercepte para o tratamento da espondilite anquilosante: revisão sistemática e metanálise Marina Amaral de Ávila Machado 1, Mariana Michel Barbosa 2, Carlos Lins 3, Adriana Maria Kakehasi 1, Alessandra Maciel Almeida 1, Eli Iola Andrade 1, Mariângela Cherchiglia 1, Francisco de Assis Acurcio 3 1 Faculdade de Medicina Universidade Federal de Minas Gerais. 2 Centro de Pesquisa René Rachou Fiocruz. 3 Faculdade de Farmácia Universidade Federal de Minas Gerais Justificativa A espondilite anquilosante (EA) é uma doença inflamatória crônica com início no adulto jovem que afeta principalmente a coluna vertebral. Os annti-inflamatórios não esteroides () são a base do tratamento sintomático e as alternativas mais recentes são os medicamentos biológicos modificadores do curso da doença, como o etanercepte um bloqueador do fator de necrose tumoral (TNF). Estima-se que no Brasil o custo médio mensal do tratamento com etanercepte seja de R$4.280,20. Estudos na Alemanha e na Inglaterra estimaram a razão de custo-efetividade incremental do etanercepte em relação ao tratamento com de R$ ,00 e R$74.757,00 em cinco anos, respectivamente. Além disso, os custos indiretos associados à perda de produtividade, devido à limitação funcional dos pacientes, podem representar cerca de 70% do custo geral da EA. Devido ao alto custo desse tratamento, torna-se importante conhecer os benefícios do etanercepte para melhor alocação dos recursos da saúde. Dessa forma, foi conduzida uma revisão sistemática com metanálise para avaliar a eficácia e segurança do tratamento da EA com etanercepte. Metodologia Foram selecionados ensaios clínicos controlados e randomizados nos idiomas português, inglês e espanhol. Foram consideradas as comparações do etanercepte 25 mg duas vezes por semana ou 50 mg uma vez por semana em monoterapia ou associação versus grupo controle em pacientes com diagnóstico de EA, segundo os critérios modificados de Nova Iorque, e doença ativa. Foi realizada busca de estudos nas bases de dados Medline (via Pubmed) e Central (Cochrane Library) até julho de 2012, Embase até abril de 2012 e Lilacs até junho de 2011, além de busca manual em referências de revisões sistemáticas e dos estudos encontrados. Foi conduzida busca de estudos na literatura cinzenta: bases de registro de teses e dissertações (Biblioteca Digital Brasileira de Teses e Dissertações, Banco de teses da USP e ProQuest Dissertation & Theses Database), abstracts publicados em anais dos congressos ACR e EULAR, sites de registros de ensaios clínicos (ClinicalTrials.gov, Center Watch Clinical Trials Listing Service, WHO International Clinical Trials Registry Platform Search Portal e Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos). A estratégia de busca foi composta, principalmente, pelas seguintes palavras: spondylitis ankylosing; etanercept, TNFR-Fc fusion protein, Enbrel. A busca na Pubmed foi estruturada a partir de termos Mesh (Medical Subject Headings) e uma busca sensível foi realizada para ensaios clínicos controlados e randomizados.

2 A seleção, coleta de dados, avaliação da qualidade metodológica e do risco de viés dos estudos foram realizadas de forma pareada e independente por dois revisores e por um terceiro revisor em casos de discordância. Foram adotadas a avaliação da qualidade pela escala de Jadad modificada e a avaliação do risco de viés proposta pela Colaboração Cochrane. O Assessment of Spondyloarthritis international Society (ASAS) definiu os critérios ASAS para avaliação dos pacientes com espondilite anquilosante com quatro domínios: avaliação global do paciente, dor lombar, função e inflamação. A resposta ASAS 20 é definida como melhora de pelo menos 20% e de 10 unidades em três domínios sem que haja piora no quarto domínio de mais de 20% ou de 10 unidades. O desfecho primário foi a resposta ASAS 20. Os desfechos secundários foram respostas ASAS 40, ASAS 50, ASAS 70, remissão parcial (baixo nível de atividade de doença, ou seja, menos de 20 unidades nos quatro domínios dos critérios ASAS), atividade da doença medida pela escala BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), função medida pela escala BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), qualidade de vida, progressão radiográfica, perda de acompanhamento e segurança. A metanálise foi conduzida no software Review Manager 5.1 usando o modelo de efeitos aleatórios. Foi utilizada a diferença da média ponderada para os desfechos contínuos e o risco relativo para dados dicotômicos, ambos considerando intervalo de confiança de 95%. Heterogeneidade estatística foi considerada se p<0,10, para o teste qui quadrado, e estatística I 2 maior que 40%. Os potenciais fatores que influenciaram a heterogeneidade entre os estudos foram investigados. Resultados Foram incluídos nove ensaios clínicos controlados e randomizados totalizando 1525 pacientes. Todos os estudos apresentaram baixo risco de viés relacionado ao cegamento dos participantes, pessoal e avaliação de resultados, exceto um estudo que avaliou etanercepte versus infliximabe (estudo aberto). Dois mostraram baixo risco de viés quanto à randomização e ao sigilo da alocação. A média da escala de Jadad modificada foi de 4,9 com pontuações variando de 3 a 6. A Tabela 1 apresenta as características dos estudos incluídos. Três ensaios foram financiados pela indústria farmacêutica e em cinco estudos um ou mais autor declarou conflitos de interesses com laboratórios farmacêuticos, além de patrocínio dessas empresas. Sete estudos avaliaram etanercepte 25 mg 2x semana ou 50 mg 1x semana com placebo, mas nem todos relataram os mesmos desfechos. Em até 24 semanas, o risco relativo (RR) com intervalo de confiança (IC) de 95% para a ocorrência de resposta ASAS 20 foi de 2,27 (1,85; 2,78), sem heterogeneidade estatística significante (I 2 =0% e p=0,72) (Figura 1). Em até 12 semanas de acompanhamento, o tratamento com etanercepte foi favorável em relação ao placebo para resposta ASAS 40, ASAS 50 e ASAS 70 e em até 24 semanas, também foi favorável ao etanercepte em relação à remissão parcial (Tabela 2). Em 12 semanas, a diferença da média (IC 95%) na escala BASDAI foi de -1,32 (-1,96; -0,68) e a diferença da média (IC 95%) na escala BASFI foi de -1,39 (-2,12; -0,67), ambos sem heterogeneidade estatística significante e favorável ao grupo etanercepte (Figura 2).

3 Tabela 1. Características dos estudos incluídos na revisão sistemática. Estudo Tempo de seguimento Pacientes (N) Idade (anos) Tempo de duração doença (anos) Gormam et al. (2002) 16 ETA 25 mg 2x semana (10)* 15 (10)* Placebo (10)* 12 (9)* Davis et al. (2003) 24 ETA 25 mg 2x semana ,1 (24-70) 10,1 (0-30,7) Placebo ,9 (18-65) 10,5 (0-35,3) Brandt et al. (2003) 6 ETA 25 mg 2x semana 14 39,8 (9,1) 14,9 (8,3) Placebo 16 32,0 (7,5) 11,4 (8,8) Calin et al. (2004) 12 ETA 25 mg 2x semana 45 45,3 (9,5) 15,0 (8,8) Placebo 39 40,7 (11,4) 9,7 (8,2) van der Heijde et al. (2006) 12 ETA 25 mg 2x semana ,8 (10,7) 10,0 (9,1) ETA 50 mg 1x semana ,5 (11,0) 9,0 (8,7) Placebo 51 40,1 (10,9) 8,5 (6,8) Barkram et al. (2010) 12 ETA 25 mg 2x semana 20 40,8 (9,7) 11(2-45)* Placebo 20 39,4 (10,1) 20(0,6-30)* Dougados et al. (2011) 12 ETA 50 mg 1x semana (11) 19 (10) Placebo (10) 23 (11) Braun et al. (2011) 16 ETA 50 mg 1x semana ,7 (11,7) 7,5 (9,5) Sulfassalazina ,9 (12,2) 8,0 (8,9) Giardina et al. (2010) 104 ETA 50 mg 1x semana 25 32,6 (6,8) 15,7 (6,5) Infliximabe 5 mg/kg 25 31,9 (9,2) 15,4 (10,6) Medicamentos permitidos e MMCD e MMCD, paracetamol e tramadol Dados em média (desvio padrão), exceto quando indicado. * mediana. amplitude. SI: sem informação. : Antiinflamatório não esteroidal.eta: etanercepte. MMCD: medicamento modificador do curso da doença (ex. metotrexato, sulfassalazina). SI

4 Figura 1. Metanálise de resposta ASAS 20 de acordo com o tempo de acompanhamento. Etanercepte 50 mg versus placebo. Tabela 2. Resultados das metanálises de resposta ASAS 40, ASAS 50, ASAS 70 e remissão parcial para a comparação etanercepte 50 mg versus placebo. Desfecho Período (semanas) Estudos Participantes RR (IC 95%) I 2 (%) Valor p ASAS ,27 (1,50; 3,43) 0 0,44 ASAS ,29 (1,92; 9,61) 0 0 ASAS ,03 (1,09; 8,46) NA NA Remissão parcial ,05 (2,17; 7,56) 0 0,97 NA: não se aplica análise de heterogeneidade quando há apenas um estudo. Estatística I 2 >40% indica heterogeneidade estatísticas entre os estudos. Valor p <0,10 do teste qui quadrado indica heterogeneidade estatísticas entre os estudos.

5 Figura 2. Metanálise das escalas BASDAI e BASFI em 12 semanas de acompanhamento. Etanercepte 50 mg versus placebo. Não foi possível realizar metanálise para resultados de qualidade de vida, porém a análise individual dos estudos demonstrou que pacientes que receberam etanercepte apresentaram melhora significativa desse desfecho. Em um estudo, foi relatado que o grupo etanercepte apresentou melhora estatisticamente significante no componente físico sumarizado do SF-36 desde o início do estudo até 6 semanas. Além disso, houve diferença entre os grupos ETA 25 mg e placebo nos escores atingidos na semana 6 (p=0,026). Em outro estudo, em 12 semanas, os pacientes do grupo etanercepte apresentaram redução média de 3,26 na escala ASQol e redução média de 0,232 na escala HAQ, enquanto que no grupo placebo houve redução em média de 0,11 pontos na escala ASQol e aumento de 0,020 na escala HAQ (p=0,024 e p=0,033, respectivamente). Da 2ª a 12ª semana, pacientes que receberam etanercepte melhoraram o escore EQ-5D comparado ao grupo placebo (p<0,05). Os resultados das metanálises para efeitos adversos, efeitos adversos graves e infecções em até 24 semanas não apresentaram diferenças estatisticamente significantes entre os grupos. A metanálise de infecção do trato respiratório superior apresentou heterogeneidade moderada (I 2 =52%, p=0,10) e após a retirada do estudo de Davis et al. (2003), a heterogeneidade reduziu de forma significante (I 2 =0%, p=0,51), entretanto a medida de efeito permaneceu não significante (RR 0,81, IC 95% 0,54; 1,21). O resultado de reações no local de aplicação em até 24 semanas favoreceu o grupo placebo (RR 2,65; IC 95%: 1,78; 3,94) e não houve heterogeneidade estatística significante (I 2 =0%, p=0,74). A perda de acompanhamento por reações adversas foi favorável ao grupo placebo (RR 5,41 IC 95% 1,23; 23,74; I 2 =0%, p=0,92) e a perda de acompanhamento por falta de eficácia favoreceu o grupo etanercepte (RR 0,24 IC 95% 0,10; 0,57; I 2 =0%, p=1,00). Ambos os resultados com heterogeneidade não significante. Apenas um estudo comparou o etanercepte 50 mg uma vez por semana em relação à sulfassalazina. Mais pacientes que receberam o agente biológico apresentaram respostas ASAS 20 em relação aos indivíduos do grupo sulfassalazina: 70,9% versus 52,4% em 12 semanas e 75,9% versus 52,9% em 16 semanas, p<0,0001. Os pacientes do grupo etanercepte apresentaram menores valores médios na escala BASDAI (menor atividade da doença) em relação aos pacientes que usaram sulfassalazina: 2,81 versus 4,03 em 12 semanas; 2,72 versus 3,94 em 16 semanas, p<0,0001. A mesma tendência foi observada na escala BASFI: 2,87 versus 3,93, p<0,0001 em 16 semanas. Outros resultados

6 também foram favoráveis ao grupo que recebeu tratamento com biológico: repostas ASAS 40, remissão parcial, contagem de articulações edemaciadas e dolorosas. Esses pacientes apresentaram mais reações no local de aplicação (10,8% versus 1,6%, p<0,001) e a perda de acompanhamento foi semelhante entre os grupos. Um estudo avaliou etanercepte versus infliximabe. Em 12 semanas, não foi observada diferença estatisticamente significante entre a proporção de pacientes dos grupos infliximabe e etanercepte que apresentaram resposta ASAS 20 (76,0% versus 60,0%) e ASAS 40 (55,0% versus 43,0%). Essa tendência permaneceu nas semanas seguintes até o final do estudo (104 semanas). Os dados foram apresentados em gráficos e não foi possível extrair os valores exatos para outros períodos de acompanhamento. Em 12 semanas, mais pacientes do grupo infliximabe comparado com etanercepte apresentaram redução significante dos valores de BASDAI (3,5 versus 5,6, p<0,005) e BASFI (3,5 versus 5,0, p<0,005). Em 48 e 104 semanas, os valores de BASDAI e BASFI são semelhantes entre os grupos. Os eventos adversos relatados foram leves a moderados e não foram registradas infecções oportunistas, tuberculose e câncer. Nenhum estudo descreveu resultados de progressão radiográfica. Conclusões O objetivo do tratamento da espondilite anquilosante é promover qualidade de vida aos pacientes pelo controle de dor, rigidez e inflamação, prevenir a progressão radiográfica e permitir a mobilidade e funcionalidade do indivíduo. Os estudos abordados nessa revisão avaliaram esses desfechos, exceto dados radiográficos, e demonstraram benefícios do uso do etanercepte em monoterapia. Os resultados de segurança, de forma geral, não diferiram entre os grupos. Entretanto, os estudos possuem curto período de acompanhamento e, portanto pode não ter sido suficiente para observar a ocorrência de alguns eventos adversos. Estudos observacionais e extensões open label de ensaios clínicos descrevem casos de infecções oportunistas, tuberculose e câncer dentre pacientes em uso de agentes anti-tnf, inclusive o etanercepte. Diretrizes nacionais e internacionais do tratamento da espondilite anquilosante recomendam o uso de bloqueadores do TNF em monoterapia, em casos de falha terapêutica com. Metotrexato e sulfassalazina são indicados quando há manifestações nas articulações periféricas e possuem papel limitado no manejo da doença. Também não é definido qual anti-tnf deve ser usado como primeira escolha. Essa revisão sistemática endossa as recomendações de tratamento da espondilite anquilosante. Esses resultados podem contribuír para consolidar a evidência sobre o tratamento da espondilite anquilosante com etanercepte, e dessa forma, poderá colaborar para a prática da saúde baseada em evidências e na tomada de decisão do gestor de saúde. Além disso, os resultados dessa revisão podem subsidiar estudos farmacoeconômicos para auxiliar a alocação apropriada de recursos em saúde.