Pós-Graduanda em Periodontia da Associação Brasileira de Periodontia- Secção Distrito Federal ABO-DF. 2

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1 Braz J Periodontol - December volume 26 - issue 04 USO DE ANTIMICROBIANOS NO TRATAMENTO DA DOENÇA PERIODONTAL EM PACIENTES DIABÉTICOS REVISÃO DE LITERATURA Antimicrobial use in the treatment of Periodontal Disease in Diabetic patients - Literature Review Mariana Coelho de Oliveira 1, Daniela Corrêa Grisi 2, Emílio Barbosa e Silva 2. 1 Pós-Graduanda em Periodontia da Associação Brasileira de Periodontia- Secção Distrito Federal ABO-DF. 2 Professores Doutores do Curso de Especialização em Periodontia da Associação Brasileira de Periodontia- Secção Distrito Federal. Recebimento: 15/02/16 - Correção: 28/04/16- Aceite: 07/06/16 RESUMO A Doença Periodontal e o Diabetes Mellitus apresentam uma relação bidirecional extensivamente reportada na literatura científica. Assim como o paciente diabético mal controlado apresenta maior risco de desenvolver a periodontite em sua forma mais grave, a doença periodontal também interfere negativamente no controle glicêmico e nas complicações do diabetes. Desta forma o tratamento da doença periodontal é essencial para o controle não só da infecção local, como também, para a prevenção e o controle de suas repercussões sistêmicas. O objetivo da presente revisão de literatura foi estudar os efeitos do uso de antimicrobianos no tratamento periodontal de pacientes diabéticos. O uso de antibióticos adjunto ao tratamento periodontal mecânico convencional demonstrou melhores resultados quando comparados apenas à raspagem, em termos de redução dos microrganismos periodontopatogênicos, melhoras nos parâmetros clínicos periodontais, além da diminuição dos níveis de hemoglobina glicada. Os antibióticos mais utilizados, na forma sistêmica foram a Doxiciclina, Azitromicina, Amoxicilina e Ácido Clavulânico e a associação de Metronidazol e Amoxicilina. A Doxiciclina apresentou melhores resultados em relação a redução nos níveis glicêmicos. No entanto, mais pesquisas ainda são necessárias para verificar os medicamentos e posologias mais eficazes, além dos benefícios dos antibióticos como terapia adjunta ao tratamento mecânico para o controle da doença periodontal em diabéticos. UNITERMOS: Doença Periodontal- Diabetes Mellitus- Antibiótico. R Periodontia 2016; 26: INTRODUÇÃO A Doença Periodontal é uma condição inflamatória crônica caracterizada pela destruição dos tecidos periodontais, resultando na perda de tecido conjuntivo e de osso alveolar, e a formação de bolsas ao redor do dente doente (Loe,1993). É a condição inflamatória mais comum do ser humano, afetando, em sua forma mais destrutiva, aproximadamente 50% dos adultos em todo o mundo (Chapple & Genco, 2013). Apesar de ter a placa bacteriana como principal fator etiológico, a resposta imune do hospedeiro é condição importante para destruição periodontal (Gurav, 2012). Segundo Engebretson & Kocker (2013), existe um risco até três vezes maior de pacientes diabéticos desenvolverem periodontite crônica, quando comparados a não diabéticos. A hiperglicemia no paciente diabético, quando não An official publication of the Brazilian Society of Periodontology ISSN controlada, altera a resposta tecidual frente aos patógenos periodontais, resultando em uma maior destruição tecidual e na diminuição do potencial de reparo (Janket et al., 2005). As células de defesa sofrem modificações das funções e apresentam monócitos e macrófagos hiper-responsivos aos antígenos bacterianos, os quais aumentam as citocinas próinflamatórias, resultando em maior inflamação periodontal e a perda de osso alveolar e de inserção dentária (Chapple & Genco, 2013). Modificações no metabolismo do colágeno são responsáveis pelas alterações na recuperação de ferimentos e destruição periodontal (Pinho et al., 2012). Existem poucas diferenças na microbiota subgengival de indivíduos diabéticos com periodontite e indivíduos não diabéticos também com periodontite. Esta semelhança nos agentes primários e diferença na gravidade da destruição da doença periodontal sugere grande influência do papel do hospedeiro e de seu estado de saúde sistêmica (Gurav, 2012). 37

2 Indivíduos diabéticos que possuem um bom controle glicêmico, no geral, apresentam graus semelhantes de gengivite quando comparados a indivíduos saudáveis, possuindo o mesmo nível de placa. Pacientes diabéticos com melhor controle metabólico têm redução significativa na prevalência de periodontite e no número de perdas dentárias, em comparação a pacientes diabéticos mal controlados (Gurav, 2012). A relação entre a Doença Periodontal e o Diabetes Mellitus é estudada há anos e existem evidências consistentes de que o diabetes aumenta a prevalência, gravidade e progresso da perda de osso alveolar e de inserção dentária, além das infecções periodontais influenciarem negativamente o controle glicêmico e contribuírem para o aparecimento das complicações relacionadas ao diabetes (Pinho et al., 2012; Apoorva et al., 2013; Borgnakke et al., 2013; Chapple & Genco, 2013). De acordo com Chapple & Genco (2013), a periodontite severa está associada com um aumento da hemoglobina glicada (HbA1c) em indivíduos com e sem diabetes. Sendo assim, a redução dos níveis glicêmicos consiste em um desafio tanto nos aspectos relacionados à terapia periodontal quanto no controle do diabetes. O tratamento periodontal mecânico, realizado por meio dos procedimentos de raspagem e alisamento radicular, traz benefícios ao controle glicêmico, uma vez que reduz os níveis de HbA1c, como demonstrado na pesquisa de Liew et al. (2013). Esta terapia resulta, também, na diminuição dos mediadores inflamatórios no sangue, como o fator de necrose tumoral (TNF-alfa) e a interleucina (IL-6), os quais estão relacionados a resistência à insulina (Novaes Junior et al., 2009; Moeintaghavi et al., 2012). Os antibióticos sistêmicos, como terapia adjunta ao tratamento periodontal mecânico, representam uma alternativa viável de tratamento, visando um melhor controle da infecção periodontal (Engebretson & Hey-Hadavi, 2012; Munenaga et al., 2013; Miranda et al., 2014; Botero et al., 2014).Embora a antibioticoterapia sistêmica seja utilizada para o tratamento de formas severas de Periodontite Crônica e para casos com diagnóstico de Periodontite Agressiva, os estudos em pacientes diabéticos são escassos. O objetivo desta revisão de literatura é aprofundar os conhecimentos sobre o uso de antimicrobianos no tratamento da doença periodontal em pacientes portadores de Diabetes Mellitus tipo 2, além de analisar o seu efeito sobre o controle metabólico. MATERIAIS E MÉTODOS Para execução do presente estudo foi realizada uma pesquisa bibliográfica nas bases de dados Bireme e Pubmed, utilizando os termos doença periodontal, Diabetes Mellitus e antibióticos. Foram selecionados artigos de revisão de literatura, meta-análises e estudos clínicos controlados, dos últimos 6 anos (2010 a 2016), além dos artigos clássicos que abordam o uso de antibióticos no tratamento da doença periodontal em pacientes portadores de Diabetes Mellitus (Tabela 1). REVISÃO DE LITERATURA Grossi et al. (1997) avaliaram o efeito de diferentes modalidades de tratamento em indivíduos com doença periodontal grave e Diabetes Mellitus tipo 2. Todos os indivíduos receberam raspagem subgengival com ultrassom, sob irrigação, em duas sessões e foram divididos de acordo com os seguintes tratamentos: irrigação com água durante a raspagem e Doxiciclina sistêmica; irrigação com Clorexidina 0,12% e Doxiciclina sistêmica; irrigação com Iodopovidona 0,05% e Doxiciclina sistêmica; irrigação com Clorexidina 0,12% e medicamento placebo; irrigação com água e medicamento placebo (controle). A Doxiciclina foi administrada de forma sistêmica (100 mg por 14 dias), no dia da primeira sessão de raspagem. Todos os grupos apresentaram melhora nos parâmetros clínicos periodontais e redução microbiológica, sendo esses resultados melhores nos grupos que receberam Doxiciclina. O nível de HbA1c reduziu nos três grupos que receberam Doxiciclina, sendo essa redução de 0,94% no grupo água/doxiciclina. Iwamoto et al. (2001) avaliaram o efeito do antibiótico local no tratamento periodontal de 13 pacientes portadores de Diabetes Mellitus tipo 2 e doença periodontal. Foi realizado o tratamento periodontal mecânico eaplicação local de 10 mg de Minociclina nas bolsas periodontais, uma vez por semana, durante 4 semanas. Os resultados indicam que o tratamento com antimicrobiano local resultou em melhora no controle metabólico do diabetes, além de possibilitar uma redução dos níveis de TNF-alfa e da resistência à insulina. A redução nos níveis de HbA1c foi de 0,8%. Rodrigues et al. (2003) avaliaram a associação de Amoxicilina e Ácido Clavulânico no tratamento periodontal de 30 indivíduos portadores de Diabetes Mellitus tipo 2 e doença periodontal. Os sujeitos foram divididos, aleatoriamente, 38 An official publication of the Brazilian Society of Periodontology ISSN

3 TABELA 1: ESTUDOS SOBRE USO DE ANTIBIÓTICO NO TRATAMENTO DA DOENÇA PERIODONTAL EM PACIENTES COM DIABETES MELLITUS AUTORES ESTUDO TRATAMENTOS RESULTADOS Grossi et al. (1997) Iwamoto et al. (2001) Rodrigues et al. (2003) Junket et al. (2005) O Connell et al. (2008) Engebretson e Hey- Hadavi et al. (2012) Estudo de casos Meta-análise 1. RAR+Água+Doxi. (Sis.) 2. RAR+Clx0,12%+Doxi. (Sis.) 3. RAR+Idv 0,05%+Doxi. (Sis.) 4. RAR+Clx 0,12%+Plac. 5. RAR+Água+Plac. Melhora nos parâmetros clínicos periodontais e microbiológicos em todos os grupos. Redução de HbA1c: 0,94% no grupo 1 e 0,51% nos grupos 2 e 3. Nos demais grupos não houve mudança significativa. RAR+ Minociclina (Tóp.) Redução de HbA1c: 0,8%. 1. RAR+Amx+Ác. Clavu. (Sis.) 2. RAR+Plac. 1. RAR+Plac. 2. RAR+Doxi.(Sis.) 1. RAR+SubdoseDoxi. (Sis.) 2. RAR+ Doxi.(Sis.) 3. RAR+ Plac. Melhora nos parâmetros clínicos periodontais e glicose em jejum, sem diferença significativa entre os grupos. Redução de HbA1c: 0,3% no grupo 1 e 0,8% no grupo 2. Antibiótico adjunto a raspagem subgengival apresentam melhores resultados nos níveis de HbA1c, média de redução de 0,7%. Melhora nos parâmetros clínicos periodontais em ambos os grupos. Redução de HbA1c: 0,9% no grupo 1 e 1,5% no grupo 2. Melhora dos parâmetros clínicos periodontais em todos os grupos. Redução de HbA1c: 0,9% no grupo 1, 0,3% no grupo 2 e sem alteração no grupo 3. Munenaga et al. (2013) 1. RAR+ Tetrac.(Tóp.) 2. RAR 3. Sem tratamento Redução de HbA1c: 0,49% no grupo 1, 0,3% no grupo 2 e sem alteração no grupo 3. Miranda et al. (2014) 1. RAR+ Metro.(Sis.) + Amx. (Sis.) 2. RAR + Plac. Melhora dos parâmetros clínicos periodontais e microbiológicos em ambos os grupos, com maior redução no grupo 1. Níveis de HbA1c sem diferença significativa. Botero et al. (2014) 1. RAR+ Azit. (Sis.) 2. RAR+ Plac. 3. Prflx. Supra. + Azit. (Sis.) Melhora nos parâmetros clínicos periodontais mais significativa no grupo 1. Redução de HbA1c: 0,8% no grupo 1, 0,3% no grupo 2 e sem alteração no grupo 3. Simpson et al. (2015) Grellmann et al. (2016) Tamashiro et al. (2016) Rev. Literatura Meta-análise 1. RAR + Plac. 2. RAR + Metro.(Sis.)+ Amx. (Sis.) Não há diferença significativa dos parâmetros clínicos periodontais e HbA1c, entre associação Atb.+RAR e RAR isolado. Melhora do índice de profundidade de sondagem,nos grupos onde houveram associação entre RAR e Atb. Média de redução PS= 0,15mm, no grupo RAR + Atb. Melhora nos parâmetros clínicos periodontais e microbiológicos em ambos os grupos, sendo superior no grupo 2. RAR: Raspagem e Alisamento Radicular; Doxi.:Doxiciclina; Sis.: Sistêmico; Clx.: Clorexidina; Idv.: Iodopovidona; Plac.: Placebo; Tóp.: Tópico; Amx.: Amoxicilina; Ác. Clavu.: Ácido Clavulânico; Tetrac.: Tetraciclina; Metro.: Metronidazol; Prflx.: Profilaxia; Supra.: Supragengival; Azit.: Azitromicina; Rev.: Revisão; Atb.: Antibiótico. PS: Profundidade de Sondagem An official publication of the Brazilian Society of Periodontology ISSN

4 em dois grupos, sendo que o primeiro recebeu raspagem subgengival associada a utilização da Amoxicilina e Ácido Clavulânico 875 mg, na forma sistêmica, por 14 dias. A primeira dose de antibiótico foi administrada 24 horas antes da primeira sessão de raspagem. O segundo grupo recebeu apenas raspagem subgengival, sendo estas realizadas em duas sessões. Os valores da glicose em jejum e os parâmetros clínicos reduziram nos dois grupos, sem diferença estatisticamente significante entre os mesmos. Já os níveis de HbA1c reduziram de maneira significativa apenas no grupo 2, que recebeu somente debridamento mecânico, sendo que esta redução correspondeu a 0,8%. Junket et al. (2005) realizaram um estudo de metaanálise,a fim de verificar o efeito dos antibióticos no tratamento periodontal de pacientes portadores de Diabetes Mellitus. Os grupos que receberam antibiótico adjunto à raspagem subgengival apresentaram redução média de 0,7% nos níveis de HbA1c. A administração local do antimicrobiano, por sua vez, se mostrou mais favorável do que a administração sistêmica, em virtude da redução de efeitos adversos. O Connell et al. (2008) observaram o efeito da Doxiciclina no tratamento da doença periodontal em pacientes com diabetes tipo 2. A amostra foi dividida aleatoriamente em dois grupos: raspagem subgengival e placebo; raspagem subgengival e Doxiciclina (100 mg/dia, durante 14 dias). A administração do antimicrobiano iniciou-se um dia antes da primeira sessão de raspagem, com uma dose de 200 mg. Foi observada uma melhora nos parâmetros clínicos periodontais em ambos os grupos. No entanto, o grupo tratado com Doxiciclina demonstrou maior redução nos níveis de HbA1c, correspondendo a 1,5%. Engebretson & Hey-Hadavi (2012) avaliaram a eficácia da Doxiciclina no tratamento da periodontite crônica em pacientes com diabetes tipo 2. Os pacientes foram distribuídos, aleatoriamente, em 3 grupos: 1- raspagem e alisamento radicular e subdose de doxiciclina sistêmica (20 mg por 3 meses); 2- raspagem corono radicular e doxiciclina sistêmica (100 mg por 14 dias); 3- tratamento periodontal mecânico e medicamento placebo, por 3 meses. Todos os grupos apresentaram redução nos parâmetros clínicos periodontais. A redução nos níveis de HbA1c foi maior no grupo que recebeu a subdose de Doxiciclina, 0,9%, em comparação à Doxiciclina convencional. Munenaga et al. (2013) avaliaram o efeito adjunto da aplicação tópica da Tetraciclina quando comparada ao tratamento mecânico convencional. Pacientes com periodontite leve e Diabetes Mellitus tipo 2 foram divididos nos seguintes grupos: raspagem e alisamento radicular; raspagem e alisamento radicular associada à aplicação da pomada de tetraciclina de forma tópica, na bolsa periodontal e em todo sulco gengival, uma vez por semana, durante quatro semanas; sem tratamento. Observou-se maior redução dos marcadores inflamatórios e redução de 0,49% nos níveis de HbA1c, no grupo tratado com antibiótico. Miranda et al. (2014) avaliaram o efeito da associação de antibióticos aos procedimentos de raspagem e alisamento radicular, no tratamento da doença periodontal crônica de indivíduos portadores de Diabetes Mellitus tipo 2.Os participantes foram divididos aleatoriamente em dois grupos, de forma que o grupo teste recebeu raspagem e alisamento radicular e combinação de Metronidazol (400 mg, 3 vezes ao dia por 14 dias) e Amoxicilina (500 mg, 3 vezes ao dia por 14 dias). O grupo controle recebeu raspagem e alisamento radicular e medicamento placebo, de acordo com a posologia do grupo teste. A terapia periodontal foi concluída em 14 dias. Os dois grupos apresentaram melhoras estatisticamente significativas em todos os parâmetros clínicos, sendo que o grupo que recebeu antibiótico terapia adjunta ao tratamento periodontal mecânico apresentou melhores resultados. Os dois tratamentos reduziram o número médio de todas as espécies bacterianas avaliadas. Não houve diferença significativa entre os grupos em relação ao nível médio de HbA1c. Botero et al. (2014)avaliaram o efeito adjunto da Azitromicina no tratamento periodontal de pacientes portadores de doença periodontal moderada e Diabetes Mellitus tipo 1 e 2. Os indivíduos foram divididos em três grupos: raspagem subgengival e Azitromicina (500 mg/dia, por 3 dias); raspagem subgengival e placebo; profilaxia supragengival e Azitromicina (500 mg/dia, por 3 dias). O grupo 1 apresentou melhoras significativas nos parâmetros clínicos periodontais, além de uma média de redução de 0,8%, nos níveis de HbA1c. Apesar da redução nos níveis de HbA1c nos demais grupos, os valores não foram significativos e foi menor nos indivíduos que receberam 40 An official publication of the Brazilian Society of Periodontology ISSN

5 profilaxia supragengival e Azitromicina. Simpson et al. (2015) realizaram uma revisão de literatura onde foram analisados 35 estudos publicados entre 1997 e Foi observada uma melhora significativa tanto nos parâmetros clínicos periodontais quanto no nível de HbA1c, com média de redução de 0,29%, após tratamento mecânico convencional. A adição de um antimicrobiano não se mostrou eficaz quando comparado apenas ao tratamento mecânico. Grellmann et al. (2016) realizaram uma meta-análise de estudos clínicos randomizados, a fim de observar as melhoras clínicas advindas do uso de antimicrobiano sistêmico adjunto a terapia periodontal, em pacientes portadores de Diabetes Mellitus. Foi observada uma melhora nos índices de profundidade de sondagem nos grupos onde houve associação entre a raspagem subgengival e antibiótico, em comparação à raspagem apenas. Tamashiro et al. (2016) avaliaram o uso de antibiótico em associação ao tratamento periodontal mecânico em pacientes portadores de Diabetes Mellitus e periodontite crônica generalizada. Os pacientes foram divididos em dois grupos, de forma que o grupo controle recebeu raspagem e alisamento radicular e placebo por 14 dias, enquanto o grupo teste recebeu raspagem subgengival em associação ao Metronidazol (400 mg, 3 vezes ao dia por 14 dias) e Amoxicilina (500 mg, 3 vezes ao dia por 14 dias). Ambos os grupos apresentaram diminuição das bactérias do complexo vermelho, no entanto essa diminuição se manteve estatisticamente maior no grupo que recebeu a associação dos antibióticos. As melhoras nos parâmetros clínicos periodontais foram observadas em ambos os grupos, sendo estatisticamente superior no grupo tratado com antibióticos. DISCUSSÃO Uma vez que os indivíduos diabéticos descompensados tendem a experimentar uma doença periodontal de forma mais severa e com rápida progressão de perda de osso alveolar (Pinho et al., 2012; Apoorva et al., 2013; Borgnakke et al., 2013; Chapple & Genco, 2013), o tratamento da doença periodontal pode representar um desafio tanto para o controle da doença periodontal quanto para controle metabólico. O tratamento mecânico convencional é a principal terapia para o tratamento de doença periodontal em indivíduos diabéticos e não diabéticos, sendo que a adição de um agente antimicrobiano representa um recurso adicional, visando um melhor controle da doença. A adição de antibiótico tem vantagens limitadas, mas é nitidamente superior ao tratamento periodontal mecânico (Munenaga et al.,2013). Tal afirmação pode ser comprovada pelo estudo de Botero et An official publication of the Brazilian Society of Periodontology ISSN al. (2014), onde o grupo que recebeu doses de Azitromicina e profilaxia supra gengival apresentou resultados menos favoráveis, inclusive quando comparado com o grupo que recebeu raspagem subgengival e placebo. A ação benéfica do antibiótico pode ser observada pela redução dos parâmetros clínicos periodontais, como profundidade de sondagem, recessão gengival, sangramento à sondagem e índice de placa, apesar de muitos estudos também observarem a redução dos níveis de hemoglobina glicada e de citocinas, como TNF-alfa, o que melhora a sensibilidade à insulina e consequentemente os marcadores glicêmicos (Iwamoto et al., 2001). Dos estudos levantados, alguns observaram que o uso do antibiótico, concomitante à raspagem subgengival, traz benefícios significativos tanto nos parâmetros clínicos quanto no controle glicêmico quando comparados aos resultados do tratamento mecânico sozinho (Grossi et al., 1997; Iwamoto et al., 2001; Junket et al., 2005; O Connell et al., 2008; Engebretson & Hey-Hadavi, 2012; Botero et al., 2014; Simpson et al., 2015). Grellmann et al. (2016) observaram uma melhora significativa apenas no parâmetro clínico de profundidade de sondagem, mediante o uso de antibióticos como terapia adjunta à terapia periodontal mecânica. Munega et al.(2013), no entanto, descreve melhora significante apenas no controle glicêmico. Outros estudos relataram além da melhora dos parâmetros clínicos, uma redução significativa de microrganismos patogênicos (Grossi et al., 1997; Miranda et al., 2014; Tamashiro et al., 2016) e principalmente, uma alteração na composição da microbiota do biofilme subgengival para uma microbiota compatível com saúde, durante um período de 2 anos (Tamashiro et al., 2016). Apesar de existir divergência quanto ao tipo de benefício que a associação de um antimicrobiano traz à raspagem e alisamento radicular, a grande maioria dos estudos avaliados demonstra resultados favoráveis à associação. Apenas o estudo de Rodrigues et al. (2003) observou diferença significativa quanto aos níveis de HbA1c no grupo que recebeu somente o tratamento periodontal mecânico. Estudos como os de Simpson et al. (2015) e Grellmann et al. (2016) demonstram que o benefício da associação entre a raspagem subgengival e um antibiótico, em termos de redução dos níveis de hemoglobina glicada, não tem efeito a longo prazo e não é mais observado após 4 ou 6 meses de tratamento. Tamashiro et al.(2016), por sua vez, demonstraram que os resultados clínicos e microbiológicos podem ser mantidos, durante 2 anos, após a associação de Metronidazol e Amoxicilina e o tratamento periodontal mecânico. Os antibióticos de escolha foram Tetraciclina (Munenaga 41

6 et al., 2013), Doxiciclina (Grossi et al., 1997; O Connell et al., 2008; Engebretson & Hey-Hadavi, 2012), Azitromicina (Botero et al., 2014), Minociclina (Iwamoto et al., 2001) e associações de Metronidazol e Amoxicilina (Miranda et al., 2014; Tamashiro et al., 2016) e Amoxicilina e Ácido Clavulânico (Rodrigues et al., 2003). Junket et al. (2005) em sua meta-análise avaliou estudos que utilizaram Clorexidina, Tetraciclina e Azitromicina. Não existe um consenso quanto à droga de escolha nem quanto a sua posologia. A maioria dos antibióticos foram utilizados na forma sistêmica (Grossi et al., 1997; Rodrigues et al., 2003; Junket et al., 2005; O Connel et al., 2008; Botero et al., 2014; Miranda et al., 2014; Simpson et al., 2015; Grellmann et al., 2016; Tamashiro et al., 2016), outros na forma tópica (Iwamoto et al., 2001; Junket et al., 2005; Munenaga et al., 2013) e até mesmo em subdose (Engebretson & Hey-Hadavi., 2012), por tempos que variaram de 14 dias, um mês e até três meses. A maioria dos estudos optou por iniciar o uso do medicamento após a primeira sessão de raspagem, durando até o fim do tratamento periodontal mecânico. Engebreston & Hey-Hadavi (2012) testaram a subdose de doxiciclina por 3 meses, sendo assim, o tempo da droga foi estendido após o fim do debridamento. Já Botero et al. (2014) realizaram a raspagem subgengival em apenas um dia, iniciando a azitromicina após o fim do tratamento periodontal mecânico. Rodrigues et al. (2003) e O Connell et al. (2008), por sua vez, iniciaram as doses dos antimicrobianos um dia antes da primeira sessão do debridamento mecânico. Dos trabalhos levantados, os que apresentaram melhores resultados, quanto à redução nos níveis de hemoglobina glicada, foram os que utilizaram Doxiciclina. Engebreston & Hey-Hadavi (2012) observaram redução média de 0,9% nos níveis de HbA1c, após a utilização da subdose de doxiciclina. O Connell et al (2008), por sua vez, observaram que o uso dadoxiciclina, em dose convencional, promove uma melhora maior nos níveis de HbA1c, correspondendo a 1,5%. De acordo com Engebreston & Hey-Hadavi (2012), a doxiciclina é um antibiótico de largo espectro, que tem vantagens e benefícios mantidos mesmo em subdose. Esta medicação é eficaz contra a maioria dos patógenos periodontais e, quando administrado de forma sistêmica, atinge concentrações elevadas no fluido gengival (O Connell et al., 2008). Além do efeito antimicrobiano, a doxiciclina é capaz de inibir a atividade proteolítica das metaloproteinases da matriz (MMPs), responsáveis pela degradação tecidual. No entanto, é importante esclarecer que quando utilizada em subdose, a doxiciclina deixa de ser usada como um antibiótico em si, uma vez que as doses subclínicas atuam abaixo das concentrações necessárias para a inibição bacteriana. Dessa forma, a doxiciclina em subdose é usada como um modulador da resposta do hospedeiro, inibindo as MMPs. Engebreston & Hey-Hadavi (2012) afirmam ainda que a doxiciclina em subdose não promove o desenvolvimento de resistência bacteriana, apesar de serem utilizadas por períodos que extrapolam aqueles utilizados como medicamento antimicrobiano. No entanto, é importante reforçar que o uso indiscriminado de antibiótico sistêmico no tratamento periodontal pode contribuir para resistência bacteriana em longo prazo, sendo que sua prescrição deve ser considerada caso a caso, devendo os riscos para o paciente serem claramente compensados pelos benefícios da utilização de determinada medicação (Grellmann et al., 2016). Apesar dos estudos demonstrarem uma maior redução dos níveis de hemoglobina glicada após o tratamento periodontal mecânico associado ao antimicrobiano, não se pode dizer se os níveis de redução são suficientes para elevar os pacientes à categoria de bom controle glicêmico. Segundo recomendações da American Diabetes Association, o controle glicêmico é considerado bom com valores de HbA1c< 7% (Novaes Júnior et al., 2009). O exame de hemoglobina glicada reflete os níveis séricos de glicose durante os 120 dias de vida das células vermelhas do sangue e não apenas no momento da retirada do plasma, sendo, por isso, considerado como um critério confiável do nível de controle glicêmico (Engebretson & Hey-Hadavi, 2012; Engebretson & Kocker, 2013). Cumpre destacar que a diminuição dos valores de HbA1c podem adiar o aparecimento das complicações do diabetes como retinopatia, nefropatia e neuropatia (Engebretson & Kocker, 2013). Segundo estudos anteriores, como o Reino Unido Prospective Diabetes Study (UKPDS), uma redução de 1% nos níveis de HbA1c foi associado a diminuição de 30-40% do desenvolvimento de complicações do diabetes, principalmente as microvasculares (Munenaga et al., 2013). No entanto, estudos prospectivos que avaliam o impacto do tratamento periodontal na diminuição das complicações do diabetes ainda são escassos. Uma vez que tanto o diabetes quanto a doença periodontal são doenças de origem multifatorial, cada intervenção representa uma importante possibilidade ou até mesmo contribuição para o controle que, somadas a outras intervenções, pode trazer melhorias à condição e ao impacto que uma doença exerce na outra, uma vez que apresentam uma relação bidirecional. CONCLUSÃO Diante do exposto, conclui-se que o uso do antibiótico, 42 An official publication of the Brazilian Society of Periodontology ISSN

7 concomitante ao tratamento periodontal mecânico, para o tratamento da doença periodontal em pacientes diabéticos traz benefícios tanto clínicos periodontais quanto na redução do nível da hemoglobina A1c, o que contribui para diminuição da hiperglicemia. Mais estudos são necessários para comprovação efetiva deste benefício e para o desenvolvimento de um protocolo terapêutico quanto ao tipo de antimicrobiano e a forma mais efetiva de sua administração. ABSTRACT The bidirectional relationship between periodontal disease and diabetes mellitus has been extensively discussed in the literature. The poorly controlled diabetic patient has higher risk of developing periodontitis in its most severe form, where as periodontal diseases negatively influence the glycemic control and also the on set of diabetic s complications. Therefore, the treatment of periodontal disease is essential not only for the local infection control but also for the prevention of their systemic repercussions and complications.the objective of this literature review was analyzing the effects of adjunctive use of antibiotics in the periodontal treatment of diabetic patients. The use of antibiotics adjunct to conventional mechanical periodontal treatment showed better results when compared to debride mental one.periodonto pathogens reductions, improvement in the periodontal clinical outcomes and also reduction in the glycated hemoglobin levels was demonstrated when an antibiotic was associated with mechanical debridement. The most prescribed systemic antibiotics were Doxycline, Azitromycin, Amoxicillin/Clavulanic Acid and Metronidazole + Amoxicillin. Doxycline demonstrated better results in terms of glycemic control. Further researches are required to determine the most effective drugs, posology s and also the benefits of using antibiotics as an adjunctive therapy to mechanical periodontal therapy in the treatment of diabetic patients with periodontitis. KEYWORDS: Disease Periodontal- Diabetes Mellitus- Antibiotic. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1- Loe H. Periodontal Disease: The sixth complication of diabetes mellitus. Diabetes Care 1993; 16: Chapple ILC, Genco R. Diabetes and periodontal diseases: consensus report of the joint EFP/AAP workshop on periodontitis and systemic diseases. J. Periodontol 2013; 84: Gurav AN. Periodontal therapy an adjuvant for glycemic control. Diabetes and metabolic syndrome: clinical research reviews 2012; 6: Engebretson SP, Kocher T. Evidence that periodontal treatment improves diabetes outcomes: a systemic review and meta-analysis. J Periodontol 2013; 84: Janket SJ, Wightman A, Baird AE, Van Dyke TE, Jones JA. Does periodontal treatament improve glycemic control in diabetic patients? A meta-analysis of intervention studies. J Dent Res 2005; 84: Pinho AMS, Borges CM, Abreu MHNG, Ferreira EF, Vargas AMD. Impact of periodontal disease on the quality of life of diabetics based on different clinical diagnostic criteria. International Journal of Dentistry 2012; Apoorva SM, Sridhar N, Suchetha A. Prevalence and severity of periodontal disease in type 2 diabetes mellitus (non-insulin-dependent diabetes mellitus) patients in Bangalore city: An epidemiological study. J. of Indian Society of Periodontology 2013; 17: An official publication of the Brazilian Society of Periodontology ISSN Borgnakke WS, Ylostalo PV, Taylor GW, Genco RJ. Effect of periodontal disease on diabetes: systematic review of epidemiologic observational evidence. J. Periodontol 2013; 84: Liew AKC, Punnanithinont N, Lee YC, Yang J. Effect of non- surgical periodontal treatment on HbA1c: a meta- analysis of randomized controlled trials. Australian Dental Journal 2013; 58: Novaes Júnior AB, Andrade PF, Macedo GO, De La Rosa AM, Castellanos A. Diabetes mellitus: inter-relação da doença periodontal e diabetes mellitus. Odontologia baseada em evidências 2009; Moeintaghavi A, Arab HR, Bozorgnia Y, Kianoush K, Alizadeh M. Nonsurgical periodontal therapy affects metabolic control in diabetics: a randomized controlled clinical trial. Australian Dental Journal 2012; 57: Engebretson SP, Hey-Hadavi J. Sub-antimicrobial doxycycline for periodontitis reduces hemoglobin A1c in subjects with type 2 diabetes: a pilot study. Pharmacol Res 2012; 64: Munenaga Y, Yamashina T, Tanaka J, Nishimura F. Improvement of glycated hemoglobin in japaneses subjects with type 2 diabetes by resolution of periodontal inflammation using adjunct topical antibiotics: results from the Hiroshima study. Diabetes Research and Clinical Practice 2013; 100: Miranda TS, Feres M, Chaparro PJP, Faveri M, Figueiredo LC, Tamashiro NS et al. Metronidazole and amoxicillin as adjuncts to scaling and 43

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