Fatores de proteção e risco para sibilância recorrente no primeiro ano de vida em Curitiba

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1 09/32-05/189 Rev. bras. alerg. imunopatol. Copyright 2009 by ASBAI ARTIGO ORIGINAL Fatores de proteção e risco para sibilância recorrente no primeiro ano de vida em Curitiba Protection and risk factors for recurrent wheezing in the first year of life in Curitiba Herberto José Chong Neto 1, Nelson Augusto Rosário 2, Grupo EISL Curitiba 3 Resumo Objetivo: verificar os fatores de proteção e risco para sibilância recorrente em lactentes. Método: estudo transversal pela aplicação de questionário escrito, padronizado e validado, (como parte do EISL, do Espanhol: Estudio Internacional de Sibilancias en Lactantes) aos pais de lactentes, com idade entre meses, que procuraram 35 Unidades de Saúde sorteadas entre 107 disponíveis na rede pública de Curitiba, para imunização de rotina entre Agosto/2005 e Dezembro/2006. Fatores associados à sibilância recorrente ( 3 episódios de sibilos) foram avaliados utilizando análises bivariada e multivariada para obtenção de odds ratio (OR) and intervalo de confiança de 95% (IC 95%). Resultados: três mil e três pais responderam o questionário escrito e 22,6% de seus lactentes tiveram sibilância recorrente. Fatores de risco independentes foram história familiar de asma, ambos os pais e mães (OR=4,19; IC 95%=1,03-16,97; p=0,04), broncopneumonia (OR=1,76; IC 95%=1,28-2,42; p=0,0006), freqüência à creche (OR=1,76; IC 95%= 1,33-2,35; p=), cão no domicílio (OR=1,51; IC 95%= 1,16-1,96; p=0,002) e tabagismo na gravidez (OR=1,86; IC 95%=1,28-2,70; p=0,001). Resfriados iniciando após os 4 meses de vida (OR=0,57; IC 95%=0,42-0,76; p=) e nível educacional da mãe, 12 anos ou mais na escola, (OR=0,73; IC 95%=0,55-0,97; p=0,03) foram fatores de proteção independentes. Conclusões: fatores associados à sibilância variam em todo o mundo. A determinação destes fatores pode ser útil no diagnostico e prevenção da sibilância em crianças. Rev. bras. alerg. imunopatol. 2009; 32(5): asma, epidemiologia, lactentes, sibilos. Abstract Objective: the aim of this study is to verify protection and risk factors for recurrent wheezing in infancy. Methods: a cross-sectional study by applying a standardized and validated questionnaire (as a part of EISL, from Spanish: Estudio Internacional de Sibilancias en Lactantes) to parents of infants, aged months, that attended thirty five from 107 random Health Centers in Curitiba, for routine immunization between August/2005 and December/2006. Factors associated with recurrent wheezing ( 3 wheezing episodes) were studied using bivariate and multivariate analysis to obtain the odds ratios (OR) and confidence intervals 95% (CI 95%). Results: three thousand and three parents answered the written questionnaire. Six hundred seventy eight (22.6%) of their infants had recurrent wheezing. Independent risk factors were parental asthma history, both mother and father (OR= 4.19; CI 95%= ; p=0.04), bronchopneumonia (OR= 1.76; CI 95%= ; p=0.0006), day care attendance (OR=1.76; CI 95%= ; p=0.0001), dog at home (OR= 1.51; CI 95%= ; p=0.002) and smoking in pregnancy (OR=1.86; CI 95%= ; p=0.001). Colds starting after four months of age (OR=0.57; CI 95%= ; p=0.0001) and mother literacy, 12 years or more in school, (OR=0.73; CI 95%= ; p=0.03) were independent protection factors. Conclusions: associated factors of recurrent wheezing vary around the world in a few cohort studies and may be helpful to diagnosis and prevention of wheezing in children. Rev. bras. alerg. imunopatol. 2009; 32(5): asthma, epidemiology, infants, wheezing. 1. Pós-doutorando em Saúde da Criança e do Adolescente, Pesquisador associado do Serviço de Alergia e Imunologia Pediátrica Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná (UFPR). 2. Professor Titular de Pediatria, Chefe do Serviço de Alergia e Imunologia Pediátrica - Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná (UFPR). 3. Bruno Guimarães Tannus, Leônidas Gustavo Tondo, Larissa Bollmann, Fernanda Valdameri Scapinello, Thaís Hissami Inoue, Francisco Emilio Ottmann, Arieno Cit Lorenzetti, Hugo Daniel Welter Ribeiro, Ricardo Pin, Luciana França Kalache, Renata Pimpão Rodrigues, Leonardo Dudeque Andriguetto, Emerson Rodrigues Barbosa, Kelly Cristina Vieira, Henrique Lopes e Cristine Secco Rosário: Alunos do curso de Medicina da Universidade Federal do Paraná e Universidade Positivo. Instituição: Serviço de Alergia e Imunologia Pediátrica, Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná. Artigo submetido em , aceito em Introdução Sibilância no lactente é um fator determinante para asma na infância e adolescência. Fatores de risco para asma têm sido identificados mesmo antes do nascimento 1. Entretanto, pouco se sabe sobre os fatores associados à sibilância recorrente no lactente em nossa população. Hábitos e condições maternas durante a gravidez estão relacionados ao início da sibilância em lactentes. Crianças nascidas de mães asmáticas apresentam maior risco para desenvolver asma 2. Mães que fumaram durante a gestação deram origem a crianças com maior risco de sibilância, e nestes, verificou-se níveis elevados de IgE e IL-13 com baixos níveis de IL-4 e IFN-γ no sangue de cordão e redução no calibre das vias aéreas com redução da função pulmonar 3. Já no período perinatal, a amamentação exclusiva durante os 4 primeiros meses de vida pode ser um fator protetor para sibilância, no entanto, outros estudos não sustentam esta hipótese

2 190 Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 32, Nº 5, 2009 Fatores associados à sibilância recorrente Vírus respiratórios como Vírus Sincicial Respiratório, Rinovirus, Metapneumovírus, Parainfluenza tipo 3 e Influenza estão associados ao maior risco de sibilância em pré-escolares 5. Em populações de baixa renda, pneumonias foram associadas com sibilância recorrente 6. O risco de desenvolver sibilância no início da vida está aumentado no gênero masculino, nas crianças que freqüentam creches, que são expostas à fumaça do cigarro, que têm contato com altos níveis de endotoxina e de alérgenos no ar ambiente, como aqueles originados de ácaros, baratas e de epitélios de animais No estudo KOALA, lactentes vacinados seguindo programa de imunização local, não apresentaram maior chance de desenvolver sibilância do que aqueles que não foram vacinados de acordo com o calendário recomendado 13. Mesmo conhecendo alguns fatores de proteção e risco para sibilância em lactentes na infância, pouco se sabe sobre os fatores associados à sibilância recorrente nos primeiros doze meses de vida em nossa população. O objetivo deste estudo foi identificar os fatores associados à sibilância recorrente em lactentes. Método O estudo foi realizado como parte do projeto EISL (do Espanhol: Estudio Internacional de Sibilancias en Lactantes). Esta iniciativa é de caráter multicêntrico internacional, transversal, e foi desenvolvida para verificar a prevalência de sibilância recorrente, as características clínicas, os fatores de risco e a associação da sibilância com infecções respiratórias em lactentes da América Latina, Espanha e Holanda, durante os 12 primeiros meses de vida 14,15. Assim como o ISAAC, utiliza definições de casos e metodologia padronizadas, que aumentam o valor das comparações entre os centros de diferentes países e facilitam a colaboração internacional. O questionário foi traduzido para o português e a seguir vertido para o espanhol, e validado para nossa população 16,17. Este instrumento demonstrou que os pais ou responsáveis foram capazes de identificar episódios de sibilância em seus lactentes com boa concordância (κ=0,74), podendo ser aplicado até os 36 meses de vida. No período de 17 meses de estudo, a Secretaria Municipal de Saúde de Curitiba possuía 107 Unidades de Saúde (US), das quais foram selecionadas 35 por sorteio, distribuídas proporcionalmente à população assistida nestas US, dentro do território municipal. Este método permite amostra mais homogênea da população, uma vez que o território do município é irregular com distribuição demográfica heterogênea. Os pais ou representantes legais de lactentes com idade entre 12 e 15 meses (segundo protocolo internacional) 14 que procuraram consecutivamente as US para imunização rotineira no período entre Agosto de 2005 e Dezembro de 2006, foram abordados e esclarecidos sobre o estudo, e caso concordassem assinavam o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e preenchiam o questionário escrito. Os mesmos foram orientados por 16 alunos do curso de medicina, que colaboraram na coleta do material, a responder pelo menos 95% das perguntas do instrumento, evitando deixá-las em branco. Estes entrevistadores estavam presentes nas US uma vez por semana e em dias diferentes. A amostra foi constituída, por conveniência, para atingir a meta para o projeto. O Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná aprovou o protocolo. Empregando o mesmo método do ISAAC, considerando uma prevalência de sibilância de 30% e 25% em dois diferentes centros, a força do estudo é de 95%, com nível de significância de 1% para esta amostra 18. Fatores associados à sibilância recorrente (3 ou mais episódios) foram calculados utilizando o software STATIS- TICA 7 (StatSoft Inc., Tulsa, USA) para obtenção do Odds ratio (OR) e intervalo de confiança 95% (IC 95%) em análise bivariada e multivariada. A introdução dos fatores na análise multivariada incluiu as variáveis com valores de p menores que 0,2 obtidos na análise bivariada, de acordo com a metodologia de análise de regressão logística (Backward Stepwise). Valores de p inferiores a 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Resultados Foram envolvidos 3003 lactentes, consecutivamente, sendo que 45,4% apresentaram pelo menos um episódio de sibilância e 22,6% tiveram 3 ou mais episódios (sibilância recorrente) nos primeiros 12 meses de vida 19. A tabela 1 demonstra as características demográficas da população avaliada. Tabela 1 - Características demográficas da população avaliada. Gênero Masculino Feminino Peso nascimento Kg Peso atual Kg Talhe nascimento cm Talhe atual cm Idade de início dos sibilos em meses Etnia Branco Afrodescendente Asiático Outras Escolaridade materna 8 anos 9-11 anos 12 anos Sibilantes n (%) Não Sibilantes n (%) 746 (54,7) 776 (47,3) 618 (45,3) 863 (52,7) 3,1±0,6 3,2±0,5 0,007 10,5±1,6 10,5±1,5 0,08 47,9±3,1 48±2,8 75,4±3,3 75,7±3,4 0,17 5,5±3, (83,9) 199 (14,7) 8 (0,6) 11 (0,8) 413 (30,7) 440 (32,7) 491 (36,6) 1397 (85,5) 215 (13,2) 10 (0,6) 11 (0,7) 467 (28,8) 472 (29,1) 681 (42,1) p 0,21 0,22 1 0,66 0,26 0,03 0,002

3 Fatores associados à sibilância recorrente Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 32, Nº 5, A análise bivariada evidenciou associação entre sibilância recorrente no primeiro ano de vida e história de asma em ambos os pais, asma paterna, broncopneumonia, presença de cão no domicílio, residir em áreas de pouca poluição, telefone no domicílio, alto nível educacional da mãe ( 12 anos na escola), início dos resfriados após quatro meses de vida, história de rinite nos irmãos, no pai e em ambos os pais e irmãos, freqüência à creche e tabagismo materno durante a gestação. (Tabela 2) Tabela 2 - Fatores associados à sibilância recorrente em lactentes na análise bivariada de regressão logística. Fatores História de asma nos pais Asma paterna Broncopneumonia Cão no domicílio Baixa poluição Telefone/Celular Mãe 12 anos na escola Resfriados após 4 meses de vida Irmãos com rinite Pai com rinite Pais e irmãos com rinite Frequência à crèche Tabagismo materno na gestação OR (IC 95%) 6,34 (1,86-21,61) 2,33 (1,49-3,66) 1,89 (1,44-2,47) 1,33 (1,07-1,65) 0,82 (0,61-1,09) 0,65 (0,45-0,93) 0,70 (0,56-0,87) 0,73 (0,58-0,93) 1,22 (0,91-1,63) 1,20 (0,91-1,56) 1,49 (0,83-2,67) 1,37 (1,09-1,73) 1,88 (1,39-2,55) OR (ajustada) (IC 95%) 4,19 (1,03-16,97) 1,69 (0,94-3,05) 1,76 (1,28-2,42) 1,51 (1,16-1,96) (0,51-1,01) (0,47-1,12) 0,73 (0,55-0,97) 0,57 (0,42-0,97) 1,10 (0,76-1,60) 0,99 (0,68-1,42) 1,17 (0,51-2,69) 1,76 (1,33-2,35) 1,86 (1,28-2,70) p 0,04 0,08 0,0006 0,002 0,06 0,14 0,03 0,60 0,94 0,001 Na análise multivariada, mantiveram-se como fatores de risco independentes para sibilância recorrente no primeiro ano de vida história de asma em ambos os pais, broncopneumonia, presença de cão no domicílio, freqüência à creche e tabagismo materno durante a gestação. Elevado nível educacional da mãe ( 12 anos na escola) e início dos resfriados após quatro meses de vida foram fatores de proteção. (Figura 1) Figura 1 - Fatores independentes de proteção e risco para sibilância recorrente nos primeiros doze meses de vida.

4 192 Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 32, Nº 5, 2009 Fatores associados à sibilância recorrente Discussão A epidemiologia da sibilância de repetição é pouco conhecida em todo o mundo. Assim como na asma, estudos de coorte têm evidenciado grande variação na prevalência, sendo que entre 10% e 80,3% dos lactentes apresentaram pelo menos um episódio de sibilância no primeiro ano de vida, enquanto 8% a 43,1% tiveram três ou mais episódios, com prevalência menor em países desenvolvidos 3-5. No Brasil, estudos longitudinais demonstraram que a prevalência de sibilância recorrente em lactentes de Pelotas foi de 58% e em São Paulo de 52%, pois até momento não havia método padronizado para pesquisa 9,20. Os estudos de coorte são mais robustos e dífíceis de realizar, pois os indivíduos são acompanhados por um determinado período de suas vidas, e podem ocorrer perdas de seguimento dos pacientes. A iniciativa EISL, método padronizado com questionário escrito validado, foi proposta e aplicada em Belém, Belo Horizonte, Curitiba, Fortaleza, Porto Alegre, Recife e São Paulo 14,15. Dados recentes com o envolvimento de 1261 lactentes em Belo Horizonte, 3003 em Curitiba e 1014 em São Paulo, mostrou que aproximadamente metade dos lactentes apresentou pelo menos um episódio de sibilos [Belo Horizonte (52%), Curitiba (45,4%) e São Paulo (46%)] e que um quarto [Belo Horizonte (28,4%), Curitiba (22,6%) e São Paulo (26,6%)] teve episódios recorrentes de sibilos, com média de início aos 5 meses de vida 19,21,22. Crianças menores de dois anos que apresentam quadro de sibilância contínua há pelo menos um mês ou, no mínimo, três episódios de sibilos em um período de dois meses, são denominados lactentes sibilantes. Várias podem ser as causas de sibilância nessa faixa etária, sendo a asma uma delas 23. Metade das crianças que sibilaram no início da vida deixou de fazê-lo aos seis anos de idade e são chamados de sibilantes transitórios. Há, no entanto, um grupo distinto que persiste com sintomas denominados sibilantes persistentes. Entre os transitórios, há relação com a redução do calibre das vias aeríferas, infecções virais de vias aéreas superiores, tabagismo materno e fatores genéticos. Já naqueles que persistiram após os três anos de idade, a sensibilização alérgica foi fator de risco preponderante, sendo que a exposição aos irmãos mais velhos, aos animais domésticos e endotoxinas, e freqüência à creche foram fatores de proteção para asma 24. Os fatores associados à sibilância recorrente são resultantes da interação gene-ambiente. Esta avaliação requer grandes estudos populacionais, metodologia padronizada e apresentam custo elevado. O questionário é um instrumento de pesquisa aceitável em inquéritos epidemiológicos. Entretanto, deve-se obter a maior participação possível entre os diferentes centros, para que haja uma visão geral do objetivo proposto. É simples, requer poucos recursos, e pode ser auto-aplicável. O instrumento quando aplicado deve ser capaz de discriminar doentes de não doentes. Isto é feito por meio de validação do instrumento e calculam-se os coeficientes de sensibilidade e especificidade. A sensibilidade, especificidade e valores preditivos positivo e negativo deste instrumento foram altas 16. Entretanto, a coleta de material foi concluída em 16 meses, evoluindo por duas vezes em algumas estações climáticas e sazonalidade dos vírus respiratórios, o que pode interferir na prevalência e apresentar um possível viés. Além disso, a amostra foi de conveniência para atingir a meta do estudo, onde não se pode determinar o índice de participação e recusa da população. A associação de fatores à sibilância recorrente, por método padronizado e validado em nossa população evidenciou que os lactentes onde ambos os pais são asmáticos tiveram quatro vezes mais chance de apresentar sibilância recorrente. Em uma coorte de 849 lactentes, aqueles em que as mães tinham diagnóstico médico de asma tiveram maior chance de apresentar sibilos no primeiro ano de vida e que aqueles onde os pais tiveram asma apresentaram maior chance de desenvolver asma 2. Ainda que os métodos aplicados para determinação destes fatores associados à sibilância nos lactentes tenham sido diferentes dos utilizados neste estudo, a história familiar que foi determinante para desenvolver asma e sibilos, também foi envolvida no risco para sibilos recorrentes na população avaliada, com o histórico de ambos os pais asmáticos sendo o fator com associação mais forte para sibilância recorrente nos lactentes. Observando-se a aplicação do questionário escrito em Belo Horizonte e São Paulo, verificou-se que história familiar de asma e atopia não foi determinante para a presença de sibilância recorrente, porém em Curitiba, a presença de pelo menos um episódio de sibilos esteve associada à história de asma na família (pai, mãe ou irmãos) 21,22,25. Lactentes expostos à fumaça do cigarro têm maior risco de apresentar sibilância e outras doenças respiratórias. Particularmente a mãe, quando tabagista durante a gravidez, dá a luz a crianças com função pulmonar reduzida 3. Em nossa amostra, aqueles que nasceram de mães fumantes tiveram chance duas vezes maior de apresentar sibilância recorrente, o que não foi observado em outros centros participantes do EISL. Crianças que freqüentaram creche ou expostos a um grande número de irmãos mais velhos durante os primeiros meses de vida foram protegidos para asma ou sibilância recorrente aos 6 anos. O mesmo fato não foi observado quando elas completaram 2 anos 24. Este fato também foi verificado em crianças com idade entre 6 e 59 meses da cidade de São Paulo em estudo com população de baixa renda 26. Na presente avaliação os lactentes que freqüentaram a creche apresentaram maior risco de ter episódios recorrentes de sibilos, concordando com a literatura. Em estudo longitudinal com crianças de baixa renda no Chile, verificou-se que lactentes que apresentaram episódios recorrentes de sibilos houve estreita relação com os quadros de pneumonia 6. Neste estudo a broncopneumonia também esteve associada como fator de risco para sibilância recorrente no primeiro ano de vida. No entanto, o nível educacional das mães foi um fator de proteção independente para sibilância recorrente, assim como observado por Dom et al, em crianças Belgas seguidas no primeiro ano de vida para averiguar a relação com sibilos recorrentes 27. Isto demonstra que as características sócio-econômicas-culturais são discutíveis em relação ao risco de sibilância nesta faixa etária 28. A presença de animais domésticos durante a gestação e logo após o nascimento pode ser um fator de proteção contra sibilância no início da vida. Crianças expostas a um ou mais cães dentro do domicílio após o nascimento apresentam menor freqüência de sibilância com idade precoce. Esta observação foi válida para os lactentes de pais sem história de asma, mas não para os filhos de asmáticos 12. O mesmo foi observado com alérgenos de gato. Filhos de pais com asma, em que não houve controle ambiental para os alérgenos do gato comparados àqueles com controle dos alérgenos felinos apresentaram o mesmo risco de sibilância no primeiro ano de vida. Em crianças de baixo risco para asma, a chance de apresentar sibilos foi menor, demonstrando que a exposição a este fator ambiental foi preponderante 11. Em São Paulo 22, a aplicação deste instrumento mostrou que a presença de gato no domicílio foi fator de risco para sibilância recorrente e em nossa população a presença de cão foi fator de risco independente para sibilância recorrente. Na coorte de Tucson, demonstrou-se correlação direta entre sibilância e infecções respiratórias virais. Em 66% dos lactentes que sibilaram, o vírus associado foi identifica-

5 Fatores associados à sibilância recorrente Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 32, Nº 5, do por cultura ou imunofluorescência direta, e destes o vírus sincicial respiratório foi o mais frequente 24. Com a utilização de método diferente não foi possível verificar o vírus respiratório associado à sibilância recorrente nesta população, mas verificou-se que quanto mais tarde as infecções respiratórias superiores iniciam, menor o risco para o desenvolvimento de sibilância recorrente. A despeito do método aplicado, este estudo proporcionou o conhecimento de fatores associados à sibilância recorrente em lactentes, possibilitando que medidas de prevenção e tratamento sejam adotadas. Os fatores associados à sibilância recorrente variaram em diferentes centros participantes mesmo com a aplicação de instrumento padronizado, demonstrando que a realidade brasileira é diferente da que ocorre em outros países. Referências 1. Arruda LK, Solé D, Baena-Cagnani CE, Naspitz CK. 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