Doença do Enxerto-Contra-Hospedeiro (DECH) em pacientes transplantados de medula óssea relato de caso

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1 RPG Rev Pós Grad 2005;12(4) Doença do Enxerto-Contra-Hospedeiro (DECH) em pacientes transplantados de medula óssea relato de caso PAULO SÉRGIO DA SILVA SANTOS*, ROBERTO BRASIL LIMA**, MARINA HELENA CURY GALLOTTINI DE MAGALHÃES*** * Mestre e Doutorando em Patologia Bucal pela Faculdade de Odontologia da Universidade de São Paulo. ** Mestrando em Ciências da Saúde pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. *** Professora Livre-Docente da Disciplina de Patologia Bucal pela Faculdade de Odontologia da Universidade de São Paulo. RESUMO Doença do Enxerto-Contra-Hospedeiro (DECH), é a maior causa de morbidade em pacientes submetidos à transplante de medula óssea. Os autores apresentam dois casos de DECH crônica e descrevem os cuidados com as complicações orais. Esse estudo sugere que, para a redução da morbidade, a avaliação estomatológica e o tratamento de todas as fontes de infecção bucal em potencial, devem se tornar padrão de cuidados para esses pacientes. DESCRITORES Transplante de medula óssea. Doença Enxerto- Hospedeiro. Manifestações bucais. INTRODUÇÃO O transplante de medula óssea (TMO) é considerado o tratamento de escolha para muitas doenças que afetam a produção de Stem cells - célula mãe hematopoiética - e elementos do sistema imunológico. Os pacientes receptores de TMO se submetem à severa imunodepressão para que o transplante não seja rejeitado pelo sistema imunológico do hospedeiro. A imunodepressão é induzida por quimioterapia e/ou radioterapia e, apesar de ser desejada para viabilizar o transplante de medula, desencadeia uma série de efeitos secundários, dentre eles a Doença do Enxerto-Contra-Hospedeiro (DECH). A DECH é a maior causa de morbidade e mortalidade em pacientes submetidos ao TMO 1,4,5,7. Os Endereço para correspondência: Paulo Sérgio da Silva Santos Av. Dr. Altino Arantes, 648 ap Vila Clementino CEP: São Paulo SP Tel.: (11) paulosss@apcd.org.br pacientes acometidos por DECH apresentam manifestações bucais que podem ser muito debilitantes e interferir nos resultados da terapêutica médica, levando a complicações sistêmicas, comprometendo o prognóstico, e aumentando o tempo de internação hospitalar do paciente e os custos do tratamento 4. Dessa forma, a proposta deste trabalho é mostrar a importância do cirurgião-dentista na equipe que assiste o paciente transplantado de medula óssea e portador de DECH, por meio de breve revisão literária e relato de dois casos clínicos. DECH é uma complicação que ocorre pela ativação de células T em resposta a moléculas do complexo de genes de histocompatibilidade principal (MHC) alogênico subseqüente a um transplante de medula óssea (TMO) histocompatível 2. As células T doadas reconhecem os antígenos do hospedeiro como estranhas. Isso resulta de uma fase aferente da estimulação dos linfócitos T (apresentação de antígenos, ativação e proliferação) e de uma fase referente da resposta das células T e células efetoras secundárias (secreção de citocinas, células T citotóxicas e macrófagos). Embora a DECH possa ser prevenida pela remoção dos linfócitos T da medula do doador, essa manobra acarreta o risco de falência do enxerto e recidiva da doença original, não sendo, por essa razão, muito utilizada 2. Historicamente, a DECH tem sido dividida em forma aguda (DECHa) e forma crônica (DECHc). A aguda é a que ocorre nos primeiros 100 dias após o transplante e a crônica após esse período 1,2,10. Existem vários fatores relacionados com a incidência e severidade da DECH. Os fatores essenciais para a ocorrência da forma aguda da DECH são: células T do doador imunologicamente competentes; histo-incompatibilidade entre hospedeiro e doador; 506

2 e inabilidade do hospedeiro para rejeitar os linfócitos T do doador. Dentro desses fatores, a incidência de DECH sofre influência de outras variantes, como o grau de disparidade genética, em que as células T são capazes de diferenciar o próprio do não próprio através de seus receptores, os quais reconhecem os peptídeos produzidos pelo complexo MHC. No ser humano, o MHC é denominado sistema dos antígenos de leucócitos humano (HLA). Há ainda antígenos de histocompatibilidade menores (MHA ou non-mhc), que são codificados por todo o genoma e representam diferenças alotípicas mais fracas em moléculas com várias funções. A incidência e severidade de DECH têm correlação direta com as disparidades no sistema HLA 2. Mesmo com intensa profilaxia imunossupressora, 10 a 50% dos enxertos HLA-idênticos, ideais para o transplante de medula óssea entre doador e hospedeiro, complicam-se clinicamente por uma significativa DECH, resultando diretamente em morte de 5 a 15% dos pacientes transplantados 2,7. Nos transplantados HLA-não idênticos, a incidência de DECH é maior ainda e aumenta conforme o grau de disparidade entre o hospedeiro e o doador. Existem aproximadamente 50 antígenos menores que são transmitidos pela genitora como os epidérmicos, os antígenos masculinos específicos e os virais. Os antígenos virais, como os presentes em pacientes infectados por citomegalovirus (CMV) ou herpes, podem aumentar o risco da incidência de DECH em pacientes com TMO 2. Outra variável é a idade do hospedeiro. A incidência de DECH é maior em pacientes mais idosos, devido a fatores imunológicos como o aumento de antígenos sensibilizados e a involução do timo. A seleção do tipo de droga utilizada como profilaxia imunossupressora interfere diretamente no grau de incidência de DECH. Embora exista variação nos protocolos de profilaxia, a droga mais utilizada atualmente é o metotrexate. Fatores como realização de transplante em ambiente estéril, principalmente em anemia aplásica, e transplante de doador neutro ou sorologicamente negativo para vírus do herpes simples são aspectos associados a baixas incidências de DECH. As manifestações clínicas da DECH podem ocorrer na mucosa oral, na pele, no fígado, no trato gastrointestinal e no sistema linfóide. A mucosa oral pode ser o primeiro sítio de manifestação da doença, sugerindo a pesquisa e o diagnóstico nos outros órgãos. Clinicamente, a DECH de mucosa oral pode ser subdividida em leve, moderada ou severa. Na mucosa bucal, ocorrem alterações semelhantes a líquen plano como leucoedema, estrias brancas, ulcerações dolorosas, além de ardência bucal, xerostomia, mucocele e microstomia. Nos lábios, a DECH caracteriza-se por manchas maculopapulares e nos casos mais severos, lesões bolhosas devido à necrose da epiderme (Quadro 1). A gradação em leve, moderada e severa é baseada em parâmetros clínicos, estabelecidos por Burt em A análise histológica é realizada como auxiliar para a classificação e para o diagnóstico final da DECH. Leucoedema QUADRO 1 Manifestações bucais da DECH. Leve Moderada Severa Estrias brancas Ardência bucal Xerostomia Manchas maculopapulares Microstomia Ulcerações dolorosas Mucoceles Lesões bolhosas Na cavidade oral, a classificação histológica, segundo Horn 6 (1995), estabelece 4 graus: grau I caracterizada por mucosa com vacuolização das células basais, moderado infiltrado linfocitário, moderada exocitose epitelial e por glândulas salivares com moderado infiltrado intersticial; grau II caracterizada por mucosa com vacuolização basal, células epiteliais disceratóticas, necrose de ceratinócitos com satelitose, moderado a intenso infiltrado linfocitário na submucosa e moderada exocitose epitelial, por glândulas salivares com moderada destruição acinar, dilatação ductal, metaplasia escamosa, acúmulo de muco, fibrose moderada, proliferação de células ductais e infiltrado linfocitário periductal; grau III caracterizada por mucosa com clivagem focal entre epitélio e conjuntivo, células epiteliais disceratóticas e exocitose linfocitária e por glândulas salivares com marcado infiltrado linfocitário intersticial com destruição difusa de ductos e ácinos; e grau IV ca- 507

3 racterizada por mucosa com separação entre epitélio e conjuntivo, por glândulas salivares com completa perda dos ácinos, ductos marcadamente dilatados e fibrose intersticial com ou sem infiltrado 6. Mesmo nos casos de pacientes transplantados que não exibem lesões aparentes de DECH, alguns protocolos incluem, no dia +100, biópsias de controle de mucosa bucal, pele e medula óssea. As manifestações da DECH de mucosa oral podem ou não estar associadas às manifestações das outras regiões como dermatite (rash), hepatite e gastroenterite (diarréia e dores abdominais). Porém, muitas vezes, podem ser o primeiro sinal do acometimento generalizado da doença. Portanto, a avaliação freqüente e atenta da boca é de importância diagnóstica e prognóstica. Aforma crônica da DECH é o principal determinante na qualidade de vida após o transplante. Pacientes com doença limitada (pele e/ou fígado) têm prognóstico favorável e não necessitam de terapia. Já aqueles que apresentam vários órgãos acometidos (inclusive glândulas salivares menores e mucosa oral) têm histórico menos favorável 5,9. Nesse contexto, o papel do cirurgião-dentista é muito importante para garantir o sucesso do TMO, pois a melhoria da saúde bucal diminui os riscos de infecções secundárias decorrentes das lesões da DECH. RELATO DOS CASOS CLÍNICOS Caso 1 Paciente do sexo feminino, 20 anos de idade, com diagnóstico de Leucemia Mielóide Crônica, submeteuse a TMO alogeneico e desenvolveu DECH crônico extenso de mucosa oral, pele e fígado. O diagnóstico clínico de DECH crônico de mucosa oral foi feito pelo cirurgião-dentista após 198 dias do TMO, baseado nos seguintes achados: hipercromia facial, edema e hipercromia labial, liquenificação de mucosas labial e jugal, presença de ulcerações elevadas com halo eritematoso e fundo fibrinoso, doloridas ao toque e sem sinais de sangramento, com maior intensidade em áreas de trauma (Figura 1 e 2). A paciente apresentou queixa de disfagia e disfasia. Frente a esses sinais, foi realizada biópsia incisional de mucosa labial e glândula salivar menor para confirmação de DECH. Os cortes histológicos revelaram mucosa revestida por epitélio pavimentoso estratificado com Figura 1 - Lesões de DECHc em mucosas jugais. Figura 2 - Lesões de DECHc em mucosas jugais. discreta exocitose linfocitária. No tecido conjuntivo subjacente observou-se um infiltrado inflamatório mononuclear, edema, discreta proliferação vascular, com mínima agressão à glândula salivar. Tais características tornaram o quadro compatível com DECH grau I 6. O tratamento das alterações bucais foi realizado com corticóide tópico, dexametasona elixir, na forma de bochechos, cinco vezes ao dia. Em períodos de agudização das lesões, foi associado o uso de solução de gluconato de clorhexidine a 0,12% duas vezes ao dia. Foram removidos os bordos cortantes dentários e realizadas remoções de dentes com grande destruição coronária. O tratamento sistêmico instituído para DECH de fígado, pele e mucosa oral consistiu de um protocolo alternado de ciclosporina e corticóide, sendo posteriormente adicionado Micofenolato Mofetil (MMF). Após 10 meses de tratamento local e sistêmico, percebeu-se melhora significativa das lesões bucais, com persistência de uma úlcera em mucosa jugal, assintomática, sendo suspenso o uso do corticóide tópico. Após o período de 12 meses do uso do protocolo alternado, houve 508

4 desaparecimento total das manifestações de DECH em mucosa oral e estabilização do estado geral de saúde da paciente. Caso 2 Paciente do sexo feminino, 28 anos, diagnóstico de Leucemia Linfóide Aguda, submeteu-se a TMO alogeneico, desenvolveu DECH crônico extenso de mucosa oral, pele, fígado e mucosa vaginal. O cirurgião-dentista diagnosticou DECH de mucosa oral após 191 dias do TMO. Foram observadas as seguintes alterações: hipercromia facial, liquenificação de mucosas jugais, dor e edema em lábios e gengivas, presença de cistos de retenção de muco em palato mole, disfagia e disfasia, ulcerações de mucosas jugais com lesões elevadas de borda eritematosa e fundo fibrinoso, xerostomia, granulação de dorso lingual (Figuras 3 e 4). O DECH foi classificado clinicamente como DECH moderado 2. Foi realizada biópsia incisional de lábio e glândula salivar menor. O exame histológico da mucosa oral revelou presença de glândula salivar menor e tecidos moles com discreto infiltrado predominantemente plasmocitário perivascular, sendo compatível com DECH 6. O tratamento tópico das lesões bucais foi realizado com corticóide (Dexametasona elixir 5 vezes ao dia) com posterior troca para beclometasona com melhor resposta das lesões, associado ao gluconato de clorhexidine a 0,12% duas vezes ao dia. Após 10 meses de tratamento, percebeu-se melhora importante das lesões bucais, com persistência de lesões em mucosas jugais; a conduta foi mantida por mais 3 meses. Após 13 meses de acompanhamento, a paciente apresentou períodos de surto das lesões em mucosa oral com menor intensidade de sintomas, tamanho e quantidade de lesões, que foram tratadas com os mesmos medicamentos tópicos anteriormente utilizados. Devido ao comprometimento hepático edermatológico, o tratamento sistêmico instituído foi composto de protocolo alternado de ciclosporina e corticóide, com posterior associação de MMF. Houve melhora importante dos sinais de DECH em pele e melhora do estado geral de saúde da paciente após 18 meses de terapêutica. DISCUSSÃO Figura 3 - Áreas hiper e hipocromáticas em lábios. Figura 4 - Múltiplas úlceras em mucosa jugal. Embora a DECH seja um sinal de sucesso do enxerto, sua progressão e seu agravamento podem ser prejudiciais ao paciente. Devido a imunossupressão a que os pacientes de TMO são submetidos, cuidados de suporte devem ser utilizados para atenuar ou prevenir a DECH. Antibioticoprofilaxia, injeção intravenosa de imunoglobulinas (se o paciente estiver hipogamaglobulinêmico) e suporte nutricional são alguns deles. Toma importância significativa o cuidado com a higiene oral na prevenção das ulcerações da mucosa oral e cáries que possam se tornar focos de infecção e alterar o curso da DECH 2,4,5. Tratamentos odontológicos eletivos devem ser postergados e procedimentos emergenciais que induzam bacteremia devem ser acompanhados de terapia antibiótica. Geralmente o cirurgião-dentista é o primeiro profissional da equipe a diagnosticar a DECH. O diagnóstico laboratorial por meio de biópsia de mucosa oral e glândula salivar menor é realizado de acordo com o protocolo de cada equipe médica e de acordo com o período pós-tmo, sendo freqüentes as avaliações nos dias +28, +100, +180 e/ou quando 509

5 há sinais clínicos da doença. A conduta terapêutica, local ou sistêmica, vai depender do grau e da extensão do acometimento dos órgãos do paciente. O tratamento sistêmico segue normalmente, protocolo alternado (ciclosporina-corticóide), e o tópico caracteriza-se pela indicação de corticóide, bactericidas e antiinflamatórios durante a persistência dos sinais e sintomas. O acompanhamento odontoestomatológico deve ser rigoroso e freqüente, com controle das cáries, doença periodontal e qualidade da higiene bucal rigorosa, além de avaliação freqüente da evolução das lesões de mucosa oral. Por ser uma complicação freqüente do transplante de medula óssea, os protocolos de atendimento dos pacientes transplantados incluem a realização de biópsias no período de 100 dias após o transplante, para detectar precocemente a DECH. Porém, se o aspecto histológico encontrado for normal, isso não significa que o paciente está livre do risco de desenvolver a DECH. Nesse caso, o diagnóstico da DECH é feito com parâmetros clínicos de alterações de mucosa oral, principalmente. Nos casos relatados, devido às alterações clínicas observadas, foram realizadas biópsias dos tecidos afetados nos dias +198 e +191 respectivamente. As biópsias são importantes, pois por meio da graduação histológica (Horn, 1995), associada com a análise clínica, determinamos a escolha entre uma terapêutica local e/ou sistêmica. As alterações em mucosa oralpodem ou não ocorrer simultaneamente com as manifestações de pele e outros órgãos e se expressam geralmente por meio de xerostomia, placas liquenóides e ulcerações dolorosas 4,5,8,10. Os sítios bucais mais afetados são fórnix, mucosa jugal, palato mole, borda de língua e assoalho de boca 4. Em presença de biofilme e cálculo dental, as úlceras podem infectar, aumentando os efeitos deletérios para o organismo do paciente. Os lábios podem edemaciar e apresentar alterações de pigmentação. O diagnóstico diferencial das lesões de mucosa oral de DECH envolve principalmente o líquen plano 3,8. Se o cirurgião-dentista não diagnosticar e não tratar a DECH, pode haver evolução para um quadro de infecção generalizada, responsável por altos índices de morbidade e mortalidade do paciente 5. Ao contrário de outros transplantes, o uso de imunossupressão em TMO, para prevenir possível rejeição, é temporário e usualmente abandonado após seis meses da realização do transplante. Geralmente se inicia a profilaxia da DECH no mesmo momento clínico da infusão da medula. A droga imunossupressora mais utilizada é a ciclosporina A (CSA) 5, associada ao metotrexato e à prednisona. Nessas associações, estudos randomizados relatam apenas 9% de incidência de DECHa graus ll-lv. O início ideal do uso de prednisona é sete dias após o transplante, sendo que após esse prazo não se nota diminuição no grau de DECHa, e após 15 dias temse aumento da incidência da doença nos graus ll-lv 2. A melhor prevenção do quadro crônico é uma efetiva prevenção ao quadro agudo 5.Somente 15-20% dos pacientes que não apresentaram DECHa a desenvolvem cronicamente, contra % dos que apresentam a fase aguda. Por vezes, o tratamento da DECH é somente sistêmico, quando há o acometimento de outros órgãos e as alterações bucais são discretas e assintomáticas. Os critérios para se iniciar o tratamento da DECH usualmente são instituídos a partir dos graus ll a lv 6, principalmente se a mudança de estágios da doença for rápida e progressiva. São usados corticosteróides, sendo que a terapia pode ser de baixas doses (1 a 2 mg/kg/dia) e gradativa redução até a melhora, ou com altas doses (1 g/m²) por três dias consecutivos seguidas de reduções e término após 20 a 30 dias 2. Essa terapia aumenta a taxa de resposta do organismo frente à doença, mas não garante a sobrevivência que gira em torno de 50 a 80% dos casos. Quando a DECH se limita à mucosa oral, não se realiza tratamento sistêmico, apenas cuidados locais e sintomáticos além da manutenção do paciente em observação. Esses cuidados incluem saliva artificial, antimicrobianos, corticóides e antiinflamatórios, além de controle rigoroso do biofilme dental. No estágio extensivo, em que mais de três órgãos são acometidos (por exemplo: mucosa, pele e fígado), é adotado um protocolo alternado de ciclosporina (12 mg/kg/dia) e prednisona (1 mg/kg/dia), com diminuição gradativa conforme a resposta do paciente. Também se tem usado a talidomida e irradiação com psoralem e luz ultravioleta (PUVA), mas seus efeitos são limitados e menos eficazes, carecendo de mais estudos para otimizar seus usos 2,5,9. Passado o período de imunossupressão (dia +100), os tratamentos eletivos podem ser realizados com maior segurança, mas não com menos critério. A avaliação laboratorial recente do hemograma e a 510

6 coagulograma são indispensáveis, bem como a avaliação médica da condição clínica do paciente e a antibioticoprofilaxia na necessidade de procedimentos invasivos. O cirurgião-dentista deve acompanhar o paciente em todas as fases do transplante, desde a indicação para o TMO e na seqüência por todo o período póstransplante. A orientação de prevenção e controle do biofilme, o diagnóstico de infecções oportunistas bucais e a manutenção da saúde bucal são de grande importância para o sucesso de toda a complexa terapêutica do TMO. ABSTRACT Graf t-versus-host-disease in patients submit ted to bone marrow transplantation case report Graft-Versus-Host-Disease (GVHD), is the main cause of morbidity in patients who have received bone marrow transplants. The authors present two cases of chronic GVHD anddescribe the management of oral complications. The present study suggests that, for the reduction of morbidity, pre-transplantation dental evaluation and the treatment of all sources of potential infection should become the standard care for these patients. DESCRIPTORS Bone marrow transplantation. Graft vs Host Disease. Oral manifestations. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Armitage JO. Bone Marrow Transplantation. N Engl J Med 1994;330(12): Burt R, Deeg J, Lothan S.T, Santos G. Bone Marrow Transplantation, Seattle, RG Landes Company; cap. 11, p Eggleston TI, Ziccardi VB, Lumerman H. Graft-versus-hostdisease. Case report and discussion. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1998;86(6): Eisen D, Essel J, Vroun ER. Oral cavity complications of bone marrow transplantation. Semin Cutan Med Surg 1997; 16(4): França CM, et al. Case Report Severe oral manifestations of chronic graft-vs.-host disease. J Am Dent Assoc 2001;132(8): Horn TD, et al. The significance of oral mucosal and salivary gland pathology after allogeneic bone marrow transplantation. Arch Dermatol 1995;131(8): Lu Y, et al. Prevention of lethal acute graft-versus-host-disease in mice by oral administration of T helper 1 inhibitor, TAK Blood 2001;97(4): Nakamura S, Hiroki A, Shinohara M, et al. Oralinvolvement in chronic graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral radiol Endod 1996;82(5): Nicolatou-galitis O, et al. The Oral manifestations of chronic graft-versus-host-disease (cgvhd) in paediatric allogeneic bone marrow transplant recipients. J Oral Pathol Med 2001; 30(3): Schubert MM, et al. Clinical Assesment Scale for the Rating of Oral Mucosal Changes Associated With Bone Marrow Transplantation. Cancer 1992;69(10): Recebido em 30/08/02 Aceito em 05/08/04 511