Rastreamento para Síndrome de Down no Primeiro Trimestre

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1 PARTE I GENÉTICA

2 Capítulo 1 Rastreamento para Síndrome de Down no Primeiro Trimestre Fergal D. Malone e Mary E. D Alton Nas últimas décadas, avanços significativos têm sido feitos no rastreamento neonatal da síndrome de Down. Inicialmente, diagnósticos pré-natais invasivos para a síndrome de Down com amniocentese ou biópsia de vilosidade coriônica (BVC) foram oferecidos somente para mulheres com idade materna avançada (idade superior 35 anos no momento do parto) ou àquelas que já haviam tido uma criança afetada pela doença. Subsequentemente, diagnósticos invasivos foram fornecidos para mulheres abaixo de 35 anos que tiveram resultados de rastreamento anormais nos múltiplos marcadores séricos no segundo trimestre e também para aquelas com sinais de ultrassonografia também denominados marcadores suaves da síndrome de Down. O teste de rastreamento mais eficiente no segundo trimestre com marcador múltiplo é o rastreamento quádruplo, compreendendo alfa-feto-proteína (AFP), gonadotrofina coriônica humana (hcg), estriol não conjugado (E 3 ) e Inibina-A. Essa abordagem oferece uma sensibilidade de até 81% para a síndrome de Down, quando a datação da ultrassonografia é utilizada com uma taxa de falso-positivo de 5%. 1, 2 O interesse tem sido direcionado ao rastreamento do primeiro trimestre com a utilização da ultrassonografia e a realização de estudo clínico de marcadores séricos. Em uma pesquisa com perinatologistas nos Estados Unidos, constatou-se que 46% utilizam a ultrassonografia para a translucência nucal e 27% utilizam os marcadores séricos da proteína plasmática A associada à gestação e a hcg durante o primeiro trimestre para o rastreamento clínico de síndrome de Down. 3 A proposta desta revisão é sumarizar a informação corrente que resultou em uma mudança para o rastreamento no primeiro trimestre e articular as questões que devem ser implementadas antes de os programas de rastreamento com base na translucência nucal por ultrassonografia se tornarem mais amplamente usados. Translucência nucal do feto A translucência nucal refere-se ao espaço preenchido por fluido subcutâneo normal entre a parte posterior da nuca do feto e a pele superficial (Figura 1-1). Por meio de uma técnica de ultrassonografia padronizada, é possível obter medições dessa área na maioria dos fetos entre 10 e 14 semanas de gestação. Os componentes de uma técnica normalmente aceita de ultrassonografia de translucência nucal são resumidos no Quadro 1-1. Esses critérios foram utilizados com sucesso no recentemente concluído exame First and Second Trimester Evaluation of Risk (FASTER) nos Estados Unidos. 1 Existe uma correlação direta entre o aumento da medida da translucência nucal e o risco para síndrome de Down, outras aneuploidias, malformações estruturais maiores e desfechos adversos na gestação. 1, 2, 4, 5 A Figura 1-2 demonstra um aumento da translucência nucal observada em um feto que subsequentemente apresentou síndrome de Down. Existem 0,16cm Figura 1-1 Medida ultrassonográfi ca da translucência nucal em 13 semanas de gestação em um feto cromossomicamente normal, medindo 1,6 mm. Vários aspectos de uma boa técnica de ultrassonografia para translucência nucal estão evidentes nessa imagem: ampliação adequada da imagem, plano sagital mediano, posição neutra da nuca, coloção de caliper na posição dentro-dentro perpendicular ao eixo do corpo fetal (como indicado pela seta branca) e visualização separada da pele sobreposta do feto e do âmnio. (Malone FD, D Alton ME. First-trimester sonographic screening for Down syndrome. Obstet Gynecol 2003;102: )

3 4 JOHN T. QUEENAN Quadro 1-1 CRITÉRIOS ULTRASSONOGRÁFICOS PARA OTIMIZAR A QUALIDADE DA TRANSLUCÊNCIA NUCAL NA ULTRASSONOGRAFIA 1. A ultrassonografi a de translucência nucal somente deve ser realizada por ultrassonografi stas e técnicos de ultrassom treinados e experientes na técnica. 2. O acesso transabdominal e transvaginal deve ser de acordo com o julgamento do ultrassonografi sta, com base na situação do corpo materno, na idade gestacional e no posicionamento fetal. 3. A gestação deve ser limitada entre 10 semanas e 3 dias e 13 semanas e 6 dias (comprimento cabeça-nádega fetal aproximado de mm). 4. O feto deve ser examinado em um plano sagital mediano. 5. A nuca do feto deve estar em uma posição neutra. 6. A imagem fetal deve ocupar no mínimo 75% do tamanho da tela. 7. O movimento fetal deve ser aguardado para a distinção entre o âmnio e a pele sobreposta do feto. 8. Os calipers devem ser colocados sobre o interior das bordas da dobra da nuca. 9. Os calipers devem ser colocados perpendicularmente ao longo do eixo do corpo fetal. 10. No mínimo três medições de translucência devem ser obtidas, com o valor médio desses usado para avaliar o risco e aconselhar a paciente. 11. Deve-se dedicar 20 minutos, no mínimo, para medir a translucência nucal antes de considerar a tentativa como falha. Malone FD, D Alton ME. First-trimester sonographic screening for Down syndrome. Obstet Gynecol 2003;102: várias hipóteses com respeito à fisiopatologia de medições aumentadas da translucência nucal, e é improvável que uma etiologia comum única para esse sinal ultrassonográfico esteja por trás de todas essas anormalidades. Possíveis etiologias incluem insuficiência cardíaca secundária a malformações estruturais, anormalidades na matriz extracelular e desenvolvimento anormal ou atrasado do sistema linfático. 5, 6 Rastreamento da translucência nucal para a síndrome de Down A maioria dos estudos iniciais sobre rastreamento baseados na translucência nucal foi realizada em pacientes de alto risco para aneuploidia fetal, com sensibilidades que variavam de 46 a 62% para síndrome de Down. 4 Esses estudos foram úteis para estabelecer que existe uma associação entre o aumento das medições da translucência nucal e a síndrome de Down. Contudo, por serem na sua maioria estudos pequenos, retrospectivos, de pacientes retirados de uma população de alto risco, eles não podem mostrar o papel da medida da 0,37cm Figura 1-2 Aumento da medida da translucência nucal de 3,7 mm em 12 semanas de gestação em um feto com síndrome de Down. (Malone FD, D Alton ME. First-trimester sonographic screening for Down syndrome. Obstet Gynecol 2003;102: ) translucência nucal no rastreamento da população em geral. A extrapolação de resultados de populações de alto risco para o rastreamento da população em geral irá superestimar o verdadeiro desempenho de um teste de rastreamento. Uma recente metanálise de 30 estudos sobre o desempenho da avaliação baseada na translucência nucal focou somente uma população geral não selecionada. 7 Os estudos que compõem essa metanálise estão sumarizados na Tabela Em combinação, esses estudos descrevem pacientes que foram avaliados com a ultrassonografia da translucência nucal durante o primeiro trimestre. Um total de fetos com síndrome de Down foi apurado nessa população, com uma prevalência de 3,7 por gestações. Portanto, muitos desses estudos apresentavam a prevalência da síndrome de Down de 5 por ou mais, sugerindo que era improvável que esses mesmos estudos representassem a população geral. Tais estudos provavelmente exageram o real desempenho do rastreamento baseado na translucência nucal na população geral não selecionada. A maioria desses estudos foi conduzida pela Fetal Medicine Foundation em Londres, em que pacientes não selecionados em 22 centros obtiveram ultrassonografia da translucência nucal realizada entre 10 e 14 semanas de gestação. 13 Essas séries relatavam sensibilidade para a síndrome de Down de 82%, com uma taxa de falso-positivo de 8%, que é equivalente para 77% de sensibilidade para uma taxa de falso-positivo de 5%. No entanto, o cálculo da taxa de detecção da síndrome de Down nesse estudo foi questionado. No estudo, calculouse que, na ausência de alguma forma de avaliação na população de de pacientes, teria havido 266 recém-nascidos a termo com síndrome de Down. 13 Esse cálculo foi baseado na distribuição da idade materna e gestacional das participantes envolvidas. Contudo, sabe-se que muitos dos

4 GESTAÇÃO DE ALTO RISCO 5 40% dos fetos vivos em 10 a 14 semanas de gestação com síndrome de Down não sobreviverão até o termo, mas, em vez disso, resultarão em morte intrauterina espontânea. 37 Portanto, se 266 crianças com síndrome de Down estavam presentes na população no nascimento a termo, isso indica que, pelo menos, 443 fetos com síndrome de Down devem permanecer vivos em 10 a 14 semanas de gestação, período no qual o rastreamento foi realizado (443 vezes 0,40 = 177 e 443 menos 177 = 266 de nascimentos a termo com vida). Portanto, a taxa para detecção da síndrome de Down de 268 a 326 (82%) deve ser mais corretamente estabelecida como 268 a 443, ou 60%. 38 Quando as pesquisas de todos os estudos da metanálise na Tabela 1-1 foram agrupadas, a sensibilidade geral para a síndrome de Down era de 77%, com uma taxa de falso-positivo de 6%. As chances de ter um feto com síndrome de Down, com um resultado de rastreamento da translucência nucal positivo, foram de aproximadamente 1 em 20 casos (valor preditivo positivo de 4,7%, intervalo de confiança [IC] de 95%, 4,5 a 4,8). 7 Existe uma considerável variabilidade nesses estudos, contudo, com sensibilidades variando de 29 a 100%, taxas de falso-positivo variando de 0,3 a 11,6% e valores preditivos positivos em uma faixa de 1,6 a 50%. Tabela 1-1 Estudos sobre o rastreamento da translucência nucal nas populações de pacientes não selecionados Autores Número de fetos Prevalência Sensibilidade (%) Trissomia do 21 Taxa falso- -positivo (%) Valor preditivo positivo (%) LR (+) LR (-) Kornman et al (8) /7 (29) 6,4 5,6 5 0,8 Taipale et al (9) /6 (67) 0,8 6,7 83 0,3 Hafner et al (10) ,7 3/7 (43) 1,7 4,1 25 0,6 Economides et al (11) ,5 5/8 (63) 1 17,9 63 0,4 Theodoropoulos et al (12) ,1 10/11 (91) 2,6 9,9 35 0,1 Snijders et al (13) ,4 268/326 (82) 8 3,4 10 0,2 Pajkrt et al (14) ,1 6/9 (67) 1,8 18,2 37 0,3 DeBiasio et al (15) ,9 8/13 (62) 6,7 7,5 9 0,4 Quispe et al (16) ,5 7/7 (100) 1, Whitlow et al (17) ,6 13/23 (57) 0,3 37, ,4 Schwarzler et al (18) ,7 10/12 (83) 4,9 4,3 17 0,2 Thilaganathan et al (19) ,1 16/21 (76) 4,7 3,3 16 0,3 Krantz et al (20) ,7 24/33 (73) 5 7,6 15 0,3 O Callaghan et al (21) /8 (75) 6,2 8,8 12 0,3 Niemimaa et al (22) ,1 3/5 (60) 11,6 1,6 5 0,5 Schuchter et al (23) /19 (58) 2, ,4 Audibert et al (24) ,9 9/12 (75) 4,9 4,3 15 0,3 Michailidis et al (25) ,1 19/23 (83) 4,5 5,4 18 0,2 Gasiorek-Wiens et al (26) ,6 174/210 (83) 8,9 8,2 9 0,2 Zoppi et al (27) ,3 58/64 (91) 9,6 5,7 9 0,1 Brizot et al (28) ,9 7/10 (70) 6, ,3 Wayda et al (29) ,5 17/17 (100) 4,3 5,5 23 Schuchter et al (30) ,8 8/14 (57) 4,9 3,2 12 0,5 Murta e Franca (31) ,2 9/14 (64) 4,2 15,8 15 0,4 Rozenberg et al (32) ,4 13/21 (62) 2, ,4 Crossley et al (33) ,6 20/37 (54) 5 2,3 11 0,5 Lam et al (34) ,2 24/35 (69) 5 2,9 14 0,3 Bindra et al (35) ,7 64/82 (79) 5 8,3 16 0,2 Comas et al (36) /38 (100) 5 9,4 20 Morris et al (37) ,1 54/85 (63) 5 2,6 13 0,4 TOTAL ,7 910/1.177 (77,3) 5,9 4, ,24 (Intervalo de confi ança agrupado de 95%) (75, 80) (5,8, 6) (4,5, 4,8) (12,7, 13,5) (0,22, 0,27) (Pool de intervalo de confi ança de 95%) Pool = amostras de sangue ou material coletado* Abreviaturas: LR (+), razão de probabilidade positiva para trissomia 21; LR (-) razão de probabilidade negativa para trissomia 21. Malone FD, D Alton ME. Firsttrimester sonographic screening for Down syndrome. Obstet Gynecal 2003; 102:

5 6 JOHN T. QUEENAN O desempenho das características dessas metanálises tem sido recentemente validado pelo estudo clínico FAS- TER, um estudo prospectivo multicêntrico de 15 centros nos Estados Unidos nos quais pacientes completaram o rastreamento no primeiro trimestre combinando marcadores séricos e avaliação ultrassonográfica para síndrome de Down. 1 A taxa de detecção para a translucência nucal com idade materna decaiu de 70% nas 11 semanas de gestação para 64% nas 13 semanas de gestação, com uma taxa de falso-positivo de 5%. 1 Outro estudo prospectivo multicêntrico financiado pelo NIH com pacientes dos Estados Unidos demonstrou resultados similares, com uma taxa de detecção para síndrome de Down de 69%, com uma taxa de falso-positivo de 5%, para translucência nucal em 10 a 14 semanas de gestação, com idade materna. 39 Interpretando a literatura sobre rastreamento baseado na translucência nucal Indeterminações dos casos de síndrome de Down Todos os estudos de intervenção para rastreamento da síndrome de Down em que haja menos de 100% da informação do cariótipo dos pacientes envolvidos estarão sujeitos ao viés de indeterminação. Isso ocorre porque casos de síndrome de Down são mais prováveis de resultar em morte intraútero, e, por essa razão, as perdas de gestação precoce e fetos natimortos podem representar números significativos de casos de síndrome de Down. Em uma revisão desse tema, a sensibilidade média para síndrome de Down foi de 77% nos estudos agrupados como sujeito ao viés de indeterminação e de 55% nos não sujeito ao viés de indeterminação. 40 Quase todos os estudos enumerados na Tabela 1-1 estão sujeitos a significativos vieses de indeterminação. Contudo, os mais recentes estudos prospectivos financiados pelo NIH dos Estados Unidos provavelmente produzem resultados mais confiáveis com relação ao real desempenho do rastreamento com translucência nucal, visto que esforços significativos foram feitos para obter informações sobre os desfechos da gestação ou sobre o cariótipo nos casos de fetos natimortos ou nas perdas gestacionais precoces, que são os grupos com mais probabilidade de 1, 39 representar os casos de síndrome de Down. Taxa de sucesso na obtenção adequada da medida da translucência nucal Muitos estudos não fornecem nenhuma informação sobre o sucesso na obtenção da medida da translucência nucal. Alguns estudos sugerem 100% de sucesso, 40 mas nenhum fornece informação sobre a adequação dessas imagens quando elas são obtidas. Como a ultrassonografia da translucência nucal requer um treinamento e experiência considerável para dominar a técnica, a qual é dependente do operador, é imprescindível não somente obter a medida, mas também saber se a medição foi satisfatória. Embora alguns pesquisadores da Fetal Medicine Foundation sugiram que seja possível obter 100% de sucesso na taxa da ultrassonografia de translucência nucal, 35 isso talvez não seja alcançável. No estudo clínico multicêntrico escocês de rastreamento no primeiro trimestre, no qual o controle de qualidade no treinamento para translucência nucal foi fornecido pela Fetal Medicine Foundation, uma medida aceitável foi obtida em somente 73% dos casos, e três medições aceitáveis foram obtidas em somente 52% dos casos. 41 É inapropriado estabelecer as taxas de detecção da síndrome de Down com base somente no subgrupo de pacientes no qual a ultrassonografia da translucência nucal foi bem-sucedida. Tais cálculos devem ser baseados em todas as pacientes que se apresentaram para a avaliação. Por exemplo, no estudo clínico escocês, a sensibilidade para a síndrome de Down foi de 54% (taxa de 5% de falso-positivo) para pacientes em que a translucência nucal foi bem-sucedida, porém de apenas 44% quando todas as pacientes que desejavam rastreamento foram incluídas. 41 Em uma recente publicação do ensaio clínico FASTER, a taxa de sucesso na obtenção das medições da translucência nucal foi de 95%. 1 Deve ser observado que esse elevado grau de sucesso técnico ocorreu em um local muito bem regulado em um ensaio clínico prospectivo, com a presença de ultrassonografistas altamente experientes e bem treinados. Não está claro se a taxa de sucesso pode ser realizada rotineiramente em uma prática clínica comum na comunidade obstétrica geral. Comparações controladas entre programas de rastreamento alternativos O atual padrão para o rastreamento da síndrome de Down nos Estados Unidos baseia-se na avaliação de marcadores séricos múltiplos no segundo trimestre e na idade materna. Antes de esse padrão poder ser substituído por um novo paradigma de rastreamento, métodos mais novos de rastreamento devem ser comparados aos métodos atuais. Não é apropriado comparar os dados de desempenho do rastreamento no primeiro trimestre com os dados de desempenho do rastreamento no segundo trimestre de outro estudo, porque a prevalência da síndrome de Down necessariamente será diferente entre ambas as populações. Até recentemente, a maioria das comparações para o desempenho em idades gestacionais diferentes foi derivada de modelos matemáticos e de dados de múltiplos estudos. Recentemente, estudos clínicos que foram concluídos nos Estados Unidos (FASTER) e no Reino Unido (SURUSS [Serum, Urine and Ultrasound Screening Study]) forne-

6 GESTAÇÃO DE ALTO RISCO 7 ceram pela primeira vez dados comparativos em que a extensão da avaliação de testes correntemente disponíveis podem ser diretamente comparados. 1, 2 A Figura 1-3 resume a comparação do desempenho de várias opções de rastreamento combinado no estudo clínico FASTER e demonstra que o rastreamento combinado no primeiro trimestre tem um desempenho muito semelhante ao rastreamento com quatro marcadores séricos no segundo trimestre. 1 O rastreamento combinado no primeiro trimestre tem um desempenho significativamente melhor do que o rastreamento com quatro marcadores séricos no segundo trimestre quando feito com 11 semanas. É importante reconhecer que somente a combinação da ultrassonografia da translucência nucal do primeiro trimestre com os marcadores séricos do primeiro trimestre se aproxima do desempenho do rastreamento com quatro marcadores séricos no segundo trimestre. A translucência nucal sozinha, sem estar associada com os marcadores séricos, possui desempenho significativamente inferior. 1 Técnicas de rastreamento da translucência nucal Testes combinados com marcadores séricos no primeiro trimestre Pesquisas em rastreamento no soro materno no primeiro trimestre têm demonstrado coerentemente que as gestações com síndrome de Down estão associadas com altos níveis de hcg total e de subunidade β livre de hcg (com uma mediana dos Múltiplos da Mediana [MoM] de 1,83 nos casos afetados) e com níveis menores de proteína plasmática A associada à gestação (com mediana MoM de 0,38 nos casos afetados). 42 Estudos da combinação de subunidade β livre de hcg, proteína plasmática A associada à gestação e idade materna demonstraram uniformemente uma sensibilidade de cerca de 60% para síndrome de Down, com uma taxa de falso-positivo de 5%. 42 Essa uniformidade está em contraste com os estudos de translucência nucal na Tabela 1-1, que demonstra variabilidade significativa nas taxas de detecção relatadas. Esses marcadores séricos do primeiro trimestre são altamente independentes da translucência nucal, o que implicaria que tanto a abordagem sérica quanto a da ultrassonografia podem ser combinadas em um único protocolo de rastreamento, mais efetivo do que qualquer uma das duas técnicas isoladamente. Dois grandes estudos prospectivos foram publicados nos Estados Unidos, validando o desempenho de tais avaliações no primeiro trimestre. O estudo Biochemistry, Ultrasound, Nuchal translucency (BUN) avaliou pacientes e demonstrou uma taxa de detecção de síndrome de Down de 79%, com uma taxa de falso-positivo de 5%, ou 64% com uma taxa de falso-positivo de 1%. 39 O estudo FASTER avaliou pacientes, apresentando taxas de detecção de síndrome de Down ainda melhores e demonstrando que o desempenho varia bastante por idade gestacional. 1 Para uma taxa de falso-positivo de 5%, as taxas de detecção de síndrome de Down foram de 87, 85 e 82% em 11, 12 e 13 semanas de gestação respectivamente. Para uma taxa de falso-positivo de 1%, as taxas de detecção da síndrome de Down foram de 73, 72 e 67% em 11, 12 e 13 semanas de gestação respectivamente. 1 Testes combinados com marcadores séricos do primeiro e do segundo trimestres A incorporação da translucência nucal e de marcadores séricos maternos obtidos no primeiro trimestre com análises Porcentagem A 11 Semanas 12 Semanas 13 Semanas Semanas Primeiro trimestre combinado com translucência nucal e soro Quádruplo no segundo trimestre Porcentagem B Semanas 12 Semanas 13 Semanas Semanas Primeiro trimestre combinado com translucência nucal e soro Quadrante do segundo trimestre Figura 1-3 Comparação dos rastreamentos no primeiro e no segundo trimestres para a síndrome de Down. A. Taxas de detecção de rastreamento combinadas em 11, 12 e 13 semanas de gestação comparadas com rastreamentos (quatro marcadores) realizadas com 15 a 18 semanas de gestação (cada uma com taxa de falso-positivo de 5%). B. Taxas de falso-positivo de rastreamentos combinados no primeiro trimestre em 11, 12 e 13 semanas de gestação comparadas ao rastreamento com quatro marcadores séricos no segundo trimestre realizados em 15 a 18 semanas de gestação (a uma taxa de 85% de detecção cada). Dados de Malone FD, D Alton ME. First-trimester sonographic screening for Down syndrome. Obstet Gynecol 2003;102:

7 8 JOHN T. QUEENAN séricas maternas do segundo trimestre para dar às pacientes uma avaliação de risco em uma consulta só foi proposta como alternativa para a citação do risco de síndrome de Down em cada trimestre. Foram descritos quatro métodos diferentes que permitem a combinação dos testes de rastreamento em ambos os trimestres: 1) rastreamento sequencial independente, 2) rastreamento sequencial gradual, 3) rastreamento integrado e 4) rastreamento de contingência. O rastreamento sequencial independente não é recomendado, pois está associado com uma taxa de falso-positivo inaceitavelmente alta e provê cálculos de risco imprecisos. Essa forma de avaliação envolve fornecer resultados do primeiro trimestre imediatamente às pacientes, com pacientes de alto risco tendo diagnóstico definitivo por meio de BVC e de baixo risco retornando com 15 semanas de gestação para mais avaliações. Esta avaliação é feita por meio do teste dos quatro marcadores séricos no segundo trimestre, e seus riscos são calculados independentemente de rastreamentos realizados previamente no primeiro trimestre. Uma vez que cada teste de rastreamento que usa essa abordagem tem sua própria taxa de falso-positivo, não é de surpreender que a taxa geral de exame positivo na população em geral seja bastante alta. Além disso, ao menos 80% dos casos de síndrome de Down teriam sido identificados pelo componente do primeiro trimestre, dessa forma diminuindo bastante a prevalência da síndrome de Down no segundo trimestre. O rastreamento sequencial gradual é realizado de maneira muito similar ao rastreamento sequencial independente. No primeiro, no entanto, o resultado de marcador mais precoce no primeiro trimestre é também incorporado no algoritmo de cálculo de risco final do segundo trimestre. Isso controla efetivamente a taxa de falso-positivo geral e maximiza a precisão de riscos citada aos pacientes. No estudo FASTER, o rastreamento sequencial independente proporcionou uma taxa de detecção de síndrome de Down de 94%, mas uma taxa de falso-positivo de 11%, enquanto o rastreamento sequencial gradual teve um desempenho significativamente melhor, com uma taxa de detecção de 95% e uma taxa de falso-positivo de apenas 5%. 1 Outra opção para combinação de testes de avaliação em ambos os trimestres é o rastreamento integrado. Esta abordagem envolve medição da translucência nucal e da proteína plasmática A associada à gestação no primeiro trimestre, mas nenhum resultado é dado à paciente nesse momento. Todas as pacientes retornam com 15 semanas de gestação e, nessa ocasião, AFP sérico, hcg, E ³ não conjugado e inibina-a são medidos e combinados com marcadores anteriores do primeiro trimestre. Um único resultado de risco de síndrome de Down é dado com base em todos os marcadores. A vantagem desta abordagem é sua simplicidade visto que as pacientes não receberão resultados de primeiro e segundo trimestres potencialmente conflitantes e sua segurança, pois terá a menor taxa de falsopositivo possível. 43 O estudo clínico FASTER demonstrou um desempenho muito semelhante entre os rastreamentos integrados e sequenciais graduais, com ambos proporcionando taxas de detecção de 95% e taxas de falso-positivo de 4 e 5%, respectivamente. 1 Embora a testagem integrada tenha sido introduzida em alguns centros, ela permanece controversa, pois existe a possibilidade de reter um achado potencialmente significativo até que os testes do segundo trimestre tenham sido completados. 44 Ainda que muitas pacientes possam preferir a rapidez de ter os resultados dos testes de rastreamento do primeiro trimestre, outras podem optar pela eficiência e segurança de um único resultado do rastreamento que maximiza a taxa de detecção enquanto minimiza a taxa de falso-positivo. A opção mais recentemente sugerida para combinar testes de rastreamento em ambos os trimestres é conhecida como rastreamento de contingência. Essa opção envolve triagem de pacientes após o rastreamento do primeiro trimestre, dependendo dos resultados de risco obtidos. Para pacientes com resultados de risco muito altos, tais como 1 em 30 ou mais, é providenciado diagnóstico imediato com testes de BVC. Para pacientes com resultados de risco muito baixos, como 1 em ou menos, não são realizados outros testes de rastreamento uma vez que é bastante improvável que os resultados prévios de primeiro trimestre mudem para alto risco. Apenas às pacientes com resultados de risco intermediário, entre 1 em 30 e 1 em 1.500, são oferecidos testes de avaliação no segundo trimestre. Quando os marcadores deste segundo trimestre são obtidos, um risco final é calculado com base em todos os resultados de marcadores disponíveis, e a amniocentese é disponibilizada caso o risco final seja elevado. Apesar de estudos prospectivos dessa forma de rastreamento não estarem disponíveis ainda, os modelos sugerem que haverá uma taxa de detecção de síndrome de Down e uma taxa de falso-positivo muito similares às do rastreamento sequencial gradual e do integrado, mas com apenas uma fração das pacientes necessitando retornar no segundo trimestre para avaliações adicionais. 45 Se for confirmada por estudos prospectivos, essa forma de avaliação pode ser atrativa na perspectiva custo-benefício. Higroma cístico Recentemente, tem-se observado que um subgrupo de fetos com medidas muito grandes de translucência nucal tem um risco extremamente alto de apresentar aneuploidia fetal ou outro desfecho adverso na gestação que pode ser efetivamente diagnosticado no primeiro trimestre. Essa descoberta foi descrita como higroma cístico septado, e está presente quando o espaço da translucência nucal está aumentado, estendendo-se ao longo de todo comprimento do feto, e no qual septações são claramente visíveis (Figura 1-4). 46 O higroma cístico septado é visto em mais de 1 em 300 gestações do primeiro trimestre. Em um estudo prospectivo recente, com ultrassonografias de rotina no primeiro trimestre, o higroma cístico septado foi apresentado como tendo 50%

8 GESTAÇÃO DE ALTO RISCO 9 A Figura 1-4 Higroma cístico septado nas 12 semanas de gestação. A. Visão de ultrassonografi a sagital mediana de um feto com higroma cístico septado, apresentando espaço aumentado de translucência nucal estendendo-se ao longo de todo o comprimento do feto. B. Visão transversa através do pescoço fetal do mesmo feto demonstrando óbvias septações (setas). Malone FD, D Alton ME. First-trimester sonographic screening for Down syndrome. Obstet Gynecol 2003;102: B de chance de estar associado com aneuploidia fetal, sendo que a maioria dos casos estava associada com a síndrome de Down, assim como com casos de síndrome de Turner e trissomia do Além disso, dentre os casos confirmados como euploide, cerca de 50% tinham malformações fetais importantes, com a maior parte sendo malformações cardíacas, assim como outras malformações, como displasia esquelética. Quando comparados com aumento de translucências nucais simples, casos de higroma cístico septado tiveram probabilidade cinco vezes maior de ser aneuploide, 12 vezes maior de ter malformações cardíacas e seis vezes maior de resultar em morte fetal ou neonatal. 46 O benefício prático que há em poder aconselhar pacientes no primeiro trimestre após a identificação de higroma cístico septado está no fato de não ser necessário adiar tomadas de decisão enquanto são aguardados resultados de marcadores séricos ou são usados algoritmos de cálculo de risco computadorizados. Quando houver 50% de chance de aneuploidia fetal, é razoável oferecer às pacientes a opção imediata do uso da BVC. Caso a aneuploidia fetal tenha sido excluída, uma avaliação anatômica fetal detalhada, incluindo ecocardiografia fetal, deve ser realizada nas 18 a 20 semanas de gestação. Osso nasal no primeiro trimestre Tem sido descrita uma associação entre ausência de ossos nasais fetais na ultrassonografia do primeiro trimestre e síndrome de Down. 47 Nesse estudo, 701 fetos com uma translucência nucal aumentada foram avaliados para identificação de presença ou ausência de ossos nasais durante ultrassonografias do primeiro trimestre. Os ossos nasais fetais não puderam ser identificados em 73% dos casos de fetos com síndrome de Down (43 de 59) e em apenas 0,5% dos fetos não afetados (3 de 603). Os autores também perceberam que a ausência de osso nasal não estava relacionada à espessura da translucência nucal e, portanto, poderia ser combinada dentro de uma única modalidade de rastreamento ultrassonográfico, com uma sensibilidade prevista de 85% para uma taxa de falso-positivo de 1%. 47 Esse estudo foi questionado por um relato subsequente de cinco casos consecutivos de síndrome de Down, cada um deles com ossos nasais ditos como visíveis. 48 Entretanto, as cinco imagens apresentadas nesse relato posterior não representam as visões mais adequadas para avaliar o osso nasal fetal. A imagem adequada do osso nasal fetal pode ser tecnicamente desafiadora no primeiro trimestre e, portanto, deve-se atentar para o uso da técnica correta a fim de assegurar coerência nos resultados. O osso nasal deve ser visualizado em ultrassonografias ao longo do plano médio sagital com um perfil fetal perfeito. A espinha fetal deve estar para baixo, com ligeira flexão do pescoço. Duas linhas ecogênicas no perfil do nariz fetal devem ser visualizadas; a linha ecogênica nasal superficial é a pele nasal, e a linha ecogênica mais profunda representa o osso nasal. Esta linha ecogênica mais profunda representando o osso nasal deve ser mais ecolucente em seu ponto distal (Figura 1-5). É preciso ter cuidado para que tal avaliação não seja realizada com o feixe da ultrassonografia paralelo ao plano do nariz, porque isso pode levar a uma conclusão equivocada de ausência de ossos nasais. Vários outros estudos avaliando o papel da ultrassonografia do osso nasal do primeiro trimestre como um teste de rastreamento para síndrome de Down fetal também foram publicados; entretanto, todos foram limitados por serem derivados de pacientes de populações de alto risco ou por falta de averiguação dos desfechos da gestação. 49 O mais abrangente estudo sobre ultrassonografias do osso nasal fetal no primeiro trimestre publicado até hoje, no qual uma população geral de pacientes não selecionados foi avaliada, não confirma um papel útil para esse tipo de rastreamento. 49 Em um estudo prospectivo com pacientes, com técnicos treinados e experientes em ultrassonografia de osso nasal, visualizações adequadas do perfil fetal foram obtidas em apenas 76% dos casos, e em

9 10 JOHN T. QUEENAN sérico nas gestações múltiplas. Atualmente, alguns centros estão utilizando o exame de ultrassonografia de translucência nucal para auxiliar na seleção de fetos para redução em gestações múltiplas de alta ordem. Figura 1-5 Imagem de osso nasal de feto euploide nas 13 semanas de gestação. Vários traços de boa técnica de osso nasal estão evidentes nesta imagem: um bom plano mediano sagital, perfi l fetal claro, proteção frontal da espinha, ligeira flexão do pescoço e duas linhas ecogênicas, representando cobertura da pele fetal e do osso nasal. A seta branca representa o osso nasal fetal, o qual perde sua ecogenicidade distalmente. Malone FD, D Alton ME. First-trimester sonographic screening for Down syndrome. Obstet Gynecol 2003;102: nenhum dos 11 casos de síndrome de Down fetal foi diagnosticada a ausência de ossos nasais. 49 Embora seja possível que exista um papel para a ultrassonografia do osso nasal fetal no primeiro trimestre como uma ferramenta secundária em casos de pacientes de alto risco, os dados atuais são insuficientes para recomendar o uso dessa forma de ultrassonografia como um método de diagnóstico para a população em geral. Gestações múltiplas A estimativa de risco pré-natal para síndrome de Down em gestações múltiplas tem sido bastante limitada diante do advento do exame baseado na translucência nucal. O rastreamento por sorologia materna não tem sido largamente utilizado em casos de gestação múltipla devido ao potencial de discordância entre gêmeos e ao impacto de placentas diferentes nos vários analitos. Parece que a distribuição da translucência nucal não difere de forma significativa quando se compara a gestação individual com gestação de gêmeos, o que implica que as taxas de detecção da síndrome de Down podem ser semelhantes. A taxa de falso-positivo de diagnósticos de translucência nucal pode ser mais alta em gêmeos monocoriônicos em razão de algumas complicações peculiares a gestações monocoriônicas, como na síndrome de transfusão feto-fetal, poderem se apresentar com medições de translucência nucal aumentada. 50 Apesar de pesquisa adicional sobre a eficácia desse tipo de diagnóstico em gestações múltiplas ainda ser necessária, a medida da translucência nucal deve, no mínimo, representar uma melhora em relação ao rastreamento Implantação da translucência nucal na prática clínica A ultrassonografia de translucência nucal levou o rastreamento da síndrome de Down para o primeiro trimestre e pode conduzir a maiores avanços no cuidado pré-natal. Entretanto, existem diversos aspectos práticos que devem ser resolvidos antes que os pré-natalistas possam considerar a implantação dessa forma de rastreamento na rotina da prática obstétrica. Controle de qualidade A questão sobre o controle de qualidade nas medidas da translucência nucal nos estudos iniciais é responsável, provavelmente, pelas grandes discrepâncias nas taxas de detecção da síndrome de Down citados. A ultrassonografia de translucência nucal é extremamente aperador dependente e será uma técnica ruim para rastrear a população em geral caso diretrizes e sistemas de controle de qualidade rígidos e constantes não sejam mantidos. 51 Em um estudo multicêntrico no qual treinamento e controle de qualidade adequados não foram levados em conta, a sensibilidade geral para síndrome de Down foi apenas 31%. 51 Treinamento apropriado, adesão a uma técnica-padrão e experiência são a chave para o sucesso da ultrassonografia de translucência nucal como ferramenta de rastreamento. Os critérios que podem ajudar a manter estável e alta a qualidade da técnica de ultrassonografia de translucência nucal estão resumidos no Quadro 1-1. O treinamento inicial em ultrassonografia de translucência nucal, entretanto, é apenas um elemento de controle de qualidade necessário para otimizar essa técnica. Nos locais onde a ultrassonografia é feita, deve haver sistemas para garantir, de forma continuada, sistemas de manutenção da qualidade. Não está claro como deve ser feito esse controle de qualidade contínuo de modo mais eficiente. As opções incluem revisão regular de amostras de imagens de ultrassonografia de translucência nucal por um avaliador independente, embora isso possa ser pouco prático em uma base nacional. Outra alternativa pode ser acompanhar a mediana do rastreamento da translucência nucal de cada ultrassonografista e os desvios-padrão com o passar do tempo. Esta técnica de garantia de qualidade possui a vantagem de ser mais fácil de padronizar e automatizar, sendo, por isso, mais prática em um nível de avaliação nacional. Outro problema prático relativo ao controle de qualidade da translucência nucal é o que fazer quando a mediana da translucência nucal de ultrassonografistas começa a desviar ou a qualidade de imagem se deteriorar.

10 GESTAÇÃO DE ALTO RISCO 11 Como deveriam ser aplicadas as correções dos erros técnicos ou o retreinamento? Quem se responsabilizará por isso? Uma certificação ou um sistema de credenciamento deve ser estabelecido para assegurar que apenas aqueles com treino adequado possam realizar tais avaliações? Quem deveria administrar tal sistema? O que deve ser feito caso as imagens de um ultrassonografista não melhorem mesmo com novo treinamento? A liderança em um nível nacional é claramente necessária para lidar com cada um desses tópicos. Atualmente, nos Estados Unidos, a Society for Maternal-Fetal Medicine provê um sistema voluntário para treinamento de ultrassonografistas e médicos na técnica de translucência nucal e também oferece mecanismos para validação da qualidade da imagem/representação gráfica. Interpretação dos resultados A média das medições da translucência nucal aumenta aproximadamente 17% a cada semana da 10 a a 14 a semana de gestação. 52 Então, é inapropriado usar um único corte milimétrico para interpretar medições de translucência nucal para rastreamentos de rotina na gestação. Opções mais adequadas incluem o uso do percentil 95 para uma certa idade gestacional ou MoMs. Infelizmente, tais valores de corte não são facilmente avaliados na literatura publicada, e todos requerem um software para integrar de maneira adequada outros dados adicionais, tais como idade materna e resultados de marcadores séricos, dentro da estimativa de risco. A validação de tais softwares disponíveis comercialmente em populações específicas também é incerto nesse momento. Por exemplo, não está claro se é válido usar medianas da população em geral para interpretar medições de translucência nucal ou se tais medianas para cálculo de risco deveriam ser específicas por centro ou por ultrassonografista. Um estudo escocês com 15 centros avaliando pacientes demonstrou que a mediana dos MoMs individual de cada centro variou de 0,7 a 1,4 MoMs. 41 Idealmente, a mediana MoM deveria ser 1. As consequências de uma variabilidade tão extensa em valores do MoM entre os centros poderiam ser dramáticas. O risco de síndrome de Down cotado em uma paciente de 37 anos de idade com uma medição de translucência nucal de 1 mm pode variar até cinco vezes tendo uma variação de MoMs de translucência nucal de 0,7 a 1,4, com riscos cotados em uma variação de 1:1.400 a Mais estudos são necessários para avaliar o papel e a praticidade de medianas centro específicas por centro e ultrassonografistas específicos em um programa nacional de rastreamento de síndrome de Down. No estudo SURUSS, recentemente concluído no Reino Unido, o uso das medianas específicas por ultrassonografista resultou em uma melhora de 5% nas taxas gerais de detecção da síndrome de Down, quando comparada com o uso das medianas específicas por centro. Implicações do rastreamento por sorologia no segundo trimestre A implantação de um programa nacional de rastreamento da translucência nucal isoladamente deverá gerar um impacto negativo sobre os programas atuais de rastreamento no segundo trimestre que usam marcadores sorológicos, devido ao valor preditivo positivo do rastreamento no segundo trimestre, o qual pode ser reduzido em até seis vezes após o rastreamento no primeiro trimestre. 53 O número de fetos com síndrome de Down vivos identificados no segundo trimestre será reduzido significativamente, pois tais fetos já terão sido diagnosticados no primeiro trimestre. O rastreamento sequencial sem as modificações apropriadas nos pontos de corte dos marcadores séricos do segundo trimestre aumentarão a taxa geral de falso-positivo, resultando no aumento do número de amniocenteses e perdas de gestações relacionadas ao procedimento. 1, 54, 55 Além disso, o rastreamento sequencial introduz dois riscos independentes, o que pode criar confusão e ansiedade desnecessárias na paciente. 56 A forma mais adequada para evitar essa ineficiência é proporcionar um único resultado de risco integrado para ambos os trimestres ou modificar os pontos de cortes de risco no segundo trimestre para permitir um rastreamento anterior no primeiro trimestre. Não está claro de que forma tais arranjos de modificação de risco podem ser alcançados, caso o rastreamento no primeiro trimestre seja implantado de maneira não coordenada. Outra abordagem, no sentido de evitar confusão entre programas de rastreamento do primeiro e do segundo trimestres não coordenados, seria abandonar completamente o rastreamento por sorologia do segundo trimestre. Entretanto, se o rastreamento da síndrome de Down for limitado apenas ao primeiro trimestre, haverá um impacto negativo na detecção de defeito do tubo neural, o qual conta com o rastreamento por sorologia materna da AFP. O rastreamento por sorologia materna da AFP não possui valor no primeiro trimestre. Portanto, retirar completamente tal avaliação dos programas de cuidado neonatal pode conduzir a mais casos de espinha bífida não detectada no pré-natal. Além disso, uma grande proporção de pacientes não se apresenta para cuidado pré-natal cedo o bastante durante a gestação para se beneficiar da avaliação do primeiro trimestre. Logo, o rastreamento por sorologia materna no segundo trimestre provavelmente continuará útil. Atualmente, o rastreamento por sorologia do segundo trimestre com marcadores múltiplos é apoiado por um programa bem estabelecido e com garantia de qualidade bem-sucedida. Não está claro o quão efetivo seria um programa nacional de garantia de qualidade no rastreamento ultrassonográfico do primeiro trimestre, apesar de a Society for Maternal-Fetal Medicine ter desenvolvido um sistema para alcançar esse objetivo. Tal incerteza aumenta ainda mais a dificuldade de abandonar o rastreamento do segundo trimestre.

11 12 JOHN T. QUEENAN Implicações para a ultrassonografia do segundo trimestre O rastreamento da translucência nucal não evitará a necessidade da ultrassonografia no segundo trimestre para detecção de anomalias estruturais fetais. O ultrassonograma genético, que avalia malformações estruturais e o alcance dos marcadores soft (secundário) de aneuploidia, como fêmures curtos, ecogenicidade intestinal, focos ecogênicos intracardíacos e dobra nucal, tem conquistado grande aceitação. Uma política nacional de rastreamento no primeiro trimestre terá um impacto negativo no desempenho do ultrassonograma genético. O valor preditivo positivo desse ultrassom de marcadores soft para aneuploidia diminuirá devido à redução no número de fetos aneuplóidicos que entram no segundo trimestre. Ainda é desconhecida a relevância que tais marcadores soft terão em uma população de fetos que já tenha sido submetida ao rastreamento baseado na translucência nucal. Caso o ultrassonograma genético permaneça sem que diminua a prevalência de fetos aneuplóidicos no segundo trimestre, provavelmente mais amniocenteses desnecessárias serão realizadas sem um aumento significativo nas taxas de detecção. A melhor forma de incorporar o ultrassonograma genético à prática caso o rastreamento do primeiro trimestre já tenha sido realizado é baseando-se em razões de probabilidades. Caso um marcador soft para síndrome de Down tenha sido visto em um exame de ultrassonografia do segundo trimestre, a correta razão de probabilidade para tal marcador deverá ser multiplicada pelo valor final de risco para síndrome de Down cotado no rastreamento do primeiro trimestre, em vez de multiplicar pelo risco materno relacionado à idade. Disponibilidade de diagnóstico pré-natal precoce Um dos argumentos mais convincentes a favor do rastreamento baseado na translucência nucal para síndrome de Down é a mudança para um diagnóstico precoce por meio da BVC nas 10 a 13 semanas de gestação. A BVC não é tão amplamente disponível quanto a amniocentese em uma base nacional. 3 A amniocentese precoce no primeiro trimestre não é mais considerada uma alternativa aceitável à BVC devido à sua alta associação com perda fetal, deformidade fetal do pé e falha de procedimento. 57 Caso as pacientes com rastreamento positivo no primeiro trimestre não tenham pronto acesso à BVC, elas podem passar por uma grande ansiedade, aguardando 3 a 4 semanas por uma oportunidade de serem submetidas a uma amniocentese nas 15 semanas de gestação. Portanto, a política de rastreamento para aneuploidia no primeiro trimestre não deve ser implantada a menos que o diagnóstico com BVC esteja localmente disponível. Caso uma paciente deseje o benefício do rastreamento do primeiro trimestre, mas a BVC não esteja facilmente disponível, então a abordagem mais adequada pode ser oferecer os resultados nas 16 semanas de gestação como parte integrada do resultado da avaliação em combinação com os marcadores séricos do segundo trimestre. Escolhendo a melhor combinação de testes de rastreamento Com o aumento da gama de testes de rastreamento de síndrome de Down disponíveis aos obstetras atualmente, surgiu uma necessidade de obter dados comparativos precisos para avaliar a melhor combinação de testes para aplicar na prática. O desempenho comparativo de cada tipo de rastreamento da síndrome de Down foi descrito recentemente no estudo clínico FASTER. 1 Os resultados relatados no estudo demonstraram que o teste mais ineficiente, associado à taxa de rastreamento positivo mais alta, é a ultrassonografia da translucência nucal realizada por si só. Muito da eficiência no rastreamento do primeiro trimestre parece derivar da combinação da translucência nucal com a avaliação da proteína plasmática A associada à gestação e com a subunidade β livre do hcg. Um rastreamento integrado, incorporando translucência nucal e proteína plasmática A associada à gestação no primeiro trimestre, juntamente com avaliações de AFP, hcg, E ³ não conjugado e inibina-a, no segundo trimestre, parece ser o teste único mais eficiente. Em centros sem acesso fácil à ultrassonografia de translucência nucal de alta qualidade, outra alternativa razoável pode ser aplicar apenas o teste sorológico, incorporando avaliações no primeiro trimestre da proteína plasmática A associada à gestação com AFP, hcg, E ³ não conjugado e inibina-a no segundo trimestre, com um único risco sendo cotado. É improvável que um único teste de rastreamento seja apropriado para todos os profissionais e suas pacientes. A decisão a respeito de qual teste de rastreamento será incorporado à prática clínica local se baseará em fatores como idade gestacional no momento da apresentação, disponibilidade de ultrassonografia de translucência nucal de alta qualidade e disponibilidade de avaliações invasivas do primeiro trimestre com BVC. Algumas pacientes podem estar mais interessadas no resultado de rastreamento mais precoce; para tais pacientes, pode ser desejável o uso da translucência nucal do primeiro trimestre combinado com o rastreamento por sorologia. Outras pacientes podem se interessar pelo teste mais eficiente, maximizando sua taxa de detecção e minimizando a necessidade de amniocentese; para tais pacientes, um único resultado de rastreamento integrado, combinando abordagens do primeiro e do segundo trimestres, pode ser desejável. Contudo, pode haver pacientes que não se apresentem cedo o bastante para se beneficiarem do rastreamento do primeiro trimestre; para estas pacientes, deveria haver a opção de rastreamento por sorologia do segundo trimestre e ultrassonografia genética.

12 GESTAÇÃO DE ALTO RISCO 13 O consentimento informado, relativo à variedade de testes de rastreamento pré-natal para aneuploidia, deveria ser parte fundamental do processo de rastreamento em si. Em razão da complexidade de opções relativas aos diferentes rastreamentos e da abrangência de resultados anormais associados ao aumento da translucência nucal, é essencial oferecer às pacientes aconselhamento genético prévio antes de adotar essas novas formas de rastreamento. Situação atual e futuro do rastreamento da translucência nucal nos Estados Unidos A partir de uma revisão da literatura atual, está claro que a ultrassonografia de translucência nucal é o único marcador de rastreamento pré-natal para síndrome de Down fetal bastante poderoso. Dados comparativos abrangentes agora disponíveis confirmam que, se o rastreamento do primeiro trimestre for realizado, o único teste que deveria ser recomendado no momento é a translucência nucal combinada com soro do primeiro trimestre. O rastreamento da translucência nucal sozinho não deveria ser realizado em gestações únicas, pois é inferior aos rastreamentos combinados do primeiro trimestre e ao rastreamento com os quatro marcadores do segundo trimestre. A translucência nucal deveria ser expressa como MoM, e a mediana dos valores da translucência nucal deveria ser mantida e monitorada cuidadosamente, da mesma forma que qualquer outro analito laboratorial. Entretanto, antes que o rastreamento do primeiro trimestre possa ser endossado para uso na rotina da prática clínica, vários tópicos sobre a implantação precisam ser definidos. É justamente por causa do enorme potencial da translucência nucal que ela necessita ser implantada de maneira coerente e organizada. Caso tais tópicos de implantação possam ser resolvidos no nível nacional, o rastreamento do primeiro trimestre provavelmente se tornará uma etapa fundamental do cuidado antenatal no século XXI. Referências 1. 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