Diabetes e o Cérebro. R3 Carolina Monteguti Feckinghaus Dra. Rosangela Réa

Transcrição

1 Diabetes e o Cérebro R3 Carolina Monteguti Feckinghaus Dra. Rosangela Réa Curitiba, 22 de novembro de 2013

2 Plano de aula Introdução Histórico Relações do Diabetes e Cérebro Relações do Diabetes e Doença de Alzheimer Mensagens finais

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4 O Brasil ocupa a 4ª posição entre os países com maior prevalência de diabetes. Prevalência de DM2 no Brasil: 6,5%

5 Introdução As complicações micro e macrovasculares do diabetes estão bem estabelecidas: nefropatia, neuropatia, retinopatia e doença cardiovascular. O impacto do diabetes na função cognitiva não é compreendido em detalhes. O DM1 e o DM2 estão associados a declínio na função cognitiva. Biessels et al. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol

6 Introdução Estudos mostram que pacientes diabéticos tem maior risco de desenvolver doença de Alzheimer. Accardi et al. Can Alzheimer disease be a form of type 3 diabetes? Rejuvenation Res % dos pacientes com doença de Alzheimer tem alterações no metabolismo da glicose ou diabetes instalado. Biessels et al. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol

7 Histórico Em 1854 Claude Bernard propôs originalmente que o SNC regulava o metabolismo da glicose. Uma punção no assoalho do 4º ventrículo causava hiperglicemia transitória, que era medida pelos níveis de glicose na urina. Esse efeito seria mediado pela estimulação autonômica, que enviaria impulsos para o fígado. Bernard C Leçons de physiologie expérimentale appliquée à la médecine faites au Collège de France. Baillère et Fils.Paris, France

8 Histórico O achado de que a pancreatectomia em cães causava diabetes, mudou o foco da pesquisa do SNC para as células pancreáticas. A descoberta da insulina e do glucagon no começo do século 20 provou a importância destes hormônios no metabolismo da glicose.

9 Diabetes e o cérebro O SNC integra informações neurais e hormonais que são geradas como resposta à ingesta alimentar, regulando a captação de glicose pelo fígado e tecidos periféricos. Sabe-se que a capacidade de resposta do SNC é prejudicada pela obesidade e pelo excesso de ingesta alimentar. Pocai, A. et al. Restoration of hypotalamic lipid sensing normalizes energy and glucose homeostasis in overfed rats. J. Clin. Invest 2006

10 Diabetes e o cérebro Porte e colaboradores foram os primeiros a demonstrar o efeito supressor da insulina sobre o apetite em ratos. Pessoas obesas, diabéticas ou não, tem resistência à ação da insulina e hiperinsulinemia compensatória. No entanto, pacientes obesos tem aumento da ingesta alimentar apesar da presença da hiperinsulinemia, sugerindo uma resistência à ação da insulina não somente nos tecidos periféricos mas também no SNC. Porte et al. Central Regulation of Energy Homeostasis. The Key Role of Insulin. Diabetes, 2006

11 Fisiopatologia do diabetes

12 Conceito moderno: Integração SNC e tecidos periféricos Williams online

13 Diabetes e o cérebro Os neurônios chave implicados no controle do metabolismo da glicose estão localizados no núcleo arqueado, na porção ventromedial do hipotálamo. O núcleo arqueado realiza a mediação das ações da insulina, leptina e ghrelina. Especificamente, os neurônios que liberam proopimelanocortina (POMC) e neuropeptideo Y (NPY), são necessários para o controle da ingesta calórica, do metabolismo da glicose e homeostase.

14 Diabetes e o cérebro A POMC é um pró-peptídeo multifuncional que é processado em peptídeos chave nos diferentes tecidos. No cérebro o α-msh (α-melanocyte Stimulating Hormone) regula a ingesta alimentar e a homeostase. Williams online Figure provided by Dr. Malcolm Low, University of Michigan, Ann Arbor, Mich.

15 Cone RD: Anatomy and regulation of the central melanocortin system. Nat Neurosci 2005.

16 Doença de Alzheimer Corresponde a 50-70% dos casos de demência. Os casos de Alzheimer com início tardio podem ser causados por fatores ambientais e por estilo de vida. 90% dos casos são esporádicos. Rocchi et al. Causative and susceptibility genes for Alzheimer s disease: a review. Brain Res A Doença de Alzheimer de início tardio é caracterizada não somente pelos marcadores neuropatológicos, mas também por lesões vasculares, hiperglicemia, hiperinsulinemia, resistência a insulina, intolerância a glicose, adiposidade, aterosclerose e hipertensão. Haan, M. N. Therapy Insight: type 2 diabetes mellitus and the risk of late-onset Alzheimer s disease. Nat. Clin. Pract. Neurol

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18 Janson eta al. Increased risk of type 2 diabetes in Alzheimer Disease. Diabetes. 2004

19 Doença de Alzheimer Marcadores neuropatológicos: placas senis (depósitos de beta-amilóide) e emaranhados neurofibrilares compostos pela proteína Tau. É raro haver doença de Alzheimer de causa genética, até o momento foi descrita mutação autossômica dominante nos genes que codificam o precursor da proteína amilóide (APP), presenilina 1 e presenilina 2. Gotz et al. Amyloid-induced neurofibrillary tangle formation in Alzheimer s disease. Int. J. Dev.Neurosci

20 Monte, S. Brain Insulin Resistance and Deficiency as Therapeutic Targets in Alzheimer's Disease. Curr Alzheimer Res. 2012

21 Diabetes e Doença de Alzheimer Estudos mostram que pacientes com diabetes tem risco 2 a 3 vezes maior que a população geral de desenvolver Doença de Alzheimer. Accardi et al. Can Alzheimer disease be a form of type 3 diabetes? Rejuvenation Res. 2012

22 Feldman, et al. How does diabetes accelerate Alzheimer disease pathology? Nature Reviews. 2010

23 Diabetes e Doença de Alzheimer Estudos mostram que pacientes com diabetes tem risco 2 a 3 vezes maior que a população geral de desenvolver Doença de Alzheimer. Accardi et al. Can Alzheimer disease be a form of type 3 diabetes? Rejuvenation Res Estudos com RNM em pacientes idosos com DM2 mostram aumento no risco de desenvolvimento de atrofia do hipocampo e a gravidade das lesões aumenta com a duração e evolução do diabetes. Korf et al. Brain aging in very old men with type 2 diabetes. Diabetes Care

24 Feldman, et al. How does diabetes accelerate Alzheimer disease pathology? Nature Reviews. 2010

25 Diabetes e Doença de Alzheimer Evidências crescentes suportam a teoria de que a doença de Alzheimer representa uma doença metabólica, na qual o metabolismo da glicose e a produção de energia estão comprometidos. Hoyer S. Glucose metabolism and insulin receptor signal transduction in Alzheimer disease. Eur J Pharmacol.2004 Diabetes tipo 3? A doença de Alzheimer é caracterizada por resistência progressiva à ação da insulina no cérebro. Steen et al. Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer's disease--is this type 3 diabetes? J Alzheimers Dis. 2005

26 Monte, S. Brain Insulin Resistance and Deficiency as Therapeutic Targets in Alzheimer's Disease. Curr Alzheimer Res. 2012

27 Diabetes e Doença de Alzheimer Hipocampo é a região cerebral que é mais prejudicada tanto no diabetes como na doença de Alzheimer. Machida et al. The insyulin regulatory network in adult hippocampus and pancreatic endocrine system. Stem Cells, 2012 A insulina, o IGF-1 e seus receptores são expressos no SNC, especialmente em locais envolvidos com funções cognitivas, como o hipocampo. Steen et al. Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer's disease--is this type 3 diabetes? J Alzheimers Dis. 2005

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29 Diabetes e Doença de Alzheimer A deficiência de insulina observada no DM1 pode contribuir para que haja déficit cognitivo. Foi demonstrada atenuação da memória espacial e da potenciação de longa duração (LTP) após a indução de diabetes tipo 1 em ratos, com uma injeção intravenosa de estreptozotocina. Essas alterações de memória e LTP podem ser prevenidas com o tratamento com insulina. Brands, et al. The effects of type 1 diabetes on the cognitive performance. Diabetes Care. 2005

30 Diabetes e Doença de Alzheimer A alteração na secreção de insulina, que acontece no DM2, afeta a expressão e o metabolismo do beta-amilóide, causando aumento na sua produção, alteração nas sinapses e morte neuronal. Li et al. Common pathological processes in Alzheimer disease and type 2 diabetes: a review. Brain Res O principal componente dos emaranhados neurofibrilares é a proteína Tau hiperfosforilada. A hiperfosforilação da proteína Tau é observada em amostras de necropsias cerebrais de pacientes com DM2. Liu et al. Brain glucose transporters, O-GlcNAcylation and phosphorylation of tau in diabetes and Alzheimer disease. J. Neurochem

31 Feldman, et al. How does diabetes accelerate Alzheimer disease pathology? Nature Reviews. 2010

32 AGES (produtos de glicação avançada)

33 Stress oxidativo O metabolismo anormal da glicose leva a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio (RNS). Esses radicais livres promovem peroxidação lipídica e proteica podendo levar a morte celular. Esse processo está aumentado em pacientes com Alzheimer e diabetes. Pratico, et al. Lipid peroxidation and oxidative imbalance: early functional events in Alzheimer s disease. J. Alzheimer s Dis. 2004

34 Disfunção mitocondrial Diabetes e doença de Alzheimer estão associados com disfunção mitocondrial. A mitocôndria é essencial para a produção de ATP e manutenção da homeostase do cálcio, que são necessários para a função neuronal adequada. O DM1 e DM2 estão associados com aumento dos níveis de cálcio intracelular. Excesso de cálcio na mitocôndria leva a aumento na produção de radicais livres (ROS). Nos tecidos cerebrais de pacientes com doença de Alzheimer, há aumento da concentração de cálcio nos neurônios dos emaranhados neurofibrilares. Levy, et al. Diabetes mellitus: a disease of abnormal celular calcium metabolism? Am. J Med. 1994

35 Colesterol e Apoliproproteína E (APOE) 77% das pessoas tem o alelo APOE ε3. 15% tem o alelo APOE ε4. O alelo APOE ε4 confere maior risco de desenvolvimento de doença de Alzheimer, e esse risco pode ser exacerbado pela presença de diabetes. A APOE ε4 e beta-amilóide atuam em conjunto na degeneração neural de camundongos com sintomas semelhantes a doença de Alzheimer. Peila, R., et al. Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies. Diabetes 2002.

36 Liu et al. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy. Nat. Rev. Neurol 2013

37 Feldman, et al. How does diabetes accelerate Alzheimer disease pathology? Nature Reviews. 2010

38 Perspectivas de tratamento GLP-1 (glucagon-like peptide 1) A administração de Liraglutide em camundongos resultou em prevenção de déficits de memória e diminuição de deposição de beta-amilóide. Evidências crescentes provam que o GLP-1 tem efeito neuroprotetor. McClean, et al. The diabetes drug liraglutide prevents degenerative processes in a mouse model of Alzheimer's disease. J. Neurosci. 2011

39 Perspectivas de tratamento Agonistas do PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors) Estudos recentes com agonistas do PPAR sugerem que estas drogas podem prevenir a neurotoxicidade induzida pela deposição de beta-amilóide nos neurônios do hipocampo. Estudos com Rosiglitazona, agonista do PPAR-γ, sugerem que esta droga utilizada no tratamento do diabetes, pode melhorar o aprendizado e a memória. Pipatpiboon, et al. PPARγ agonist improves neuronal insulin receptor function in hippocampus and brain mitochondria function in rats with insulin resistance induced by long term high-fat diets. Endocrinology 2012.

40 Perspectivas de tratamento Inibidores da GSK3 (glicogênio quinase sintase 3) A inibição da GSK3 pode inibir a agregação de betaamilóide e a hiperfosforilação da Tau. Pode ser uma estratégia promissora no tratamento de doenças neurodegenerativas. Hernández, et al. GSK3: a possible link between beta amyloid peptide and tau protein. Exp. Neurol. 2011

41 Mensagens finais Há mecanismos moleculares e fatores ambientais que interligam o diabetes e a doença de Alzheimer, evidenciando como o diabetes pode exacerbar a doença de Alzheimer e vice-versa. O entendimento desses mecanismos e suas relações são fundamentais para o desenvolvimento de novas drogas e estratégias para a prevenção da Doença de Alzheimer.

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