Fisiopatologia humana Neoplasia: nota introdutória

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1 Fisiopatologia humana Neoplasia: nota introdutória Lactus sensu, a neoplasia é uma anormalidade de crescimento dos tecidos potencialmente grave, cuja forma mais séria é conhecida como câncer; É a segunda causa de morte na maior parte dos países desenvolvidos, com cerca de 30% da população sofrendo de alguma forma desta doença; Cerca de 25% dos adultos morrem de câncer, o qual mata mais pessoas abaixo dos 15 anos que qualquer outra doença; A elevada incidência da neoplasia é indicada por dados de estudos das autópsias, os quais mostram que as pessoas que não morrem da doença têm grandes possibilidades de morrer com ela; Por estas razões e devido à dor e sérias complicações funcionais que acompanham a doença, assim como aos muitos e sérios efeitos secundários associados às terapias usadas, a neoplasia é reconhecida como a maior ameaça à nossa saúde e bem estar.

2 Fisiopatologia humana Neoplasia: Sinais de alarme CANCER - SINAIS DE ALARME (AMERICAN CANCER SOCIETY) ALTERAÇÕES DOS HÁBITOS INTESTINAIS (OBTIPAÇÃO/DIRREIA) OU URINÁRIOS FERIDAS QUE NÃO CURAM SANGRAMENTO NÃO USUAL; EXPECTORAÇÃO, FEZES OU URINA COM SANGUE ENDURECIMENTO OU INCHAÇO LOCALIZADO NA MAMA OU NOUTROS LOCAIS INDIGESTÃO OU DIFICULDADE EM DEGLUTIR ALTERAÇÕES DO TAMANHO, COR, TEXTURA OU FORMA DE VERRUGAS OU OUTROS SINAIS DA PELE TOSSE PERSISTENTE OU ROUQUIDÃO PERDA DE PESO RÁPIDA E ACENTUADA SEM EXPLICAÇÃO

3 Fisiopatologia humana Neoplasia: terminologia Terminologia e nomenclatura dos tumores Glossário: Neoplástico = Neoplásico; Neoplasma = Tumor; Oncologia, do grego oncos que significa tumor = Cancerologia = estudo dos tumores; Cancer = Cancro (<> neoplasma maligno); Carcinogénese = produção ou indução de tumor. Nomenclatura: Benignos de origem epitelial Epitélios de superfície papiloma (ex. papilona de cél. escamosas da pele) Epitélios sólidos ou de superfície prefixo adenoma + nome do órgão de origem (ex. adenoma benigno da próstata; adenoma da tiróide)

4 Fisiopatologia humana Neoplasia: terminologia (cont.) Malignos de origem epitelial (carcinomas) Epitélio glandular adenocarcinoma Outros epitélios prefixo carcinoma + nome da linhagem celular afectada (ex. carcinoma hepato celular; carcinoma da próstata) Tumores de origem mesenquimatosa Benignos tecido de origem + sufixo oma (Fibroma; Osteoma, Condroma, Lipoma, Leiomioma, Rabdomioma) Malignos tecido de origem + sufixo sarcoma (Fibrosarcoma, Osteosarcoma, Condrosarcoma, Liposarcoma, Leiosarcoma, Rabdomiosarcoma) Outros tumores (nomenclatura histogénica de acordo com o tecido de origem, desde que não sejam classificáveis nas categorias anteriores): Linfomas, Merlanomas malignos, Leucémias, Tumores embrionários, Teratomas, Tumores Neuro-endócrinos. Tumores designados pelo nome do cientista implicado no seu conhecimento Linfoma de Hodgkin, Sarcoma de Kaposi, Linfoma de Burkitt

5 Fisiopatologia humana Neoplasia: terminologia (cont.)

6 Fisiopatologia humana Neoplasia: desordens de crescimento tecidual não neoplásico (adaptação celular) Tipo de adaptação: depende da natureza da lesão e da capacidade da célula se dividir e proliferar Células permanentes (não se dividem e adaptam-se por hipertrofia neurónios, miocárdio, e músculo esquelético) Células lábeis (dividem-se continuamente e adaptamse por hipertrofia e hiperplasia medula óssea, tracto GI e epitélios) Células estáveis (dividemse quando necessário e adaptam-se por hipertrofia e hiperplasia hepatocitos, músculo liso e fibroblastos)

7 Fisiopatologia humana Neoplasia: desordens do crescimento dos tecidos Respostas de crescimento adaptativo Hipertrofia trabalho muscular aumentado; Hipotrofia trabalho muscular diminuído; Hiperplasia calos, endométrio, nódulos linfáticos, remoção de um dos rins (hipertrofia + hiperplasia); Hipoplasia desenvolvimento Inadequado estrutura imatura; Aplasia ausência de desenvolv. do orgão. Metaplasia: Conversão reversível de um tipo de célula noutro; alteração do e. ciliado pseudoestratificado respiratório por irritação do fumo do cigarro redução da função mucolítica e de limpeza. Displasia: Menos reversível; alteração do tamanho, forma celular (pleomorfismo) e arquitectura do tecido lesão pré-cancerosa (bronquite crónica); Neoplasia: alt. irrevers. do padrão de crescimento celular com rotura de função morte.

8 Fisiopatologia humana Neoplasia: metaplasia e displasia

9 Fisiopatologia humana Neoplasia: estímulo versus inibição

10 Fisiopatologia humana Neoplasia: estrutura do tumor Tecido neoplásico Tumor benigno: células de tamanho, forma e arranjo arquitectural normal; Tumor maligno: células pleomórficas (vários tamanhos e formas), em configuração desordenada (exame de Papanicolau); Células anaplásicas: reverso da diferenciação com aumento da capacidade reprodutiva e redução da especialização funcional. Estroma fibroso: tecido conjuntivo que suporta as células tumorais tumores densos. Os tumores malignos variam na capacidade de estimular os fibroblastos para produção dos componentes estromais. Estroma vascular Angiogénese: Ao crescer o tumor precisa de mais nutrientes, formando-se novos vasos por acção de factores de crescimento endoteliais.

11 Fisiopatologia humana Neoplasia: angiogenese normal versus neoplásica Comparação da angiogénese na cura da lesão e na neoplasia

12 Fisiopatologia humana Neoplasia: tumor benigno versus maligno Benigno Crescimento lento e ordenado pouca lesão do tecido circundante; Cápsula fibrosa com linha de separação do tecido normal fácil remoção cirúrgica; Prognóstico favorável. Maligno Crescimento rápido agressivamente invasivo, com envio de colunas celulares para o interior do tecido normal; Cápsula rara ou incompleta e sem linha de separação definida difícil remoção cirúrgica. Metastase: migração do tumor primário originando tumores secundários (diferencia o maligno do benigno) Prognóstico desfavorável

13 Fisiopatologia humana Neoplasia: características diferenciais benigno/maligno Característica Benigno Maligno Estrutura das células Quase normal Formas anormais, células e núcleos grandes (pleomorfismo) Estrutura do tecido Ordenada Taxa de crescimento Acima do normal Rápida Crescimento invasivo Raramente Metástases Nunca Desordenada, irregular Típico Típicas Cápsula Típica Rara, quando presente é incompleta Anaplasia Prognóstico Bom Mínima Típica Pobre

14 Fisiopatologia humana Neoplasia: taxa de crescimento tumoral Tempo de geração: período entre 2 gerações celulares sucessivas; Tempo de duplicação: período de duplicação do número de células ou do tamanho do tumor; é maior que o tempo de geração e aumentando com a idade do tumor (varia de um mês a um ano); Fracção de crescimento: percentagem de células em crescimento no tumor (varia entre 10 e 30%); A neoplasia resulta do desequilíbrio entre produção e morte celular Após cinco divisões de uma célula tumoral o número de células sobreviventes é significativamente mais baixo que as 64 teoricamente possíveis.

15 Fisiopatologia humana Neoplasia: invasão tumoral Atrofia por pressão: o tumor ao expandir-se aumenta a pressão sobre as células adjacentes que se atrofiam e morrem; Factores que influenciam a capacidade de crescimento invasivo Motilidade das células tumorais; Fraca adesão intercelular; Receptores para MEC e MB que favorecem a degradação enzimática destas membranas; Quimiotaxia: estimulada por metabolitos das células normais, produtos de degradação da MEC e MB e factores de motilidade autócrinos.

16 Fisiopatologia humana Neoplasia: invasão tumoral (cont.) Metastese: os tumores malignos associam a invasão local com as metasteses para locais secundários, crescendo de forma invasiva em tecidos afastados. Matasteses por via embólica: Após penetração na veia ou vaso linfático destaca-se um êmbolo que viaja até um local de fácil saída, invadindo a partir daí um local secundário. Vasos sanguíneos Da veia o êmbolo passa ao coração e deste ao pulmão que invade por acção de enzimas e de factores de motilidade; O fígado torna-se um local secundário por invasão pela veia porta a partir do estômago e dos intestinos

17 Fisiopatologia humana invasão tumoral (cont.) Os êmbolos tumorais transportados pela corrente sanguínea alojam-se muitas vezes nos pulmões onde formam tumores secundários. A excepção envolve embolos com origem no trato GI, os quais tendem a alojar-se no fígado

18 Fisiopatologia humana Neoplasia: invasão tumoral (cont.)

19 Fisiopatologia humana Neoplasia: invasão tumoral (cont.) Vasos linfáticos Do crescimento do tumor nos nódulos linfáticos resultam êmbolos que atingem outros nódulos; O crescimento do tumor bloqueia o fluxo linfático no nódulo, libertandose êmbolos que viajam por canais secundários para outros locais; Os êmbolos libertados no nódulo viajam a jusante e entram na corrente sanguínea. Requisitos para o sucesso das metastases por êmbolos de células tumorais Metasteses por cavidades (exemplos): O adenocarcinoma do pâncreas move-se para o extremo inferior da cavidade pélvica e desenvolve-se no recto; O neuroblastoma do bulbo raquidiano move-se para o espaço subaracnoideu.

20 Fisiopatologia humana Neoplasia: efeitos dos tumores Pressão local sobre os vasos sanguíneos reduz a irrigação; Destruição do parênquima com libertação de enzimas que destroem os tecidos; Ligação de estruturas com restrição dos movimentos (respiratórios ou peristálticos); Obstrução e compressão de passagens importantes (vasos, brônquios, esófago, ureteres, uretra, aqueduto cerebral, ducto biliar, etc.); Associados à infecção: Supressão geral do sistema imunitário e da produção de neutrófilos e mastócitos pela medula óssea; Danos na função de barreira Invasão tumoral do coração a partir do pulmão e junção dos dois órgãos com restrição de movimento Crescimento tumoral obstrutivo do fluxo sanguíneo, mais acentuado na veia

21 Fisiopatologia humana Neoplasia: efeitos dos tumores (cont.) Anemia Dano directo nos vasos com sangramento (ex. carcinomas GI) Baixa de produção de glóbulos vermelhos e plaquetas pela medula óssea (supressores tumorais, radioterapia, quimioterapia) e de factores de coagulação pelo fígado; Hemólise autoimune por indução tumoral (leucemia, linfomas). Dor tumoral Invasão de ossos (fracturas) e nervos; Obstrução com distensão de órgãos ocos; Invasão da medula espinal com compressão glioma e meningioma. Caquexia: impacto cumulativo dos vários efeitos do tumor Fraqueza, febre, palidez (infecção e anemia) Perda de peso, anorexia (utilização de proteína muscular como fonte energética, deficiente absorção, factor necrótico tumoral alfa (α-tnf), dor, ansiedade, depressão)

22 Fisiopatologia humana Neoplasia: efeitos hormonais T. benignos ou malignos fracamente anaplásicos induzem hipersecreção hormonal Adenoma das células beta - induz hiperinsulinismo e hipokaliemia (coma); Adenoma do cortex suprarenal induz hipersecreção de aldoesterona (HT, retenção de Na + e H 2 O, hipokaliemia). Secreção ectópica Carcinoma do pulmão (produção de insulina, PH, ADH, ACTH); Tumores do rim (PH, ACTH).

23 Fisiopatologia humana Neoplasia: efeitos locais e sistémicos do crescimento tumoral

24 Fisiopatologia humana Neoplasia: principais factores de potencial carcinogénico Químicos Hidrocarbonetos policíclicos (alcatrão cigarro- pulmão) Aminas aromáticas (indústria corantes e borracha urotélio) Nitrosaminas sistema GI Agentes alquilantes (acção directa sobre o ADN) Virais Epstein-Barr (Lintoma de Burkitt; carcinoma nasofaringeo) Hepatite B (Carcinoma hepato-celular) Papilomavirus(carcinoma cervical; alguns carcinomas da pele) HTLV-l (Lintoma das células T) Irradiação ou substâncias radioactivas Hormonas Estrogéneos, Testosterona Citoquinas Fibras de Amianto (Asbestos) Factores Dietéticos: muita gordura e pouca fibra

25 Fisiopatologia humana Neoplasia: epidemiologia e factores pré-neoplásicos Epidemiologia da neoplasia: agentes identificados com o desenvolvimento da neoplasia na espécie humana Carcinoma do pulmão tabagismo; Carcinoma do cervix múltiplos parceiros sexuais; Carcinoma da bexiga indústria da borracha; Carcinoma do fígado micotoxinas (Asperg. flavus); Carcinoma da tiróide exposição a radiação ionizante; Factores ou condições pré-neoplásicas: condições ou doenças não neoplásicas as quais, no entanto, encerram um risco acrescido de desenvolvimento de neoplasia. Hiperplasia endometrial ou da mama carcinoma do endométrio ou carcinoma da mama; Gastrite crónica carcinoma do estômago; Colite crónica carcinoma do colon; Cirrose hepática carcinoma hepatocelular; Tiroidite auto-imune linfoma da tiróide.

26 Fisiopatologia humana Neoplasia: imunplogia e terapêutica Imunologia tumoral Estudos recentes mostraram um aumento pouco significativo de tumores em imunodeficientes (defeito genético, imunosupressão e SIDA), traduzindo a pouca eficácia antitumoral do s. imunológico; A resposta imunológica a antigénios tumorais é usada para diagnóstico de tumores: antigénio carcioembriónico (CEA) para tumores dos pulmões, pâncres e GI; alfa-fetoproteina (AFP) para hepatomas primários e antigénio prostático específico (PSA) para tumores da próstata. Terapêutica antitumoral A dificuldade em remover ou destruir o tecido neoplásico com preservação das células normais reduz o sucesso do tratamento e implica efeitos colaterais desagradáveis; Esta terapêutica baseia-se na remoção do tecido neoplásico ou na sua destruição com radiações, agentes químicos ou imunológicos (BCG, IL-2) de forma isolada ou combinada.

27 Fisiopatologia humana Neoplasia: radiosensibilidade e quimiosensibilidade

28 Fisiopatologia humana Neoplasia: estagiamento tumoral - classificação pelo sistema TMN As letras T, N e M referenciam, respectivamente, o Tamanho do tumor, o grau de desenvolvimento dos Nódulos linfáticos e o grau de Metastese do tumor; Os subíndices numéricos 0, 1, , graduam a intensidade das características referenciadas pelas letras. T 1 N 0 M 0 T 2 N 1 M 0 T 3 N 2 M 1

29 Fisiopatologia humana Neoplasia: graduação tumoral Características histológicas: grau de difererenciação, extensão do pleomorfismo e frequência das mitoses I - Células muito diferenciadas, bem ordenadas e com poucas ou nenhumas mitoses visíveis; IV Células pouco diferenciadas (anaplásicas), pleomórficas e com muitas mitoses visíveis; II e III Malignidade intermédia entre estes dois extremos. Um grau baixo indica um tumor de crescimento lento com baixa tendência de invasão e metástese e portanto com bom prognóstico, o qual é menos optimista para os tumores de grau III e IV.

30 Fisiopatologia humana Neoplasia: oncogénese Por lesão cromossomal irreversível a célula escapa aos controlos de crescimento, desenvolvendo-se tecido neoplásico; A transmissão genética directa da neoplasia é rara (retinoblastoma), mas há factores familiares mal definidos que favorecem a emergência de alguns tumores (cancer da mama pré-menopáusico); O processo oncogénico resulta da exposição a um agente iniciador que predispõe o ADN para os efeitos do promotor, o qual favorece a formação do tumor; A lesão do gene p53 que codifica para a proteína reguladora da divisão celular levaria à desregulação(?). Iniciação e promoção na Oncogénese; E* representa o papel das respostas enzimáticas adaptativas na luta contra os efeitos do iniciador.

31 Fisiopatologia humana Neoplasia: causas dos tumores Há fortes evidências de que os tumores são causados por dano genético: Os neoplasmas apresentam alterações características nos seus genes que não são encontradas nas células vizinhas normais e quando estes genes alterados são isolados e introduzidos em células normais detectam-se nestas propriedades neoplásicas; Vários (provavelmente cinco ou mais), genes tem que ser alterados para tornar uma célula normal em neoplásica. As mutações ocorrem em genes que normalmente regulam a divisão celular e a arquitectura dos tecidos. Por exemplo, um receptor para um sinal de estimulação do crescimento celular pode sofrer uma mutação de que resulte estimulação permanente da divisão celular ou então uma proteína que habitualmente bloqueia a divisão celular pode deixar de o fazer porque o seu gene foi suprimido. As alterações genéticas encontradas em neoplasmas podem ser classificadas como mutações dominantes ou recessivas, sendo designadas, respectivamente, por oncogenes e genes supressores tumorais. As células neoplásicas têm sistemas de reparação ou protecção de danos no ADN, tendo que acumular suficientes mutações para se tornarem malignas. Alguns indivíduos são predispostos ao desenvolvimento do câncer porque herdaram uma mutação genética num oncogene ou num gene supressor, ou ainda um defeito na reparação do ADN.

32 Fisiopatologia humana Neoplasia: agentes causais A incidência do câncer varia entre as populações humanas e muita desta variação parece ser ambiental. Os agentes que reconhecidamente causam o câncer incluem mutagénios químicos, radiação ultravioleta ou radiação ionizante, mas também uma grande variedade de agentes químicos não mutagénicos, certos vírus e outros agentes ou circunstâncias que causam aumento da renovação celular, tal como, por exemplo, inflamação crónica. Os agentes carcinogénicos são na maior parte dos casos substâncias químicas inertes até serem activadas pelo metabolismo. Tipicamente, são moléculas lipofílicas que são metabolizadas nas células para se tornarem derivados mais hidrossolúveis e quimicamente mais reactivas. Alguns carcinogénios apresentam especificidade de tecido ou de espécie, devido principalmente a variações metabólicas. A radiação ionizante origina na célula radicais livres que reagem com o ADN, o qual pode igualmente ser danificado por mutagénios químicos. Tais danos podem, muitas vezes, mas nem sempre, ser reparados. As circunstâncias ou agentes químicos não mutagénicos que ajudam no desenvolvimento do câncer, sem provocarem directamente mutações, são designados por promotores (hormonas da pílula contraceptiva/câncer da mama, asbestos/câncer da pleura, fumo do cigarro/câncer do pulmão), os quais podem, por exemplo, aumentar a divisão celular ou permitir que as células mutantes escapem da influência restritiva das células vizinhas.

33 Fisiopatologia humana Neoplasia: taxas de sobrevivência TUMORES MALIGNOS - TAXAS DE SOBREVIVÊNCIA AOS 5 ANOS (%) Tipo de tumor Raça branca Raça negra Tiróide Melanoma Cervix uterina Corpo uterino Mama Laringe Próstata Bexiga Linfoma de Hodkin Colon recto Rim Linfoma não Hodkin Ovário Mieloma múltiplo Leucemia Estômago Pulmões Esófago 15 8 Pâncreas 4 4