LITERATURA DE CARDO MARIANO

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1 Nome Científico: Silybum marianum Sinônimos Científicos: Carduus marianus L., Carduus mariae Crantz, Carthamus maculatum (Scop.) Lam., Cirsium maculatum Scop., Mariana láctea Hill, Silybum maculatum (Scop.) Moench, Silybum mariae (Crantz) Gray. Nomes Populares: Cardo-mariano, cardo-santo, cardo-asnal, cardo-de-nossasenhora, cardo-de-santa-maria, cardo-leiteiro, cardo-branco, serralha-de-folhaspintadas. Família Botânica: Asteraceae Parte Utilizada: Frutos Descrição: Planta herbácea bienal, lactescente, ereta, espinhenta, de 40 a 140cm de altura, nativa da região Mediterrânea da Europa e Ásia e naturalizada no sul do Brasil. Tem folhas simples, de cor verde-acinzentada, com manchas brancas ao longo das nervuras, e margens onduladas e orladas de espinhos e cílios, de 15 a 25 cm de comprimento. Flores purpúreas, reunidas em capítulos hemisféricos, solitários e terminais, com brácteas terminadas em espinho.

2 Constituintes Químicos Principais: Silimarina, flavolignanas silibinina, silicristina, silidianina, isosilibinina, esteroides, ácido fumárico, flavonoides, quercetina, e óleo fixo. Indicação e Usos: Cresce espontaneamente em campos cultivados nas regiões de altitude do sul do país, onde chega a ser considerada planta daninha, embora seja boa forrageira. É ocasionalmente cultivada como ornamental e utilizada na culinária na Europa. É, contudo, na medicina caseira onde é mais conhecida desde tempos remotos, considerada como erva amarga, aperiente, diurética, tônica e regeneradora das células hepáticas, estimulante do fluxo biliar e espasmolítica. A literatura etnofarmacológica registra o uso da tintura de suas sementes para o tratamento de problemas urinários, biliares e uterinos, mas seu emprego deve ser feito somente com indicação médica. Preparações desta planta têm sido desde longa data empregadas por via oral para o tratamento de doenças do fígado e da vesícula referidas como icterícia, cirrose, hepatite e intoxicações, principalmente aquelas causadas pela ingestão de cogumelos não comestíveis, álcool, drogas e substâncias químicas tóxicas. Os resultados de ensaios farmacológicos feitos com esta planta registram, além de um efeito benéfico sobre o aparelho cardiovascular, uma forte ação hepatoprotetora, atribuída à silimarina; este princípio ativo é na verdade um complexo ativo constituído de uma mistura de três silibinas que são flavonolignanas existentes em suas sementes na concentração de até 3%, mas inexistente nas outras partes desta planta. O cardo-mariano é relatado por apresentar propriedades hepatoprotetoras e é principalmente utilizado para doenças do fígado e icterícia. Tradicionalmente, o cardo-mariano foi utilizado por enfermeiros para estimular a produção de leite, como tônico amargo, demulcente, antidepressivo e para dores dispépticas. Tanto os frutos quanto as folhas são utilizados como medicinais, mas atualmente o fruto é o principal alvo de investigações, devido ao seu conteúdo em silimarina, farmacologicamente ativa. Um sal hidrossolúvel do flavonolignano silibinina é utilizado intravenosamente para a prevenção da hepatotoxicidade após envenenamento com o cogumelo Amanita phalloides. Farmacocinética: Vários estudos têm investigado os efeitos dos extratos do cardo-mariano sobre as isoenzimas do citocromo P450 e sobre os transportadores de fármacos. Em alguns estudos in vitro, o cardo-mariano, ou seus constituintes flavonolignanos, inibiram a CYP3A4. Embora alguns estudos clínicos farmacocinéticos sugiram que p cardomariano pode aumentar os níveis de alguns substratos da CYP3A4, vários outros estudos não encontraram efeitos sobre os substratos da CYP3A4. Esses resultados conflitantes podem ocorrer, em parte, devido à dose de cardo-mariano utilizada. Além disso, alguns estudos in vitro demonstraram que o efeito do cardo-mariano

3 sobre a CYP3A4 foi, as vezes, menor, ou observado somente em maiores concentrações. Outros estudos in vitro demonstraram que o cardo-mariano ou seus constituintes flavonolignanos foram inibidores fracos ou moderados da CYP2C9, da CYP2C19 e da CYP2C8, mas a relevância clínica desses fatos parece ser, provavelmente, limitada. Foi sugerido que, enquanto níveis de silimarina in vitro podem causar inibição moderada de várias isoenzimas do citocromo P450, níveis in vivo não alcançam concentrações inibitórias e, portanto, não seria esperado que o cardo-mariano se comportasse como um inibidor em concentrações farmacologicamente efetivas. Outros estudos in vivo e in vitro observaram que é improvável que o cardo-mariano afete o metabolismo de fármacos que são substratos da CYP1A2, CYP2E1 ou CYP2D6. Estudos in vitro sugeriram que a silimarina pode afetar os substratos da glicoproteína-p. No entanto, não existem evidências de estudos farmacocinéticos em humanos demonstrando que o cardo-mariano apresentou um efeito clinicamente importante sobre os níveis de fármacos que são substratos da glicoproteína-p. A silimarina também inibiu várias UDP-glucuronosiltransferases in vitro. Essas enzimas estão envolvidas na glucuronização de fase II, um processo que afeta o metabolismo de vários fármacos (como irinotecano, paracetamol e zidovudina), e a redução da atividade poderia levar, teoricamente, ao aumento da concentração de fármacos, embora as implicações clínicas sejam, ainda, incertas. O di-hemisuccinato de silibinina também inibiu vários membros da família dos transportadores de ânions orgânicos polipeptídicos (OATP) in vitro que poderiam, teoricamente, reduzir a captação celular e, assim, elevar a concentração dos fármacos que são substratos dos OATP. Posologia: A seguir, são fornecidas as doses para adultos aplicadas ao uso tradicional indicado na literatura de referência sobre as plantas medicinais. Fruto: Droga vegetal bruta, de 12 a 15g ao dia, em doses divididas (equivalentes de 200 a 400mg ao dia a silimarina). Efeitos Colaterais: Náuseas, problemas estomacais e diarréias leves em aproximadamente 1% dos usuários. Contraindicações: As sementes não devem ser ingeridas em grandes quantidades. É contra-indicado o uso na hipertensão arterial e para pacientes que por ventura estejam fazendo tratamento com antidepressivos do tipo inibidor da MAO.

4 Revisão de Interação: Estudos in vitro sugeriram que o cardo-mariano pode interagir com vários fármacos pela inibição de seus metabolismos por várias isoenzimas do citocromo P450 ou afetar o transporte pela glicoproteína-p. Entretanto, estudos in vitro sugerem que é improvável a relevância clínica de qualquer inibição. O cardo-mariano pode elevar os níveis de metabólitos hepatotóxicos da pirazinamida. a) Cardo-mariano + Alimentos Nenhuma interação foi encontrada. b) Cardo-mariano + Benzodiazepínicos O cardo-mariano não parece afetar a farmacocinética do midazolam. Evidências, mecanismo, importância e conduta: Em um estudo realizado com 19 indivíduos saudáveis, foram administrados 300mg de cardo-mariano 3 vezes por dia, durante 14 dias (padronizado em 80% de silimarina), com uma dose única de 8mg de midazolam no último dia. Não houve alteração na farmacocinética do midazolam, e o cardo mariano não afetou a duração do sono induzido pelo midazolam. Similarmente, em outro estudo com 12 indivíduos saudáveis, cardo-mariano (padronizado em 80% de silimarina) ingeridos duas vezes ao dia por 28 dias não afetaram significativamente o metabolismo de uma dose única de midazolam. Esses estudos demonstraram que a farmacocinética do midazolam não é afetada pelo uso concomitante do cardo-mariano. Assim como o midazolam é utilizado como substrato modelo para a isoenzima CYP3A4 do citocromo P450, esse estudo também sugere improbabilidade de que o cardo-mariano afete o metabolismo de outros fármacos substratos dessa enzima. A sugestão é suportada pelos resultados que demonstraram que o metabolismo de outros substratos conhecidos da CYP3A4 não é afetado pelo cardo-mariano. c) Cardo-mariano + Cafeína O cardo-mariano não parece afetar a farmacocinética da cafeína. Evidências, mecanismo, importância e conduta: Em um estudo realizado com 12 indivíduos saudáveis, administraram cardo-mariano (padronizado em 80% de silimarina) 2 vezes ao dia durante 28 dias não afetaram significativamente o metabolismo de uma dose única de cafeína. Esse estudo sugere que a farmacocinética da cafeína não foi afetada pelo uso concomitante com o cardo-mariano. Como a cafeína é utilizada como um substrato modelo para a isoenzima CYP1A2 do citocromo P450, o estudo sugere improbabilidade de que o cardo-mariano afete o metabolismo de outros fármacos substratos da isoenzima.

5 d) Cardo-mariano + Clorzoxazona O cardo-mariano não parece afetar a farmacocinética da clorzoxazona. Evidências, mecanismo, importância e conduta: Em um estudo realizado com 12 indivíduos saudáveis, administraram cardo-mariano (padronizado em 80% de silimarina) administrados duas vezes ao dia, por 28 dias, não afetaram significativamente o metabolismo de uma dose única de clorzoxazona. Esse estudo sugere que a farmacocinética da clorzoxazona não foi afetada pelo uso concomitante do cardo-mariano. Como a clorzoxazona é utilizada como um substrato modelo da isoenzima CYP2E1 do citocromo P450, o estudo sugere também improbabilidade de que o cardo-mariano afete o metabolismo de outros fármacos substratos da isoenzima. e) Cardo-mariano + Digoxina O cardo-mariano não parece afetar a farmacocinética da digoxina. Evidências clínicas: Em um estudo, uma dose única de digoxina foi administrada em 16 indivíduos saudáveis antes do último dia de um período de 14 dias, utilizando um extrato de cardi-mariano (padronizado em 80% de silimarina) 3 vezes ao dia. Nenhuma alteração estatisticamente significativa na farmacocinética da digoxina foi observada, entretanto, houve uma tendência para uma redução menor que 10% na ASC da digoxina. Mecanismo: A atividade in vitro da glicoproteína-p ATPase, que é uma fonte de energia para o transporte ativo de fármacos por meio das membranas celulares pela glicoproteína-p, foi inibida pela silimarina, sugerindo uma interação direta com os substratos ligantes da glicoproteína-p. A digoxina é um substrato da glicoproteína-p, e foi sugerido que o cardo-mariano seria, portanto, afetado pela farmacocinética da digoxina. Importância e conduta: Evidências diretas parecem ser limitadas a um estudo clínico que demonstrou que o cardo-mariano não causou alterações clinicamente relevantes na farmacocinética da digoxina. Dessa forma, parece que não seria necessário ajustar a dose de digoxina nos pacientes tratados com cardo-mariano. Como a digoxina é utilizada como substrato modelo para a glicoproteína-p, esse estudo também sugere improbabilidade de que o cardo-mariano afete o metabolismo de outros fármacos substratos desse transportador de proteínas. f) Cardo-mariano + Inibidores da protease Embora alguns estudos tenham observado que o cardo-mariano reduz levemente a concentração do indinavir, parece que esse efeito é tempodependente e não uma interação medicamentosa, uma vez que este também ocorreu com o grupo-controle em um estudo. O balanço das evidências sugere que não ocorre nenhuma interação farmacocinética importante. O estudo in vitro sugeriu que a silibinina não afeta a farmacocinética do ritonavir.

6 Evidências clínicas: Uma dose de cardo mariano, administrada 3 vezes diariamente (padronizado para conter 80% de silimarina) por 3 semanas, causou uma redução de 9% na ASC do indinavir e uma redução de 25% no seu nível plasmático após 4 doses de indinavir a cada 8 horas, mas somente o valor da concentração plasmática alcançou significância estatística. Os autores sugeriram que o efeito sobre a concentração plasmática poderia representar um efeito tempo-dependente na farmacocinética do indinavir, já que o nível plasmático sem o cardo-mariano foi similarmente menor depois da fase de eliminação. Em outro estudo similar, realizado com 10 indivíduos saudáveis, o cardo-mariano, padronizado com dose de silimarina foi administrado 3 vezes ao dia por 13 dias e, então, com dose de indinavir a cada 8horas, por 4 doses, sem causar qualquer alteração estatisticamente significativa na farmacocinética do indinavir (redução de 6% na ASC e 32% de redução na concentração mínima). Ainda, em outro estudo similar, realizado com 8 indivíduos saudáveis, a administração de cápsulas de cardomariano, padronizado em dose de silimarina, 3 vezes ao dia por 28 dias, não apresentou efeito sobre a farmacocinética de indinavir, ingerido a cada 8 horas por 2 doses, quando comparada a administração para 6 indivíduos no grupo-controle que não receberam extrato de cardo-mariano. Tanto o grupo-controle quanto o grupo do indinavir apresentaram uma menor ASC do indinavir após 2ª e 3ª administrações quando comparadas à primeira, e esse declínio foi maior no grupo-controle. Uma metanálise desses três estudos demonstrou que não houve efeito do cardo-mariano sobre as concentrações do indinavir. Evidências experimentais: Em uma série de experimentos com linhagens de células humanas e hepatócitos de ratos, a silibinina, o constituinte ativo majoritário da mistura de flavonolignanos, encontrada no cardo-mariano, não foi observado nenhum efeito na farmacocinética do ritonavir. Mecanismo: Com base nos dados de animais, o cardo-mariano pode aumentar os níveis de indinavir pela inibição do metabolismo ou pelo transporte por glicoproteína-p. Entretanto, a silibinina não apresentou um efeito significativo sobre a atividade da glicoproteína-p ou da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 quando ingerida com ritonavir. Os estudos clínicos observaram somente uma redução menor nos níveis do indinavir, que seria tempo-dependente. Importância e conduta: Os dados atuais disponíveis sugerem que o extrato do cardo-mariano não apresenta efeitos sobre a farmacocinética do indinavir (e possivelmente do ritonavir), embora isso não seja totalmente conclusivo. A redução na concentração do indinavir parece ser somente um efeito tempo-dependente em vez de um efeito do cardo-mariano, mas novos estudos são necessários com exposições maiores do indinavir do que somente 4 doses. As evidências parecem ser muito escassas para proibir o uso concomitante, mas até que sejam obtidas mais informações, seria prudente receitar cautelosamente o cardo mariano a pacientes tratados com indinavir.

7 g) Cardo-mariano + Irinotecano O cardo-mariano não parece afetar a farmacocinética do irinotecano. Evidências, mecanismo, importância e conduta: Um estudo farmacocinético foi conduzido com 6 pacientes que foram tratados com dose de irinotecano, por via intravenosa, uma vez ao dia por 4 semanas, seguido por um período de 2 semanas de recesso. Quatro dias antes de uma segunda dose de irinotecano, foi iniciado um período de 14 dias de extrato das sementes do cardo-mariano (contendo 80% de silimarina) 3 vezes ao dia. A farmacocinética do irinotecano e de seus metabólitos não diferiu na semana 1 (sem cardo-mariano) e na semana 2 (4 dias de cardo-mariano), em relação á semana 3 (12 dias de cardo-mariano). Portanto, é esperado que nenhuma alteração na posologia seja necessária, caso o cardo-mariano (padronizado em 80% de silimarina) seja ingerido com irinotecano. h) Cardo-mariano + Medicamentos fitoterápicos Nenhuma interação foi encontrada. i) Cardo-mariano + Metronidazol A silimarina (o componente ativo do cardo-mariano) reduz moderadamente as concentrações do metronidazol. Evidências, mecanismo, importância e conduta: A dose de silimarina foi administrada, diariamente, a 12 indivíduos saudáveis por 9 dias, com dose de metronidazol 3 vezes ao dia do 7º ao 10º dia. A silimarina reduziu a ASC do metronidazol e do hidroximetronidazol ( o metabólito ativo marjoritário) em 28% e a concentração plasmática máxima em 29% e 20%, respectivamente. Os autores sugeriram que a silimarina causa essas alterações farmacocinéticas pela indução da glicoproteína-p e da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450, que estão envolvidas no transporte e no metabolismo do metronidazol. Porém, evidências de outras interações sugerem que é improvável um efeito clinicamente relevante sobre a glicoproteína-p e a CYP3A4. A importância geral dessa interação é incerta, mas uma redução de 28% na ASC do metronidazol não parece ser clinicamente muito significativa. j) Cardo-mariano + Nifedipina O cardo-mariano não parece alterar o efeito hemodinâmico da nifedipina. Evidências clínicas: Em um estudo realizado com 16 indivíduos saudáveis, foram administrados uma dose de silimarina 10 horas e 90 minutos antes de uma dose de nifedipina. A silimarina aumentou a ASC da nifedipina em aproximadamente 10% e reduziu sua concentração sérica máxima em cerca de 30%, mas esses efeitos variam muito entre os indivíduos. A silimarina não alterou os efeitos hemodinâmicos da nifedipina. Uma cápsula do produto

8 utilizada nesse estudo contém extrato seco dos frutos do cardo-mariano, equivalente a 140mg de silimarina calculada como silibinina. Evidências experimentais: Dois estudos in vitro demonstraram que a silimarina inibiu moderadamente a oxidação da nifedipina e da denitronifedipina, um derivado da nifedipina reconhecido como substrato marcador da atividade da CYP3A4. Mecanismo: A concentração sérica máxima da nifedipina foi reduzida levemente, mas a ASC não foi, sugerindo um retardo na absorção da nifedipina. Isso pode ter ocorrido devido ao esvaziamento gástrico irregular na presença da silimarina ou a uma interação com transportadores de fármacos, assim como o OATP. As evidências experimentais sugerem um efeito inibitório sobre a CYP3A4, mas não foi demonstrado que esse efeito seja clinicamente significativo. Importância e conduta: As evidências parecem estar limitadas a esses três estudos. O estudo clínico observou que o cardo-mariano pode retardar moderadamente a absorção da nifedipina com alta variabilidade intraindividual. Entretanto, como não houve alteração considerável nos efeitos farmacocinéticos ou farmacodinâmicos da nifedipina (pressão sanguínea e frequência cardíaca), estes provavelmente não são clinicamente relevantes. Parece que os efeitos moderados observados in vitro não foram clinicamente relevantes. k) Cardo-mariano + Pirazinamida A interação entre o cardo-mariano e a pirazinamida é baseada somente em evidências experimentais. Evidências experimentais: Em um estudo realizado com ratos, a pirazinamida e seu metabólito ativo, ácido pirazinoico, foram administrados após uma exposição a silibinina, tanto a longo quanto a curto prazo, o constituinte ativo majoritário da mistura de flavonolignanos encontrada no cardo-mariano. O primeiro grupo de ratos recebeu dose de silibinina intravenosa, por 3 dias, antes de uma dose intravenosa de dose de pirazinamida ou de dose de ácido pirazinoico concomitantemente no 4º dia. O segundo grupo recebeu dose de silibinina intravenosa 10 minutos antes de uma dose intravenosa de pirazinamida ou dose de ácido pirazinoico. A silibinina não apresentou efeito sobre a farmacocinética da pirazinamida, mas aumentou a ASC do ácido pirazinoico em cerca de 3,5 vezes no grupo de exposição a longo prazo e 4 vezes no grupo de exposição a curto prazo. A concentração sérica máxima do ácido pirazinoico foi aumentada em aproximadamente 60% e 70%, respectivamente. Mecanismo: Foi relatado que a silibinina pode inibir a xantina oxidase, que é envolvido na hidroxilação da pirazinamida e do ácido pirazinoico. A silibinina pode também reduzir a excreção hepatobiliar do ácido pirazinoico. Importância e conduta: As evidências parecem estar limitadas aos dados experimentais. Embora nenhuma alteração farmacocinética tenha sido observada quando o cardo-mariano foi administrado concomitantemente a

9 pirazinamida, o cardo-mariano parece aumentar a concentração do metabólito ativo, ácido pirazinoico. No entanto, esse resultado foi somente demonstrado em ratos, por isso, a determinação da relevância clínica dessa interação é difícil. Contudo, devido ao efeito adverso hepatotóxico dosedependente associado à pirazinamida, seria prudente levar em consideração essa possível interação no caso de uma resposta inexpressiva ao tratamento. l) Cardo-mariano + Ranitidina A silimarina, constituinte majoritário do cardo-mariano, não parece afetar a farmacocinética de uma dose única da ranitidina. Evidências, Mecanismo, Importância e Conduta: Em um estudo realizado com 12 indivíduos saudáveis, a administração de cápsulas de silimarina, na dose única, 3 vezes ao dia por 17 dias, não afetou significativamente a farmacocinética de uma dose de ranitidina. Nenhuma precaução particular parece ser necessária caso pacientes ingiram cardo-mariano e ranitidina juntos. m) Cardo-mariano + Rosuvastatina A silimarina, componente majoritário do cardo-mariano, parece não afetar a farmacocinética de uma dose única da rosuvastatina. Evidências clínicas: Em um estudo randomizado, 8 indivíduos saudáveis foram tratados com dose de silimarina, 3 vezes ao dia, por 5 dias. No 4º dia, foi ingerida uma dose única, por via oral, de rosuvastatina. A silimarina não afetou significativamente a farmaconinética da rosuvastatina. Evidências experimentais: Um estudo in vitro observou que a silimarina inibiu a recaptação da rosuvastatina mediada pelas proteínas transportadoras de fármacos, OATP1B1 e BCRP. Mecanismo: Um estudo in vitro sugeriu que a silimarina pode inibir proteínas transportadoras de fármacos, mas em um pequeno estudo clínico, não foi demonstrada nenhuma alteração na farmacocinética da rosuvastatina. Importância e conduta: Nenhuma precaução particular parece ser necessária caso os pacientes decidam ingerir cardo-mariano e rosuvastatina juntos. Referências Bibliográficas: 1. LORENZI, Harri; ABREU MATOS, F.J. Plantas Medicinais no Brasil Nativas e Exóticas. Instituto Plantarum, 2ª Edição, Nova Odessa SP - Brasil, WILLIAMSON, E.; DRIVER, S.; BAXTER, K. Interações Medicamentosas de Stockley: Plantas Medicinais e Medicamentos Fitoterápicos. Editora Artemed, Porto Alegre RS, CARDO MARIANO. Disponível em: <

10 4. CARDO MARIANO. Disponível em: <