Universidade Estadual de Feira de Santana Departamento de Saúde. Antibacterianos. Prof. Dr. Manoelito Coelho dos Santos Junior.

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1 Universidade Estadual de Feira de Santana Departamento de Saúde Antibacterianos Prof. Dr. Manoelito Coelho dos Santos Junior Feira de Santana

2 ANTIMICROBIANOS Substâncias químicas que inibem o crescimento ou provocam a destruição dos microorganismos Produzidos através de microorganismos como bactérias, fungos, e outros, ou sintetizados total ou parcialmente. Uma das drogas mais utilizadas na terapêutica

3 ANTIBIÓTICO: Substância química, produzida por microrganismos, ou os seus equivalentes sintéticos, que tem a capacidade de, em pequenas doses, inibir o crescimento (bacteriostático, fungiostático) ou destruir (bactericida, fungicida) microorganismos causadores de doenças. FATORES DETERMINANTES NA PRESCRIÇÃO DE ANTIMICROBIANOS AGENTE ETIOLÓGICO Identificação do agente PACIENTES Idade, condições patológicas prévias (nefropatias, hepatopatias e outras) gravidez e fatores genéticos. ANTIMICROBIANO ESPECÍFICO

4 MECANISMOS DE AÇÃO ANTIMICROBIANOS

5 Escolha do antibacteriano Fatores que influenciam na escolha: Aumento progressivo no número de antibióticos Novas formas farmacêuticas Sensibilidade (resistência e tolerância) dos agentes infectantes

6 Escolha do antibiótico Correta seleção deve-se levar em conta: Fatores ligados ao agente infectante Natureza da infecção Características do paciente Farmacologia do antibiótico

7 Diagnóstico da Infecção Diagnóstico com base nas manifestações clínicas e dados laboratoriais Inicio do tratamento X Diagnóstico laboratorial Avaliação cuidadosa da condição clínica

8 Agente Infectante Conhecer a microbiota infectante habitual de diversas áreas do organismo Região Trato urinário Infecções de pele Boca Garganta TGI Pulmões Microrganismo Neisseria gonorrhoeae Streptococcus pyogenes Cândida albicans Streptococcus pyogenes Salmonela Mycoplasma pneumoniae

9 Agente Infectante Um antibiótico à ação sobre uma gama de microrganismos Sensibilidade Microrganismo Neisseria gonorrhoeae Cândida albicans Streptococcus pyogenes Salmonela Mycoplasma pneumoniae Antibiótico Azitromicina Anfotericina B Penicilinas Cloranfenicol Tetraciclinas

10 Natureza da Infecção Infecções de pele à Staphylococcus Antibiótico bacteriostático Septicemia à Staphylococcus Antibiótico bactericida em altas doses *Pus *Teor de O 2 *ph *Enzimas *Sangue

11 Hospedeiro Idade: Penicilina G (V.O. indivíduos com até 3 anos e após 60) Pacientes idosos são mais sensíveis a reações tóxicas e de hipersensibilidade Baixa tolerância devido a falta de enzimas metabolizadoras

12 Hospedeiro Gravidez: Barreira placentária Teratogenecidade Ex: Tetraciclinas efeito sobre a dentição e hepatite grave no feto em desenvolvimento Estados Patológicos Insuficiência renal: nefrotoxicidade

13 Farmacologia do antibiótico Fase Farmacêutica Fase Farmacocinética Fase Farmacodinâmica

14 Resistência Tipos: Natural ou intrínseca Adquirida: Cromossômica Extracromossômica

15 Classes Farmacológicas

16 Fármacos que atuam na parede celular Betalactâmicos

17 A Parede Celular

18 A Parede Celular

19 Betalactâmicos Mecanismo de ação RANG; DALE; RITTER, 2001

20 Betalactâmicos Semelhança Estrutural entre a D-ala-D-ala e as penicilinas

21 Betalactâmicos PENICILINAS NATURAIS Benzilpenicilina ou penicilina G (Benzatina e procaína) * Penicilina V Indicação: G+: estreptococos, estafilococos não- produtores de penicilinase (< 10%) G- : N. meningitidis, N. gonorrhoeae, algumas cepas de Clostridium spp. T. pallidum, outras espiroquetas e Actinomices spp.

22 Betalactâmicos PENICILINAS PENICILINASE-RESISTENTES (PENICILINAS DE 1 a GERAÇÃO): Usadas frente a cocos Gram-positivos (Staphylococcus aureus, S. epidermidis). Meticilina / Nafcilina Isoxazolil - Penicilinas ou Penicilinas Isoxasolíticas (Oxacilina, Cloxacilina e Dicloxacilina) Indicações: Infecções causadas por estafilococos produtores de penicilinase

23 Cloxacilina (artrite séptica) / dicloxacilina (infec. Cutâneas e tecidos moles) Oxacilina (sepse e infec. catéteres) / Nafcilina (endocardite, osteomielite...)

24 Betalactâmicos PENICILINAS DE ESPECTRO AMPLIADO: Permitem uso efetivo frente a muitas bactérias Gram-negativas (Haemophilus influenzae, E. coli, Proteus, Salmonella, Shigella, etc). Dentro de este grupo, destacam-se as "aminopenicilinas", como a ampicilina ou a amoxicilina Penicilinas de 2 a Geração ou Aminopenicilinas (Ampicilina, Amoxicilina, bacampicilina e ciclacilina) Indicação: infecções por Salmonella spp.

25 Betalactâmicos PENICILINAS DE ESPECTRO AMPLIADO: Penicilinas de 3 a Geração ou Carboxipenicilinas (Carbenicilina e Ticarcilina) Ativa contra cocos G+ e G- Sensível a betalactamases Indicação: infecções por Enterobacter, Salmonella e Shigella Pseudomonas aeruginosa à Associar com aminoglicosídeos

26 Betalactâmicos Penicilinas da 4 a Geração Acilureidopenicilinas (Azlocilina e Mezlocilina) Piperazinopenicilina (Piperacilina) Indicação: antipseudomonas ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÂMICOS MAIS RECENTES - Ácido Clavulânico - Carbapenêmicos (Imipenem/Cilastatina) - Monobactâmicos (Aztreonam) Indicação: Infecções mistas ( infecção crônica, infecção intra-abdominal ou infecções de extremidade em portadores de doença vascular periférica).

27 Betalactâmicos REAÇÕES ALÉRGICAS * IMEDIATAS (2-30 min.): Urticária, angioedema, broncoespasmo, hipotensão ou choque, anafilaxia. * ACELERADAS (1-72 hs): Urticária, angioedema, broncoespasmo. * TARDIAS (>72 hs): Erupções cutâneas, artralgia, dça do soro, febre isolada. * RARAS: Anemia hemolítica, pneumonite e nefrite, vasculite.

28 Betalactâmicos Resistência Natural: microorganismos sem parede, ou impermeáveis a penicilina. Adquirida (através de plasmídio): -lactamases, permeabilidade diminuida, PLPs alteradas

29 * Cefalosporinas de 1ª Geração 1. CEFALEXINA: VO 2. CEFALOTINA: IV 3. CEFAZOLINA: IV/ IM/VO Indicação: ITU Betalactâmicos CEFALOSPORINAS CEFALEXINA - Administração VO (Dose 0,5 g - Cmáx = 16 g/ml) Não metabolizada ( % excretados na urina) - t ½ ~ 0,9 h CEFAZOLINA - Bem tolerada após administração VO e IM (Cmáx = 64 g/ml) Excreção: Filtração glomerular Elevada taxa de ligação a proteínas plasmáticas (85%) t ½ ~ 2 h (vantagem sobre outras cefalosporinas 1ª Geração) mon.es

30 Betalactâmicos CEFALOSPORINAS Cefalosporinas de 2ª Geração 1. CEFACLOR: VO 2. CEFUROXIMA: IM/ VO/ EV Indicação: ITU, Infecções mistas aeróbios X anaeróbios: distúrbios intra-abdominais CEFLACOR Bem absorvida Excreção: Filtração glomerular (80%) Baixa taxa de ligação a proteínas plasmáticas (25%) t ½ ~ 1 h CEFUROXIMA Biodisponibilidade oral: 52% Ação máxima: 2-3h(VO); 15-60min (IM); 2-3min (IV) Excreção: Filtração glomerular (66-100%) Parcialmente metabolizada no fígado Taxa de ligação a proteínas plasmáticas (33-50%) t ½ ~ 1 h

31 Betalactâmicos CEFALOSPORINAS Cefalosporinas de 3ª Geração 1.Ceftriaxona: IM/ EV 2. Cefotaxima: EV 3. Cefixima: VO Indicações: Infecções graves G-, inclusive SNC e Infecções graves G-, com suspeita de Pseudomonas CEFTRIAXONA Comparável ás outras cefalosporinas (atividade in vitro) t ½ ~ 8 h (vantagem farmacocinética) 1-2 vezes/dia meningite ou dose única: outras infecções - Excreção: biliar e renal (50%) CEFOTAXIMA Altamente resistente às β-lactamases. Poucos metabólitos (desacetilcefotaxima pouco ativo) t ½ ~ 1,1 h CEFTIZOXIMA Altamente resistente às β-lactamases. Não sofre metabolização: 90% recuperados na urina t ½ ~ 1,8 h

32 Betalactâmicos CEFALOSPORINAS Cefalosporinas de 4ª Geração 1. CEFEPIME: IM/ IV Pneumonia moderada a severa Infecções graves do trato urinário Infeções de pelo não-complicadas Infecções intra-abdominais CEFEPIME Estável às β-lactamases IM: absorção rápida de completa Pico máximo: 0,5-1,5h (IV); 1-2h (IM) Taxa de ligação: 16-19% Vd: 16-20L Metabolismo: baixo Excreção renal: 85% livre Excelente penetração no Líquido cefalorraquidiano (LCR) t ½ ~ 2 h

33 CEFALOSPORINAS X FARMACOCINÉTICA ABSORÇÃO - Absorção oral rápida X Alimentos - Via intramuscular x endovenosa DISTRIBUIÇÃO - Ampla distribuição (Vd elevado): LCR (meningite Cefotaxima, Ceftriaxona e Cefepime) Barreira Placentária Líquido sinovial e Pericárdico Humor aquoso ocular Elevada concentração na bile BIOTRANSFORMAÇÃO - Não apresentam metabólitos significativos EXCREÇÃO - Excreção renal X Insuficiência Renal X Secreção Tubular - Cefpiramida e Cefoperazona Excreção biliar

34 Betalactâmicos CEFALOSPORINAS

35 Mecanismos de Resistência

36 Metabolismo Intermediário/ Antagonistas do Folato: Sulfonamidas Trimetropima

37 Antagonistas do Folato Exemplo: 1) Síntese de Folato (via metabólica encontrada nas bactérias) 2) Necessário para síntese de DNA (bactéria e humanos dieta) 3) Bactérias não possuem mecanismos de transporte de folato préformado (devem sintetizá-lo) Ácido p-aminobenzóico (PABA): essencial para a síntese de folato Sulfonamida (sulfanilamida): compete com o PABA enzima inibição do metabolismo bacteriano

38 Antagonistas do Folato

39 Antagonistas do Folato RANG; DALE; RITTER, 2001

40 Antagonistas do Folato SULFONAMIDAS * POUCO ABSORVÍVEIS: Sulfassalazina (ação antiinflamatória e antibacteriana (doença intestinal inflamatória) * ABSORVÍVEIS: CURTA DURAÇÃO: (Rápida Ação mais antigas): Sulfadiazina, Sulfamidina, Sulfisoxazol, Sulfatiazol, Sulfapiridina MÉDIA DURAÇÃO (Ação Intermediária): Sulfametoxazol, Sulfamoxol, Sulfafenazol. LONGA DURAÇÃO (Ação Lenta 24 H): Sulfametoxipiridina, Sulfametildiazina

41 Antagonistas do Folato EFEITOS COLATERAIS SULFAS * NÁUSEAS E VÔMITOS * DIARRÉIA * CEFALÉIA *ERUPÇÃO CUTÂNEA * FEBRE * DEPRESSÃO SULFAS NA GRAVIDEZ Não devem ser administrada no último mês gravidez ou durante amamentação ou até 2 meses de vida pelo risco de: * HIPERBILIRRUBINEMIA e KERNICTERUS (ICTERÍCIA) EM RECÉM-NASCIDOS E LACTENTES.

42 Antagonistas do Folato INTERAÇÃO ALIMENTO SULFAS * Administrar com estômago vazio alimentos retardam absorção. *Aumentar ingestão de líquidos para evitar cristalúria *Reduz absorção ácido fólico, Vitamina B12, Ca 2+ e Fe 2+. *Reduz síntese de vitamina K *Inativa vitamina B-6 *Prejudica transferência de aminoácidos durante síntese celular.

43 Antagonistas do Folato EFEITOS TÓXICOS Toxicidade aguda Altas doses ou administração rápida Intravenosa Sintomas: aumento da salivação, diarréia, excitação e fraqueza muscular. Toxicidade Crônica - Cristalúria Sulfonamídica Sintomas: diminuição da micção, dor e hematúria Procedimentos para evitar cristalúria

44 Antagonistas do Folato Trimethoprima OCH 3 H 2 N N N NH 2 C H 2 OCH 3 OCH 3 Bloqueia a produção de ácido tetrahidrofólico Sinergismo com sulfonamidas Indicada para o tratamento de ITU Megaloblastose

45 Fármacos Inibidores da Síntese Protéica Tetraciclinas Cloranfenicol Macrolídeos Aminoglicosídeos

46 Síntese Protéica

47 Tetraciclinas Bacteriostáticos Espectro de ação: Gram positivos Gram negativos Aeróbios e anaeróbios Espiroquetas Micoplasmas Riquétsias Divisão: Ação rápida: clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina Ação intermediária: demeclociclina, metaciclina Ação longa: doxiciclina, minociclina Clamídios

48 Mecanismo de ação Tetraciclinas Inibe a síntese protéica (30S do ribossomo) Transporte para o interior da célula Membrana externa/membrana plasmática Não afetam células de mamíferos Ribossomos diferente Resistência (plasmídios) Diminuição do acúmulo de antibiótico Proteínas que protegem o ribossomo Inativação enzimática

49 Tetraciclinas Tetraciclina Absorção: 75% Pico de ação 2-4h Distribuição: difusão relativa para SNC, aumenta durante a inflamação Proteínas plasmáticas: 65% Meia-vida: 8-11h ou h (doença renal) Excreção renal (60% livre) e fecal Usos clínicos Bronquite crônica Acne Cólera Malária (somente em poucos casos) Alternativa para Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, H. ducreyi, Treponema pallidum

50 Tetraciclinas Doxiciclina Absorção: quase completa, redução com alimentos Pico de ação 1,5-4h Biodisponibilidade reduzida em ph elevado Proteínas plasmáticas: 90% Meia-vida: 15-25h Metabolismo hepático Excreção renal e fecal Usos clínicos Bronquite crônica Acne Cólera Malária (somente em poucos casos) Infeções nas quais a penicilina não é recomendada

51 Tetraciclinas Efeitos adversos: Reações de hipersensibilidade Efeito sobre o esmalte dos dentes Irritação do TGI Pancreatite e doenças hepáticas Vertigem, tontura

52 Cloranfenicol Mecanismo de ação: Inibe a síntese protéica (50S) Impede a formação da ligação peptídica Pode atuar na síntese protéica mitocondrial Resistência Acetiltransferase (plasmídios) RANG; DALE; RITTER,

53 Cloranfenicol Farmacocinética Boa absorção oral Atravessa a barreira hematoencefálica Atravessa a barreira placentária Metabolização hepática Excreção renal

54 Indicações Clínicas Infecções por H. influenzae / Meningite (substituição a penicilinas) / Conjuntivite bacteriana (uso tópico) / Febre Tifóide RANG; DALE; RITTER, 2001

55 Cloranfenicol Efeitos adversos Depressão reversível da medula óssea Idiossincrasia Síndrome do bebe cinzento: vômitos, pigmentação cinzenta, hipotermia, vômitos, morte Distúrbios no TGI

56 Macrolídeos Fármacos: Eritromicina Azitromicina Claritromicina Bacteriostáticos Mecanismo de ação: RANG; DALE; RITTER, 2001

57 Macrolídeos Eritromicina Absorção variável, forma salina é melhor Pico Plasmático: 0,5-2,5h Distribuição: atravessa a placenta, eliminada pelo leite Taxa de ligação: 73-81% Metabolismo hepático: atua como inibidor enzimático Excreção: fecal e urinária Indicações Clínicas conjuntivites e infecções pélvicas: Chlamydia trachomatis; Tratamento e profilaxia da Bordetella pertussis (coqueluche), infecções por Campylobacter jejuni e Campylobacter haemolyticum; Tratamento da infecção ou do estado de portador por Corynebacterium diphtheriae e das lesões genitais causadas por Haemophilus ducreyi (cancróide) e linfogranuloma venéreo.

58 Macrolídeos Azitromicina Rapidamente absorvida (37% depende de alimentos) Pico Plasmático: 2-3h Distribuição: amplamente distribuída Taxa de ligação: 7-50% Metabolismo hepático Excreção: fecal e urinária Claritromicina Rapidamente absorvida, alimentos retardam Pico Plasmático: 2-3h Distribuição: amplamente distribuída menos SNC Taxa de ligação: 42-50% Metabolismo hepático, forma metabolito ativo

59 Macrolídeos Azitromicina E Claritromicina Tratamento ou profilaxias: Mycobacterium avium-intracellurae, H. pylori, Cryptosporidium parvum, Bartonella henselae (angiomatose bacilar, comum em pacientes com AIDS) A azitromicina apresenta atividade esquizonticida contra o Plasmodium spp, podendo ser utilizada como profilaxia de Plasmodium falciparum resistente à cloroquina.

60 Macrolídeos Usos Gerais Em substituição a penicilinas Infecções do trato respiratório por estreptococos do grupo A, pneumonia por S. pneumoniae, prevenção de endocardite após procedimento odontológico, infecções superficiais de pele (Streptococcus pyogenes), profilaxia de febre reumática (faringite estreptocócica), e raramente, como alternativa para o tratamento da sífilis. Usos Gerais Primeira Escolha pneumonias por bactérias atípicas (Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia spp.

61 Macrolídeos Resistência: Diminuição da permeabilidade da droga através da membrana Metilase que modifica o alvo molecular Esterase Alterações cromossomais

62 Aminoglicosídeos Fármacos: Gentamicina Amicacina Estreptomicina Neomicina Espectro de ação: G +: estafilococos G -: Enterobacteriaceae

63 Aminoglicosídeos Mecanismo de ação: Interferência na síntese protéica Leitura incorreta do RNAm Interrupção prematura Incorporação de AA incorretos RANG; DALE; RITTER, 2001

64 Insuficiência renal = ajustar dose Aminoglicosídeos Resistência: Alterações no ribossomo Permeabilidade da membrana Modificação do fármacos por enzimas (entrada) Farmacocinética: Absorção oral (pouco utilizada, neomicina) Via parenteral Barreira hematoencefálica (não) Excretados na forma inalterada

65 Aminoglicosídeos Usos Clínicos: septicemias, infecções do trato urinário, endocardites, infecções respiratórias, infecções intra-abdominais,, osteomielites e infecções de articulações Grande atividade contra bacilos e cocos gram-negativos aeróbios: Klebsiella spp., Serratia spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus spp., Acinetobacter spp. e cepas de Pseudomonas aeruginosa. Bactérias gram-positivas, entre elas: Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Listeria monocytogenes, Enterococcus faecalis e Nocardia asteroides, além de serem ativas contra micobactérias Estreptomicina Boa atividade contra Mycobacterium tuberculosis e M. bovis, quando há resistência a isoniazida e/ou rifampicina ou quando a terapia parenteral é necessária.

66 Aminoglicosídeos Efeitos adversos: Disfunção auditiva (ototoxicidade) Nefrotoxicidade: 7-10 dias após o inicio Bloqueio neuromuscular Reações alérgicas

67 Quinolonas Classificação: 1ª geração: ácido nalidixico 2ª geração: norfloxacina, ciprofloxacina 3ª geração: Levofloxacina, Gatifloxacina 4ª geração: Trovafloxacina

68 Quinolonas Espectro de ação: Bacilos G Algumas bactérias anaeróbicas Farmacocinética Boa absorção no TGI Alimentos Eliminação depende do fármaco Biotransformação hepática Quelatos na presença de íons

69 MECANISMO DE AÇÃO: As quinolonas inibem a DNA girase bacteriana, impedindo a transcrição do DNA x Efeito Bactericida

70 Quinolonas Resistência: Alterações nas enzimas alvos Alterações na membrana (entrada do fármaco)

71 Vancomicina Glicopeptídeo complexo solúvel Bactericida de curto espectro Alta eficácia contra estafilococos penicilinoresistentes Alta toxicidade Staphylococcus aureus meticilinoresistentes (MRSA) Enterococos resistente a vancomicina (VRE) Staphylococcus aureus resistente intermediário a vancomicina (VIRSA) Indicação Problemas

72 Vancomicina Farmacocinética Administração IV Dextrose 5% Ou 60 min Solução salina 9% Não há preparação IM --> dor local Baixa absorção estomacal Eliminação renal com pequena parcela biliar

73 Vancomicina Mecanismo de ação

74 Vancomicina Indicações clinicas Infeções graves por G+ resistentes a beta lactâmicos Primeira escolha MRSA Endocardite causada por Streptococos viridians Vancomicina+aminoglicosideos --> endocardite enterococs

75 Vancomicina Efeitos adversos Bem tolerada Pode ocorrer: Ototoxicidade Nefrotoxicidade Síndrome do homem vermelho Neutropenia (prolongado) Febre, calafrios...

76 Glicilciclinas Tigeciclinas Inibidor da síntese protéica Sítio A subunidade 30S Vantagem sobre as tetraciclinas: não é afetada pelo efluxo e proteção do ribossomo Uso endovenoso com tempo de infusão de 1h (2x) Taxa de ligação: 71-89% Meia-vida: 27h Excreção urinária (33%) e fecal (57%)

77 Cocos gram-positivos Glicilciclinas Tigeciclinas Estafilococos resistentes à oxacilina, enterococos resistentes à vancomicina e estreptococos resistentes às penicilinas ou cefalosporinas) Bacilos gram-negativos (exceto P. aeruginosa e Proteus mirabilis) Enterobactérias: Klebsiella pneumoniae produtora de betalactamase de espectro estendido e contra alguns bacilos gram-negativos não fermentadores (Acinetobacter spp. e Stenotrophomonas maltophilia) Atividade contra bactérias anaeróbias: Bacteroides fragilis e o Clostridium difficile.

78 Polimixina B Mecanismo de ação diferenciado: sem resistência cruzada; Polipeptídeo: uso IV Bactericida Taxa de ligação a proteínas: 79-92% Meia-vida: 4,3-6h Excreção urinária Antiendotoxina Polimixina Retira Ca +2 e Mg +2 Desestabiliza polissacarídeo

79 Polimixina B Infecções graves por bacilos gram-negativos multirressitentes como P.aeruginosa e A.baumannii, Infecções da corrente sanguínea relacionadas a cateteres Infecções do sítio cirúgico e nas infecções do trato urinário. Entretanto, o pouco conhecimento sobre suas propriedades farmacológicas e eficácia clínica limitam sua utilização

80 Pesquisa de Novos Tratamentos Necessidade de novos tratamentos Identificação de novos alvos moleculares Beta-cetoacil sintase Especificidade Parede Celular Alvos diferentes dos atuais Essencialidade Ácidos Micólicos -Patogenicidade -Resistência -Permanecer no interior do macrófago humano -Essencial (SCHIEBEL et al., 2013) Seletividade -Beta-cetoacil sintase - KasA (EC ) -Etapa Limitante