RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Bisolvon Linctus Criança 0,8 mg/ml Xarope 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada ml de xarope contém 0,8 mg de cloridrato de N-ciclohexil-N-metil-(2-amino- 3,5- dibromobenzil)amina - (cloridrato de bromexina) Excipiente(s) com efeito conhecido: Maltitol líquido mg/ml Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Xarope. Xarope incolor a quase incolor de aspeto límpido a quase límpido, com aroma a morango. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Adjuvante mucolítico do tratamento antibacteriano das infeções respiratórias em presença de hipersecreção brônquica. 4.2 Posologia e modo de administração Administração por via oral. Posologia Bisolvon Linctus Criança xarope 0,8 mg/ ml (5 ml 1 colher de chá) Crianças com menos de 2 anos: 1,25 ml, 3 vezes ao dia Crianças 2-6 anos: 2,5 ml, 3 vezes ao dia Crianças 6-12 anos: 5 ml, 3 vezes ao dia Adultos e crianças com mais de 12 anos: 10 ml, 3 vezes ao dia

2 Bisolvon Linctus criança só deve ser administrado a crianças com menos de 2 anos de idade com supervisão médica. No início do tratamento, poderá ser necessário aumentar a dose diária total, até um máximo de 48 mg, nos adultos. O xarope é isento de sacarose e por isso tolerado por diabéticos. Doentes tratados com Bisolvon Linctus Criança devem ser informados de um aumento esperado no fluxo das secreções. Nas indicações respiratórias agudas, caso os sintomas não melhorem ou se agravem durante o tratamento, deverá ser procurado aconselhamento médico. 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade à(s) substância(s) ativa(s) ou a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1. Bisolvon Linctus Criança não deve ser usado em doentes que sofram de úlcera gastroduodenal. No caso de doenças hereditárias raras em que haja incompatibilidade com um excipiente do medicamento (ver secção 4.4), o uso do medicamento é contraindicado. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Não associar com um antitússico nem com um secante de secreções. O uso do mucolítico implica a diminuição da viscosidade do muco e o aumento da remoção do mesmo, quer através da atividade ciliar do epitélio, quer pelo reflexo da tosse, sendo portanto de esperar um aumento da expetoração e da tosse. Convém chamar a atenção dos doentes para a possibilidade de um aumento notório da secreção brônquica durante o tratamento. Os mucolíticos possuem a capacidade de afetar a barreira mucosa gástrica, razão pela qual deverão ser utilizados com precaução em indivíduos suscetíveis a úlceras gastroduodenais. A eliminação da bromexina ou dos seus metabolitos encontra-se reduzida em caso de doença hepática ou de insuficiência renal. A sua administração em doentes com estas patologias deverá ser efetuada com aconselhamento médico. Recomenda-se uma administração igualmente cuidadosa aos doentes asmáticos. Este medicamento contém 15 g de maltitol líquido por dose diária máxima recomendada (respetivamente 30 g quando há duplicação de dose no início do tratamento para os adultos). Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento. Bisolvon Linctus Criança pode ter um efeito laxante moderado. Não utilizar o xarope se este se tornar turvo. Tem havido notificações de reações cutâneas graves tais como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson (SJS)/necrólise epidérmica tóxica (NET) e pustulose

3 exantematosa generalizada aguda (PEGA) associadas à administração de cloridrato de bromexina. Se existirem sintomas ou sinais de uma erupção cutânea progressiva (por vezes associada a bolhas ou lesões na mucosa), o tratamento com cloridrato de bromexina deve ser imediatamente descontinuado e deve procurar-se ajuda médica. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Não associar antitússicos nem secantes de secreções, pois possuem um efeito contrário ao pretendido. Nenhuma interação clinicamente relevante com outros medicamentos foi relatada. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez Existem dados limitados sobre o uso de bromexina em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam que existam efeitos nocivos, diretos ou indiretos, relativamente à toxicidade reprodutiva. Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Bisolvon durante a gravidez. Amamentação Desconhece-se se a bromexina/metabolitos são excretados no leite humano. Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais demonstraram a excreção da bromexina/metabolitos no leite materno. Não pode ser excluído o risco para o lactente. Bisolvon não deve ser utilizado durante a amamentação. Fertilidade Não foram realizados estudos sobre o efeito de Bisolvon na fertilidade humana. Com base na experiência pré-clínica disponível, não há indicação de possíveis efeitos do uso de bromexina na fertilidade. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram realizados estudos sobre o efeito de Bisolvon na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Doenças do sistema imunitário Raros: reações de hipersensibilidade Desconhecido: reações anafiláticas incluindo choque anafilático, angioedema e prurido Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Broncospasmo

4 Doenças gastrointestinais: Náuseas, vómitos, diarreia e dor abdominal superior. Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Raros: erupção cutânea, urticária Desconhecido: reações adversas cutâneas graves (incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica e pustulose exantematosa generalizada aguda). Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefíciorisco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através de:, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Linha do Medicamento: (gratuita) Fax: Sítio da internet: [email protected] 4.9 Sobredosagem Não foram notificados sintomas específicos de sobredosagem no Homem, até à data. De acordo com notificações de sobredosagem acidental e/ou erros de medicação, os sintomas observados são consistentes com os efeitos adversos conhecidos do Bisolvon Linctus Criança nas doses recomendadas e podem necessitar tratamento sintomático. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Aparelho respiratório. Antitússicos e expectorantes. Expectorantes, código ATC: R05CB02 A bromexina possui a capacidade farmacodinâmica de diminuir a viscosidade do muco e de estimular a atividade do epitélio ciliado, permitindo o aumento da depuração mucociliar. Ensaios clínicos demonstraram que a bromexina tem um efeito secretolítico e secretomotor do aparelho brônquico permitindo uma ação fluidificante e expetorante.

5 Na sequência da administração de bromexina, há um aumento das concentrações de antibiótico (amoxaciclina, eritromicina, oxitetraciclina) na expetoração e nas secreções broncopulmonares. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção A bromexina é completa e rapidamente absorvida no trato gastrointestinal. Após administração oral, as formulações sólidas e líquidas apresentam uma biodisponibilidade semelhante. A biodisponibilidade absoluta do cloridrato de bromexina é cerca de 22,2±8,5% e 26,8±13,1%, para os comprimidos e solução de Bisolvon Linctus Criança, respetivamente. O metabolismo de primeira passagem atinge cerca de 75-80%. A ingestão concomitante de alimentos leva ao aumento das concentrações plasmáticas de bromexina. Distribuição Após administração intravenosa a bromexina foi rápida e extensamente distribuída pelo organismo com um volume médio de distribuição (Vss) até 1209±206 L (19 L/Kg). Foi estudada a distribuição no tecido pulmonar (brônquico e parênquimal), após administração oral de 32 mg e 64 mg de bromexina. As concentrações de bromexina no tecido pulmonar, duas horas pós dose, foram 1,5 a 4,5 vezes superiores no tecido brônquico e 2,4 a 5,9 vezes superiores no parênquima pulmonar, comparativamente com as concentrações no plasma. A bromexina inalterada apresenta uma ligação às proteínas plasmáticas de 95% (ligação não restritiva). Biotransformação A bromexina é quase completamente metabolizada numa variedade de metabolitos hidroxilados e em ácido dibromantranílico. Todos os metabolitos e a própria bromexina são provavelmente conjugados sob a forma de N-glucoronidos e O-glucorunidos. Não há indícios significativos de alteração do padrão metabólico devido à sulfonamida, oxitetraciclina ou eritromicina. Assim são improváveis quaisquer interações com substratos do citocromo P450 2C9 ou 3A4. Eliminação A bromexina é um fármaco com uma elevada taxa de eliminação (após administração intravenosa a taxa de eliminação no fluxo sanguíneo hepático é cerca de ml/min, resultando numa elevada variabilidade inter e intraindividual (CV> 30%). Após administração de bromexina marcada radioactivamente, cerca de 97,4±1,9% da dose foi recuperada na urina sob a forma radioativa, sendo menos de 1% recuperada como composto inicial. As concentrações plasmáticas de bromexina evidenciam um declínio exponencial. Após administração oral de doses únicas entre 8 e 32 mg, a semivida de eliminação terminal varia entre 6,6 e 31,4 horas. A semivida relevante para

6 previsão da farmacocinética de dose múltipla é de cerca de 1 hora, não se verificando, por isso, acumulação após dose múltipla (fator de acumulação 1,1). Características gerais A bromexina evidencia uma farmacocinética proporcional à dose após administração oral de doses entre 8 e 32 mg. Não há dados sobre a farmacocinética da bromexina nos idosos ou em doentes com insuficiência renal ou hepática. A larga experiência clínica não originou preocupações de segurança relevantes nestas populações. Também não foram realizados estudos de interação com anticoagulantes orais ou digoxina. A farmacocinética da bromexina não é afetada, de modo relevante, pela coadministração de ampicilina ou oxitetraciclina. De acordo com uma comparação histórica, não foi evidenciada nenhuma interação relevante entre a bromexina e a eritromicina. A inexistência de qualquer notificação relevante de interação durante o longo período de comercialização do medicamento sugere que não há potencial de interação substancial com estes fármacos. 5.3 Dados de segurança pré-clínica O cloridrato de bromexina apresentou baixa toxicidade aguda: a DL50 oral, foi > 5 g/kg em ratos, > 4 g/kg em coelhos, > 10 g/kg em cães e > 1 g/kg em ratos recém nascidos. A DL50 intraperitonial em ratos foi de 2 g/kg. Os valores da DL50 para o xarope foram > 10 ml/kg em ratinhos e em ratos. Não foram observados sinais clínicos específicos de toxicidade com estas doses. Em estudos de toxicidade de dose oral repetida, realizados durante 5 semanas, os ratinhos toleraram doses de 200 mg/kg de cloridrato de bromexina, representando o nível de efeitos adversos não observados (NOAEL). Com doses de 2000 mg/kg, a mortalidade foi elevada. Os poucos animais sobreviventes demonstraram um aumento reversível no peso do fígado e no colesterol sérico. Os ratos toleraram doses de 25 mg/kg durante 26 ou 100 semanas, enquanto com doses de 500 mg ocorreram convulsões e mortes. Os hepatócitos centrilobulares alargaram devido a alterações dos vacúolos. Um outro estudo de 2 anos confirmou que doses até 100 mg/kg são bem toleradas, enquanto com doses de 400 mg/kg ocorreram esporadicamente convulsões em alguns animais. Os cães toleraram doses de 100 mg/kg (NOAEL) oralmente, durante 2 anos. Bisolvon Linctus Criança xarope (0,8 mg/ml) foi bem tolerado até 20 ml/kg em ratos, havendo esteatose hepática centrolobular reversível simples. Após administração intramuscular de 8 mg de solução injetável, em cães, durante 6 semanas, não foi observada qualquer irritação local ou toxicidade sistémica. Uma injeção intra-arterial única de 4 mg de bromexina foi bem tolerada em coelhos e cães. As lesões após injeção intramuscular em coelhos foram comparáveis às obtidas após administração de soro fisiológico. O cloridrato de bromexina mostrou atividade hemolítica in-vitro.

7 O cloridrato de bromexina não foi embriotóxico nem teratogénico (segmento II) com doses orais até 300 mg/kg em ratos e 200 mg/kg em coelhos. A fertilidade (segmento I) não foi alterada com doses até 300 mg/kg. O NOAEL, durante o desenvolvimento peri e pós- natal (segmento III), foi de 25 mg/kg. O cloridrato de bromexina não revelou qualquer potencial mutagénico no ensaio de mutação bacteriana e no teste dos micronúcleos da medula de ratinhos. O cloridrato de bromexina não apresentou potencial tumorigénico em estudos de 2 anos em ratos após administração de doses até 400 mg/kg, bem como em cães após administração de doses até 100 mg/kg. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Maltitol líquido, Sucralose, Ácido benzóico (E210), Hidroxietilcelulose, Aroma de morango, Aroma de cereja e Água purificada. 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 3 anos. Após a primeira abertura: 6 meses. Conservar a temperatura inferior a 25 ºC. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperatura inferior a 25 ºC. Conservar na embalagem de origem. Condições de conservação do medicamento após primeira abertura, ver secção Natureza e conteúdo do recipiente Frascos de vidro âmbar, com tampa branca de polietileno, de 200 ml de xarope. A embalagem contém um dispositivo doseador. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

8 Não existem requisitos especiais para a eliminação. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Unilfarma - União Internacional Laboratórios Farmacêuticos, Lda. Av. de Pádua, Lisboa Portugal 8. NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO N.º de registo: ml de xarope, 0,8 mg/ml, frasco de vidro âmbar. 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 13 de abril de 1971 Data de revisão: 17 de novembro de 1997 Data da última renovação: 30 de setembro de DATA DA REVISÃO DO TEXTO