O USO DA DEXMEDETOMIDINA NA CLÍNICA DE PEQUENOS ANIMAIS

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1 Zoetis Boletim Técnico Cães O USO DA DEXMEDETOMIDINA NA CLÍNICA DE PEQUENOS ANIMAIS Gatos Diagnóstico Prevenção Tratamento Zoetis São Paulo, SP Brasil Número 06 Ano 2016 Silvia Renata Gaido Cortopassi 1 Geni Cristina Fonseca Patrício 2 Paula Finkensieper Pacheco 3 1- Professora Associada do Departamento de Cirurgia da FMVZ-USP 2- Especialista em Laboratório junto ao Departamento de Cirurgia da FMVZ-USP 3- Doutoranda do Departamento de Cirurgia da FMVZ-USP INTRODUÇÃO Os agentes tranquilizantes ou sedativos são frequentemente empregados como medicação pré-anestésica, na contenção química para realização de procedimentos diagnósticos ou com objetivo de minimizar o estresse. Sabese que diversos grupos de fármacos podem ser utilizados para esses objetivos: os derivados fenotiazínicos, agonistas alfa 2 adrenérgicos, butirofenonas, benzodiazepínicos e opioides. 1 Na medicina veterinária, os fármacos agonistas alfa 2 adrenérgicos têm sido comumente utilizados como sedativos, diminuindo a ansiedade e o estresse, assim como agentes pré-anestésicos 2 e se destacam por promoverem sedação nas diferentes espécies. 3 Apesar do desenvolvimento de outros agentes agonistas alfa 2 adrenérgicos, a xilazina ainda é o fármaco mais utilizado em pequenos animais. Os fármacos agonistas alfa 2 adrenérgicos foram sintetizados no início da década de 1960 e utilizados na prática clínica primariamente como agentes antihipertensivos e descongestionantes nasais. 4 Posteriormente, observou-se que esse grupo farmacológico apresentava também atividades analgésica, sedativa, simpatolítica e ansiolítica. 5 O desenvolvimento de fármacos agonistas alfa 2 adrenérgicos altamente seletivos e específicos, como a dexmedetomidina, despertaram na medicina o interesse do seu emprego na prática anestésica e terapia intensiva. Depois de diversos estudos experimentais e clínicos, o uso da dexmedetomidina no homem foi aprovado em Assim, a dexmedetomidina é um composto imidazólico derivado da medetomidina, sendo a estrutura química constituída do seu isômero dextrógiro, o que determina seletividade elevada por alfa 2 adrenoreceptores, promovendo efeitos sedativos mais potentes sem depressão cardiovascular marcante. 7 O emprego da dexmedetomidina ainda é discreto talvez pela pouca familiaridade do médico veterinário com o fármaco, pela dificuldade de acesso ao medicamento e pelo receio dos efeitos colaterais. Contudo, esse novo agente anestésico tem se mostrado vantajoso em diversas espécies animais diante de seus benefícios, além de possibilitar inúmeras associações com diferentes classes 01

2 de fármacos, bem como a disponibilidade de um antagonista específico. Sua seletividade elevada pelos receptores alfa 2 adrenérgicos determina importante ação sedativa, analgésica e relaxante muscular. Em decorrência da relação de especificidade e seletividade, mesmo doses baixas de dexmedetomidina podem promover ação sedativa marcante. 6 Além disso, sua utilização na medicação pré-anestésica permite a redução importante dos fármacos necessários para indução e manutenção da anestesia geral, além de proporcionar recuperação tranquila. 2,8 FARMACOLOGIA A dexmedetomidina possui especificidade elevada por receptores alfa 2 adrenérgicos (10 vezes mais em relação à xilazina), levando a potente efeito sedativo, analgésico e relaxante muscular. Por outro lado, possui baixa afinidade aos receptores alfa 1, apresentando assim pouco risco de arritmias cardíacas (Quadro 1). Em contraste, a xilazina possui maior afinidade pelos receptores alfa 1, justificando desta forma o aumento de arritmias em cães anestesiados com isofluorano. 2,9 é a diminuição da liberação de neurotransmissores e hiperpolarização neuronal. Projeções noradrenérgicas espinhais participam da modulação da dor, contudo sua participação envolve outros neurotransmissores como serotonina e endorfinas. 2 A dexmedetomidina possui grande afinidade pelas proteínas plasmáticas (>90%) sendo facilmente metabolizada pelo fígado e eliminada pelos rins, como um conjugado do ácido glicurônico. Porém, se observa aumento importante na meia vida de eliminação e diminuição na depuração da dexmedetomidina em pacientes com insuficiência hepática e renal. 10 APLICAÇÃO CLÍNICA Efeitos no SNC Os agonistas alfa 2 adrenérgicos determinam três efeitos no SNC importantes: sedação, analgesia e relaxamento muscular. A sedação promovida pela dexmedetomidina é dose-dependente e apresenta início rápido de ação, entre 10 e 20 minutos e duração entre 30 e 90 minutos. Entretanto, a intensidade e duração do efeito dependem da dose utilizada; doses maiores produzem sedação mais profunda e prolongada. Após atingir o efeito-teto, o aumento da dose estende o efeito, mas não aumenta a intensidade da sedação. 8 A avaliação do grau de sedação depende de parâmetros como posição postural, reflexo palpebral, relaxamento da língua e mandíbula, resposta sonora, resistência em se manter em decúbito lateral e aparência geral. * Rankin, A ação analgésica da dexmedetomidina é mediada no sistema nervoso central (SNC) por ativação de receptores alfa-2 localizados pré-sinapticamente em fibras nociceptivas aferentes da medula espinal e, póssinapticamente, em projeções neuronais. O resultado Os efeitos analgésicos da dexmedetomidina (20 µg/ kg, IV) parecem durar mais tempo do que aqueles produzidos por dose equipotente de medetomidina (40 µg/kg, IV). A dexmedetomina promove analgesia em gatos em doses de 40 µg/kg, IM. 11 Entretanto, essa dose elevada pode desencadear efeitos cardiovasculares indesejáveis. A associação de opioides com doses mais baixas de dexmedetomidina (5 a 10 µg/kg em cães e 10 a 20 µg/kg em gatos) promove efeito analgésico sinérgico; além disso, a 02

3 sedação deflagrada permite a realização de diversos exames complementares (Figuras 1, 2 e 3). a) b) Figura 3 Avaliação do escore de sedação em estudo realizado em cães (n=20) submetidos a eletrorretinografia, com 5 µg/kg de dexmedetomidina associados a 0,3 mg/kg de nalbufina pela via intramuscular (M0 - antes da administração dos fármacos, M1-10 minutos, M2-20 minutos e M3-30 minutos após a administração dos fármacos). Estudo em fase de elaboração*. Escore de sedação descritivo utilizado por Grint et al. (2009). 12 Figura 1 a) Cão submetido a exame físico antes da sedação para realização de tomografia. b) Animal 10 minutos após a administração de 5 µg/kg de dexmedetomidina associados a 3 mg/kg de meperidina, pela via intramuscular, apresentando sedação moderada, permitindo realização do exame. Figura 2 a) Felino adulto com fratura em membro torácico direito antes da sedação para imobilização. b) O mesmo animal 10 minutos após administração de 10 µg/kg de dexmedetomidina associados a 0,2 mg/kg de metadona pela via intramuscular, atingindo grau de sedação e analgesia adequados. b) *Cortopassi, SRG, Patricio, GCF, Pacheco, PC. Avaliação dos efeitos cardiorrespiratórios e sedativos da associação dexmedetomidina-nalbufina em cães submetidos a eletrorretinografia. a) O início do efeito sedativo e analgésico tende a ser mais rápido após administração intravenosa, mas a duração é maior quando administrada pela via intramuscular. Ocorre sinergismo antinociceptivo quando associado aos fármacos opioides. 14 A dexmedetomidina, assim como outros fármacos agonistas alfa 2 adrenérgicos, não possui propriedade anestésica; qualquer dose utilizada não induz a perda da consciência, devendo ser associada a anestésicos gerais para realização de procedimentos cirúrgicos. A dexmedetomidina pode ser empregada na medicação pré-anestésica, assim como como adjuvante da anestesia geral ou regional. 8,14 Uma das vantagens dos agonistas alfa 2 adrenérgicos é a capacidade de reduzir a necessidade de anestésicos inaláveis halogenados durante a anestesia. A dexmedetomidina, nas taxas de infusão de 0,5, 1 e 3 µg/kg/h, reduz a concentração alveolar mínima do isofluorano em 5 31%, 18% e 42 59%, respectivamente Os cães pré-tratados com dexmedetomidina necessitam de dose inferior de propofol no momento da indução. 14 Além da redução na dose dos anestésicos gerais, acredita-se alcançar plano anestésico mais estável devido à presença dos efeitos analgésicos e sedativos. 03

4 EFEITOS CARDIOVASCULARES Os agonistas alfa 2 adrenérgicos, no que tange o sistema cardiovascular, promovem efeitos centrais e periféricos. A estimulação pré-sináptica dos adrenorreceptores, nas terminações nervosas periféricas, inibe a liberação da noradrenalina, promovendo bradicardia e hipotensão. No entanto, a ativação dos receptores alfa 2 na musculatura lisa dos vasos sanguíneos deflagra vasoconstrição e consequente hipertensão arterial. 2,19 O aumento da pressão arterial pode ativar os pressorreceptores carotídeos e aórticos, reduzindo a atividade simpática, aumentando o tônus vagal e promovendo bradicardia reflexa. do miocárdio. 15,22 Entretanto, tem-se notado que o uso de anticolinérgicos em situações de bradicardia intensa persistindo além da fase vasopressora inicial (cerca de 30 min após a administração do fármaco) pode normalizar a frequência cardíaca sem causar hipertensão intensa e/ou arritmias ventriculares. Cabe ressaltar que antes do emprego de quaisquer agentes e associações anestésicas, os animais devem passar por exame clínico cuidadoso e, de acordo com os achados do exame físico, exames específicos devem ser solicitados. Como a dexmedetomidina pode causar incrementos na póscarga (vasoconstrição) e redução do débito cardíaco, A administração de dexmedetomidina resulta em uma resposta bifásica da pressão arterial traduzida por aumento inicial, cinco a dez minutos após a sua administração, seguida de um decréscimo de aproximadamente 10 a 20% dos valores basais. Esse efeito fisiológico diferenciado parece ter relação com a dose utilizada, a velocidade e via de administração, presença de hipovolemia e alterações prévias do tônus do sistema nervoso simpático. 20 Entretanto, o uso de doses intermediárias de dexmedetomidina (20 µg/kg, IV) em cães anestesiados com isoflurano determina aumento da pressão arterial média em até 70% dos níveis basais após 1 min da aplicação, retornando a valores mais baixos, porém ainda 20% superiores, por até 4h de avaliação. 21 A bradicardia é a alteração fisiológica mais importante após a administração de dexmedetomidina; os valores da frequência cardíaca podem reduzir cerca de 50% do valor inicial em resposta à vasoconstrição inicial (Figura 4). A ocorrência de bloqueio átrio-ventricular de primeiro e segundo graus, bem como parada sinusal, não são incomuns devido à diminuição da frequência cardíaca. Não se recomenda a utilização de atropina em associação a dexmedetomidina com objetivo de prevenir a bradicardia, pois pode ocorrer hipertensão significante, taquicardia e despolarização ventricular prematura. 15 Além disso, o aumento exacerbado da frequência cardíaca pode prejudicar a oxigenação Figura 4 Mensuração da frequência cardíaca (FC) e pressão arterial sistólica (PAS) em estudo realizado em cães (n=20) submetidos a eletrorretinografia, com 5 µg/kg de dexmedetomidina associados a 0,3 mg/kg de nalbufina pela via intramuscular. (M0 - antes da administração dos fármacos, M1-10 minutos, M2-20 minutos e M3-30 minutos após a administração dos fármacos. Estudo em fase de elaboração* seu uso deve ser evitado em animais que apresentam reserva cardíaca limitada, tais como animais idosos ou aqueles com insuficiência cardíaca. Sendo assim, sempre que houver a necessidade de uma sedação apenas ou previamente a anestesia geral, o paciente deve ser avaliado quanto ao seu estado geral, através de exame físico e complementares (quando necessário), e ser classificado quanto a categoria de risco ASA American Society of Anesthesiologists. *Cortopassi, SRG, Patricio, GCF, Pacheco, PC. Avaliação dos efeitos cardiorrespiratórios e sedativos da associação dexmedetomidina-nalbufina em cães submetidos a eletrorretinografia 04

5 Observa-se que os candidatos ideais para o uso da dexmedetomidina são os pacientes ASA I ou II, recomendando-se- cautela nos animais classificados como ASA III (Quadro 2). * Sempre avaliar conjuntamente o procedimento que será realizado no paciente. ** Categorização segundo a classificação de doença degenerativa mitral em cães do American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) Atkins et al., Classe A: cães de raças com maior predisposição para o desenvolvimento da doença, porém ainda sem a doença. Classe B1: cães que já têm a lesão valvar mitral, são assintomáticos e não apresentam remodelação cardíaca. Classe B2: cães que apresentam a remodelação cardíaca em consequência da insuficiência da valva mitral, podem apresentar tosse, mas ainda não possuem sinais de insuficiência cardíaca. Classe C: cães que já apresentaram sinais de insuficiência cardíaca (edema pulmonar). Classe D: cães sob tratamento, mas que apresentam recidivas de insuficiência cardíaca. 05

6 EFEITOS RESPIRATÓRIOS Os efeitos respiratórios com a administração de dexmedetomidina são discretos, sendo que os mais frequentes são a diminuição da frequência respiratória e do volume minuto, de modo que a monitoração da função respiratória é recomendada. 8 A vasoconstrição periférica deflagrada pela dexmedetomidina associada à palidez das mucosas pode prejudicar a monitoração da oxigenação com auxílio da oximetria de pulso. 22 A dexmedetomidina mostrou efeitos benéficos em pacientes portadores de glaucoma, reduzindo cerca de 34% na pressão intra-ocular, devido dois mecanismos distintos: vasoconstrição de arteríolas e drenagem do humor aquoso. 26 Tem-se discutido que a dexmedetomidina possui potencial efeito neuroprotetor. Além da redução de lesão isquêmica, pode ocorrer diminuição da pressão intracraniana, mas os mecanismos ainda permanecem desconhecidos. EFEITOS GASTRINTESTINAIS No trato gastrintestinal, os efeitos incluem a inibição da secreção gástrica pela ativação de receptores alfa 2 adrenérgicos centrais e periféricos, e aumento da motilidade intestinal em cães. 24 Embora os agonistas alfa 2 adrenérgicos estejam associados com a ocorrência de vômito, isto é menos comum com o uso de medetomidina e dexmedetomidina. Em cães, a ocorrência de náusea e vômito é comum após a administração de doses elevadas de dexmedetomidina; nos gatos, mesmo com doses baixas, observa-se em cerca de 30 a 50% dos casos. De qualquer forma, com o objetivo de minimizar a ocorrência de vômito após a administração de dexmedetomidina ou no período de recuperação, recomenda-se jejum alimentar previamente à sua administração. OUTROS EFEITOS Com relação aos efeitos endócrinos, sabe-se que a medetomidina diminui a liberação de insulina pelo pâncreas, levando a hiperglicemia; o efeito é transitório e pouco importante. 25 A hipotermia, comum nos pacientes submetidos a sedação ou anestesia, é provocada por receptores presentes no hipotálamo que são deprimidos pelos agonistas alfa 2 adrenérgicos, mas se acredita que esse efeito seja menos significativo quando comparado aos fármacos que causam vasodilatação periférica, como acepromazina. 24 USO DE ANTAGONISTA Assim como os fármacos agonistas alfa 2 adrenérgicos, os antagonistas alfa 2 adrenérgicos têm sido utilizados na prática veterinária há bastante tempo. Os mais utilizados são a ioimbina, tolazolina, idazoxan e atipamezol, e apresentam entre si diferença na especificidade e seletividade pelos receptores alfa 2 adrenérgicos, variando quanto à capacidade de se ligar aos receptores imidazolínicos. 27 Desta forma, a segurança clínica do uso da dexmedetomidina está bem documentada, principalmente pela possibilidade de reversão de seu efeito pelo atipamezol. Este pode ser administrado para reverter possíveis complicações cardiovasculares, bem como em situações de sobredose acidental. 28 Sua seletividade por receptores alfa 2 adrenérgicos é 200 a 300 vezes maior que a da ioimbina, com uma afinidade 100 vezes maior 24 ; após sua administração, a liberação de noradrenalina volta ao normal levando ao aumento da vigilância e perda da analgesia. Dependendo do procedimento que foi realizado é importante administrar outros fármacos analgésicos antes da aplicação do reversor. A reversão dos efeitos sedativos e analgésicos ocorrem 5 minutos após a administração de atipamezol e o efeito máximo é alcançado após 15 minutos. 28,29 O atipamezol é bem tolerado por cães e gatos saudáveis; entretanto, após seu uso, os animais podem apresentar, embora pouco frequentemente, os seguintes efeitos adversos: taquicardia, hipotensão, tremores e excitação. 29,30 06

7 EXEMPLOS DE INDICAÇÕES CLÍNICAS Os Quadros 3 e 4 contêm exemplos de protocolos de sedação para cães e gatos, considerando ou não o uso de outras medicações analgésicas associadas. Em cães, a dexmedetomidina pode ser administrada com base em microgramas por área de superfície corporal (ASC) ou por quilograma de peso vivo. A ASC é normalmente usada na medicina para cálculos de doses e índices de função fisiológica, pois é menos afetada por massas adiposas (gordura) anormais, sendo, portanto, um indicador melhor da massa metabólica do que o peso corporal. Devido à variação mais consistente entre seus pesos, a dexmedetomidina é administrada em gatos com base em um volume padrão por quilograma de peso. IM = intramuscular ; verde = agonista alfa 2 adrenérgico; vermelho = opioide. *A escolha do opioide depende da avaliação da intensidade da dor. IM = intramuscular; verde = agonista alfa 2 adrenérgico; vermelho = opioide; laranja = anestésico dissociativo antagonista de receptor NMDA. *A escolha do opioide depende da avaliação da intensidade da dor. **Dependendo do estado geral e temperamento do paciente. Embora o material tenha sido produzido pela Zoetis, o mesmo contém a opinião dos autores, o que pode não refletir a opinião da empresa. Assim sendo, são de responsabilidade dos autores as referidas opiniões. 07

8 CONSIDERAÇÕES FINAIS A manipulação de cães e gatos, seja para procedimentos diagnósticos ou tratamentos, exige do médico veterinário pleno controle durante todo procedimento a fim de evitar comprometimento do resultado, risco de ferimentos para os animais e para as pessoas envolvidas. Além do temperamento do animal, a dor e incômodo dos procedimentos podem dificultar ainda mais a contenção. A dexmedetomidina promove sedação com relaxamento muscular, sem perda da consciência, ocorrendo alívio da ansiedade, apreensão ou do medo. Seu uso é indicado na contenção química de animais agitados para a realização de diversos procedimentos minimamente invasivos, bem como na medicação pré-anestésica e durante a anestesia, por reduzir o consumo de anestésicos e promover boa recuperação anestésica. Sua associação com opioides é sugerida na medicação pré-anestésica de cães e gatos indóceis e/ou excitados que estejam em bom estado de saúde. A bradicardia é um efeito adverso que pode ser observado, mas a administração intramuscular ou o uso de doses baixas administradas lentamente pela via intravenosa podem limitar essa ocorrência. Sem dúvida, a possibilidade de reversão com o antagonista alfa 2 adrenérgico atipamezol determina maior segurança para o seu emprego. Assim, a dexmedetomidina é um importante recurso adicional para a prática clínica, com possibilidade de uso em diversos tipos de pacientes e procedimentos cirúrgicos ou não. REFERÊNCIAS 1 - Cortopassi SRG, Fantoni DT. Medicação pré-anestésica. In: Fantoni DT, Cortopassi SRG. Anestesia em cães e gatos. São Paulo: Roca, p Thurmon JC, Tranquilli W, Benson GJ. Preanesthetics and anesthetic adjuncts. In: Thurmon JC, Tranquilli W, Benson GJ, editores. Lumb & Jones Veterinary Anesthesia. Philadelphia: Lea & Febiger, p Murrell JC, Hellebrekers LJ. Medetomidine and dexmedetomidine: a review of cardiovascular effects and antinociceptive properties in the dog. 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