Modelos matemáticos para a epidemiologia. Métodos básicos e aplicações Erida Gjini

Transcrição

1 Modelos matemáticos para a epidemiologia Métodos básicos e aplicações Erida Gjini Curso Inspirar a Ciência Setembro 2015

2 O que é um modelo matemático Simplificar! Mundo real Modelo matemático (Parâmetros, Equações ) Interpretar e examinar Validar Resultados do modelo Formular o modelo como representação Dados do problema real Analise matemática Intenções: Perceber o mundo real Prever as consequências da intervenção Desenhar estratégias eficientes de controlo Ajudar tomada de decisão e politicas de saúde publica

3 Receita de modelagem Identificar a pergunta Factos relevantes sobre o problema do mundo real Escolher o tipo do método da modelagem Especificar os parâmetros de input para o modelo Construir a estrutura do modelo Análise do modelo e validação Prever e optimizar

4 Modelagem: um compromisso entre complexidade e compreensão Modelos com muitas dimensões Muitos parametros Complexidade Difícil de analisar Investigaçao so atraves de simulações Mais pertos da realidade e altamente específicos Válido para previsões de curto prazo Compreensão

5 Modelagem: um compromisso entre complexidade e compreensão Modelos com muitas dimensões Muitos parametros Complexidade Poucas dimensões, Modelos simples Contem principios gerais Difícil de analisar Investigaçao so atraves de simulações Mais pertos da realidade e altamente específicos Válido para previsões de curto prazo Compreensão Análise esta possivel Têm aplicações mais gerais Podem gerar teorias e explicar o comportamento qualitativo do sistema Permitem previsões de longo prazo

6 Modelagem: um compromisso entre complexidade e compreensão Modelos com muitas dimensões Muitos parametros Complexidade Poucas dimensões, Modelos simples Contem principios gerais Difícil de analisar Investigaçao so atraves de simulações Mais pertos da realidade e altamente específicos Válido para previsões de curto prazo Compreensão A escolha depende do PERGUNTA TIPO DE DADOS AUDIENCIA HABILIDADES DO INVESTIGADOR PREFERÊNCIAS PESSOAIS... Análise esta possivel Têm aplicações mais gerais Podem gerar teorias e explicar o comportamento qualitativo do sistema Permitem previsões de longo prazo

7 Um modelo simples para começar Reprodução de células (e.s. bactérias) no tempo Uma colónia começa como uma célula A célula divide-se e torna-se duas células

8 Depois de cada geração 2 2 células 2 4 células 2 3 células slide from Lisette de Pillis

9 Transmissão de doenças infecciosas t=1 t=2 t=3 Considere-se uma população de indivíduos. Introduzir uma pessoa infectada. Depois de algum tempo a infecção se espalha para outros indivíduos. Aqui estamos interessados em monitorar o número de pessoas infectadas ao longo do tempo.

10 X Equações diferenciais ordinárias Ordinary Differential Equations (ODEs) Equações matemáticas para estudar processos que mudam no tempo Uma equação diferencial de uma função = uma equação algebrica que inclui a função e as suas derivadas Um derivada é uma função que descreve a mudança de uma variável dependente com uma variável independente (~ declive de uma curva) Derivada positiva : Y se X Derivada negativa: Y se X Derivada zero: Y não muda com X Y

11 Como medir a mudança? Y(t) : quantidade do nosso interesse variável dependente e.g. numéro das bactérias no tempo t e.g. numéro dos infectados numa população no tempo t Uma função contínua em relação ao tempo t variável independente A mudança do Y durante uma unidade do tempo: dy/dt Definida pelo processo de limite: dy dt lim t 0 Y( t t) t Y( t) A derivada do Y em relação ao tempo.

12 Começamos com o crescimento exponencial Y(t) = densidade bacteriana ao longo do tempo r =taxa de reprodução por célula por unidade de tempo(r > 0) Observamos a densidade bacteriana no tempo t e (t+dt). Depois novo valor = valor antigo + novas celulas Rearranjamos: Y(t+dt) Y(t) + r Y(t) dt Y t+dt Y(t) dt = variação em Y variação em t ry(t) Y t+dt Y(t) Se dt for muito pequena : lim dt 0 dt dy dt = ry Solution: Y t = Y 0 e rt A equação diferencial que descreve o crescimento exponencial!

13 Tempo de duplicação da população formula geral Y t = Y 0 e rt No tempo τ, a população esta duplicada: Y τ = 2Y 0, Matematicamente: Y 0 e rτ = 2Y(0) e rτ = 2 rτ = ln 2 r = ln 2 /τ Então, se nós sabemos o tempo de duplicação τ, podemos calcular a taxa do crescimento exponencial r, numa população. A função exponencial é muito importante em todos os modelos de processos biológicos, incluindo modelos epidémicos, crescimento de tumores, tratamento antibiotico...

14 Um modelo clássico : crescimento logístico Um processo de crescimento limitado (exemplo: bactérias num quimióstato) K: capacidade de carga r: taxa do crescimento dy dt = ry(1 Y K ) A solução:

15 Equilíbrio e estabilidade dy/dt=f(y) Exemplo do crescimento logístico dy dt = ry(1 Y K ) 0 K Y (por exemplo, número de indivíduos de uma população) Intuição : Um equilíbrio é estável quando depois de perturbações pequenas o sistema volta atrás onde estava um equilíbrio é instável quando perturbações pequenas trazem o sistema longe do ponto onde estava A análise matematica rigorosa depende da linearização do sistema no ponto do equilibrio (mais detalhes no Resources)

16 Modelagem de doenças infecciosas Processos decorrem em muitas escalas Muitas equações Transmissão entre hospedeiros Para descrever muitas variáveis e as suas interações Teoria de sistemas dinâmicos Dinâmica do patógenos dentro um hospedeiro Processos moleculares e evolução

17 O início da epidemiologia matemática Bernoulli : 1760 Daniel Bernoulli construíu e resolveu um modelo para a varíola em Usando seu modelo, ele avaliou a eficácia da inoculação de pessoas saudáveis contra o vírus da varíola (smallpox). Hamer: 1906 Hamer formulado e analisado um modelo de tempo discreto, em 1906, para compreender a recorrência de epidemias de sarampo (measles). Ross: 1911 Ross desenvolveu modelos de equações diferenciais para a malária como uma doença entre hospedeiro-vector em Ele foi premiado com o segundo prémio Nobel de Medicina. Kermack and McKendrick: 1926 Expandiram os modelos de Ross e a análise matematica. Obtiram os resultados limiar (epidemic threshold) de epidemia de doenças infecciosas em manera mais geral.

18 3 modelos clássicos para transmissão de doenças infecciosas numa população Susceptible-Infected (SI) Infeção crónica, sem remoção S I Susceptible-Infected-Recovered (SIR) Infeção transiente, remoção com imunidade S I R Susceptible-Infected-Susceptible (SIS) infeção transiente, remoção sem imunidade S I Todos estes modelos podem ser escritos através de equações diferenciais, uma equação para cada compartimento populacional.

19 Susceptible-Infected-Recovered (SIR) ds dt = βs I N di dt = βs I N γi dr dt = γi S I S I R Caxumba, sarampo, rubéola, influenza S(t)+I(t)+R(t)=N S(t): numéro dos indíviduos susceptíveis I(t): numéro dos indíviduos infectados, R(t): numéro dos indíviduos removidos com imunidade Exemplo: Se duração da infeção =1 semana, A taxa de remoção por dia =1/7=0.1429

20 Para compreender a dinâmica Análise matemática Análise de equilíbrios : Equilíbrios são pontos onde as variáveis não mudam com o tempo: ds/dt=di/dt=dr/dt=0 Comportamento do modelo para diferentes valores de parâmetros Simulações numéricas no computador Simular a dinâmica como uma função de tempo Investigar as combinações de parâmetros específicos Quando a análise é difícil, simulações ajudam Software Mathematica, Maple: manipulações algébricas simbólicas MATLAB, R: integração numérica, avaliação numerica input dn/dt=...& parâmetros output N(t)... SIRdynamics.R disponivél para vocês, para trabalhar com este modelo e simular a dinâmica

21 Quando e que acontece uma epidemia? Quanto é grande uma epidemia? Depende dos valores do parâmetros β, γ, N e depende de condições iniciais S(0),I(0),R(0) Number of individuals Equilíbrio sem doença Disease-free

22 Dados reais

23 O numéro básico da reprodução the Basic reproduction number R0 Uma quantidade limiar (threshold) que determina se uma epidemia vai acontecer ou não. R0 = numero médio das novas infeções causadas pelo um infectado introduzido numa população inteiramente suscetivel. Um individuo infectado faz β contactos infecciosos numa unidade do tempo. Assim, durante todo o período da propria infeção causa β/γ novas infeções. O basic reproduction number na dinâmica SIR: R0=β/γ. Se R0>1 epidemia R0 depende da doença mesmo, do ambiente e outros fatores.

24 Curvas epidémicas dependem do R0

25 Outra maneira para calcular R0 (modelo SIR) Número dos infectados deve crescer no inicio para uma epidemia acontecer: A equação para o número de pessoas infectadas: di dt = βs I N γi di dt > 0 quando S = N, I = 1 (caso extremo) Isto significa: β N 1 N γ1 > 0 β γ > 0 R 0 = β γ > 1

26 O desafio em geral é Identificar parâmetros críticos ou combinações criticas onde o comportamento do modelo muda drasticamente. Desenhar intervenções para controlar estes parâmetros críticos para no final Controlar o sistema da doença infecciosa Esta abordagem é aplicável a partir da dinâmica populacional até a dinâmica evolutiva.

27 Como prevenir uma epidemia? Dinâmica SIR com vacinação Demografia: taxa do nascimento per capita: μ (igual a taxa da morte) Todos os recèm-nascidos são suscetiveis (entram no compartimento S) Uma proporção ρ de todos os recém-nascidos é vacinada A vacina dá a mesma imunidade que a exposição natural a infeção e protege 100%. (compartimento R) ds SI N(1 ) dt N S di dt SI I I N dr N I R dt S I R

28 Quanta vacinação é precisa? Se a proporção da população que está imune a doença ultrapassa o nível da imunidade de rebanho (herd immunity), a doença não pode persistir. Esta eliminação pode ser obtida através da vacinação. Com vacinação, uma proporção ρ está imune: O limiar critico da imunização! R (1 ) 1, crit R 0 Um exemplo de sucesso e a erradicação global da varíola, com o ultimo caso em A OMS (WHO) esta a cumprir uma campanha similar para erradicar o vírus do polio.

29 Ilustração do limite critico da vacinação Number of individuals β=5, γ=2, μ=1 R crit Abaixo o nível limite, a doença persiste. Acima do nível limite, a doença vem eliminada.

30 Doenças diferentes da crianças Limite da vacinação? Infection Measles (Senegal, 1964) Smallpox (West Africa, 1960s) Mumps (UK,1987) Rubella (USA,1967) Critical vaccination level?

31 Agora, patógenos endémicos! Dinâmica SIS População dividida em compartimentos: Indivíduos que são susceptível ao patógeno Indivíduos colonizados/infectados pelo patógeno Depois da remoção, hospedeiros tornam-se suscetiveis de novo (sem imunidade) Exemplo: Bactérias de pneumococo em crianças S I PODEM ESCREVER O MODELO COM AS EQUAÇOES?

32 Susceptible-Infected-Suscpetible (SIS) ds dt di dt = β SI N + γi = β SI N γi S S I I S(t):numéro das pessoas suscetiveis, I(t):numéro das pessoas infectadas, S(t)+I(t)=N γ = taxa média da remoçao da infecção 1 γ = período infeccioso médio

33 Número de indivíduos infectados ao longo do tempo I(t) solution of the SIS model Solução obtida analiticamente (nota S+I=N) di dt = βs I N γi I = β N I N γi = β γ I(1 I N 1 γ β Como o crescimento logistico! ) dy dt = ry(1 Y K ) Y(t) = Y 0 Ke rt K + Y 0 e rt 1 Tem solução: I t = NI 0 1 γ β e β γ t N 1 γ β + I(0)(e β γ t 1)

34 Dinâmica (SIS) Precisamos de especificar parâmetros β, γ, N E condições iniciais S(0), I(0) Number of individuals

35 O projeito PneumoMOD 1 Perceber e interpretar as equações da dinâmica SIS com demografia (nascimento e morte) Transforma-las para representar proporções em compartimentos diferentes Calcular os equilíbrios e a estabilidade Qual é o valor de R0 neste caso? Como depende a prevalência no R0? Programmar no software R a dinamica e ver simulações. 2. Estender o modelo para infecção com dois tipos do mesmo patógeno (co-colonization) Parametrizar a competição entre o primeiro tipo de patógeno contido pelo hospedeiro e o segundo Como influencia o parâmetro da competição a prevalência da co-colonização? S I1 I2

36 3. Trabalhar com dados reais... O Streptococcus pneumoniae, ou pneumococo, é uma bactéria que causa várias doenças, algumas simples, como otite e sinusite, e outras graves, como pneumonia, meningite e septicemia. Existem mais de 90 tipos diferentes de pneumococos. Essa bactéria pode estar presente na mucosa nasal e na garganta dos indivíduos saudáveis. Porém, por motivo desconhecido, pode invadir o organismo, causando infecções graves. As crianças são mais em risco de ser colonizadas pelas bactérias durante 0-5 anos de idade.

37 Estudos sobre a prévalencia do pneumococo em varios paises PORTUGAL Valente, Carina, et al. "Decrease in pneumococcal co-colonization following vaccination with the seven-valent pneumococcal conjugate vaccine." PloS one 7.1 (2012): e ENGLAND Flasche S, Van Hoek AJ, Sheasby E, Waight P, Andrews N, et al. (2011) Effect of Pneumococcal Conjugate Vaccination on Serotype-Specific Carriage and Invasive Disease in England: A Cross- Sectional Study. PLoS Med 8(4): e doi: /journal.pmed NORWAY Vestrheim, D. F., Høiby, E. A., Aaberge, I. S., & Caugant, D. A. (2010). Impact of a pneumococcal conjugate vaccination program on carriage among children in Norway. Clinical and Vaccine Immunology, 17(3), DENMARK Harboe, Z. B., Slotved, H. C., Konradsen, H. B., & Kaltoft, M. S. (2012). A pneumococcal carriage study in danish pre-school children before the introduction of pneumococcal conjugate vaccination. The open microbiology journal Os artigos são no course folder

38 Dados epidemiológicos modelo Applicar os modelos SIS de co-colonização ao pneumococo Modelar então a transmissão do pneumococo entre crianças pequenas < 7 anos da idade em centros creche Consultar artigos sobre Inglaterra, Noruega, Portugal e Danimarca Na fase pre-vacinação assumir um equilíbrio endémico do modelo Extrair os dados da prevalência da colonização e co- colonização em relação ao período antes do vacino ser implementado Assunção: aproximadamente todos os serotipos partilham os mesmos parâmetros Assunção: taxa mensal da remoção= 0.7 Estimar as taxas de transmissão em países diferentes Estimar o coeficiente da competição entre 2 serotipos usando dados sobre a co- colonização quando disponível.

39 Resources for modeling An introduction to R for modelling: pdf Stability analysis and dynamical systems Mathematical models in epidemiology Paper on influenza modeling (SIR model and extensions)

40 Web and education resources Monitoring flu, InfluenzaNet International Infectious Disease Data Archive To simulate epidemics:

41 Para concluir A beleza da modelagem... We need to develop models that will assist the decision making process by helping to evaluate the consequences of choosing one of the alternative strategies available. Thus, mathematical models of the dynamics of a communicable disease can have a direct bearing on the choice of an immunization program, the optimal allocation of scarce resources, or the best combination of control or eradication techniques. (N.Bailey) A mathematical treatment is indispensable if the dynamics of ecosystems are to be analyzed and predicted quantitatively. The method is essentially the same as that used in such fields as classical and quantum mechanics, molecular biology and biophysics One must not be enamoured of mathematical models; there is no mystique associated with them... physics and mathematics must be considered as tools rather than sources of knowledge, tools that are effective, but nonetheless dangerous if misused. (A. Okubo)