NEUROFISIOLOGIA DA DOR E DA ANALGESIA

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1 Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Departamento de Fisiologia NEUROFISIOLOGIA DA DOR E DA ANALGESIA Profa. Leda Menescal de Oliveira

2 DOR É UMA EXPERIÊNCIA SENSORIAL E EMOCIONAL DESAGRADÁVEL ASSOCIADA A UMA LESÃO TISSULAR REAL OU POTENCIAL. (IASP)

3 INSENSIBILIDADE CONGÊNITA A DOR Swanson et al., 1965; Arch. Neurol.12:

4 INSENSIBILIDADE CONGÊNITA A DOR Analgesia Congênita Resultante de Mutações nos genes que expressam os Receptores Tirosinacinase A (receptor TrkA) produzindo downregulation. A falta destes receptores impede a ação do NGF (fator de crescimento neural) essencial para o desenvolvimento e manutenção dos nociceptores.

5 Estímulos nocivos são transduzidos em atividade elétrica nos terminais periféricos nociceptivos (fibras amielínicas C e mielinizadas finas A ) de receptores específicos ou canais iônicos sensíveis ao calor, ácido ou protons, estímulo mecânico intenso, e ao frio. TRP = receptores de potencial transitório J.Scholz and C. J. Woolf, Nature Neurosc. 5: , 2002

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7 Molecular identity of cold-sensitive afferents based upon the expression of TRPM8 and TRPA1. 28ºC

8 A propagação dos potenciais de ação nas fibras A e C resulta na transmissão e percepção da dor. (A) Registro do potencial de ação composto de um nervo periférico mostra que a velocidade de condução é diretamente relacionada ao diâmetro da fibra. A = 6-25 m/s e fibra C ~ 1.0 m/s.

9 Dor Nociceptiva ou fisiológica (aguda) é transitória resultante da ativação direta dos nociceptores da pele ou tecidos moles em resposta a injúria tecidual. Propicia respostas comportamentais de retirada e alerta. Dor Patológica (crônica) é persistente proveniente de lesões tissulares (dor inflamatória) e lesões do sistema nervoso periférico ou central (dor neuropática). Nas dores crônicas principalmente nas neuropáticas, geralmente ocorrem modificações plásticas que se perpetuam em vários níveis do SNC contribuindo para o caráter não adaptativo dessas dores.

10 Dor Nociceptiva Não há lesão no SNC ou inflamação A dor é dependente do estímulo Evocada por um estímulo de alta intensidade (nocivo) Adaptativa; protege sinalizando dano tecidual potencial Costigan et al; Annu. Rev. Neurosci :1 32.

11 Dor Inflamatória Inflamação ativa; Dor espontânea e estímulo-dependente; Amplificação sensorial Evocada por estímulo de baixa e alta intensidade (nocivo) Adaptativa e reversível; protege durante a cicatrização produzindo hipersensibilidade à dor. estímulo inócuo Estímulos clinicamente relevantes: trauma tecidual, cirurgia, inflamação na articulação como na artrite reumatóide

12 Dor Neuropática Lesão ou doença do sistema nervoso Marcada resposta neuroimune Dor espontânea e estímulo-dependente Amplificação sensorial Evocado por estímulos de baixa e alta intensidade; CNS lesão ou doença: Acidente vascular cerebral, lesão medular, esclerose múltipla Mal adaptativa e comumente persistente; Amplificação anormal mantida independente da lesão ou doença PNS lesão ou doença: trauma do nervo, tóxicos e neuropatias metabólicas, Herpes zoster, AIDS

13 Relação entre o estímulo e a sinalização aferente primária nas teorias relacionadas com a Dor Teoria da Especificidade relacionada com receptores sensoriais de alto limiar que respondem somente a estímulos nociceptivos. Teoria da Intensidade relacionada com fibras aferentes que codificam intensidade do estímulo com uma faixa de resposta do inócuo para a faixa nociva.

14 SENSIBILIZAÇÃO DOS NOCICEPTORES PRODUZIDA POR INJÚRIA TÉRMICA

15 Neurônio no GRD SNC Mastócito Substância P CGRP Substância P CGRP Histamina Vaso Sanguíneo Prostaglandina 5-HT Bradicinina H+ ATP LESÃO TISSULAR Lesão tissular promove a liberação de substâncias químicas (algogênicas) no local da lesão produzindo hiperalgesia

16 Inflammatory mediators act on specific receptors located at the nociceptor terminals.

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18 Função eferente dos nociceptores

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20 Diagram representing the basic mechanisms of primary and secondary hyperalgesia and the three key processes implicated in their generation. Primary hyperalgesia is produced by the stimulation of nociceptors connected to A - and C-afferent fibers which activate nociceptive CNS pathways (N). Secondary hyperalgesia is produced by stimulation of tactile receptors connected to A -afferents which normally activate low-threshold (LT) pathways but that as a consequence of the amplification of the nociceptive input from the injured area can now access nociceptive neurons (N).

21 Características da hiperalgesia primária e secundária

22 Primary hyperalgesia to heat is signaled by sensitization of primary afferent nociceptors. (a) A burn injury to the glabrous skin of human subjects leads to a dramatic increase in pain ratings to heat stimuli. (b) The same burn injury leads to a marked sensitization of type I AMHs in the anesthetized monkey. (c) This burn injury led to a desensitization of CMHs on glabrous skin. However, burn injuries to CMHs on hairy skin do lead to sensitization. Adapted from Meyer, R. A. and Campbell, J. N. 1981a. Myelinated nociceptive afferents account for the hyperalgesia that follows a burn to the hand. Science 213, , with permission from AAAS.

23 CARACTERÍSTICAS DA HIPERALGESIA E SENSIBILIZAÇÃO. Hiperalgesia (indivíduo ou sujeito) Sensibilização (fibra) -Limiar de dor diminuído -Limiar de resposta da fibra diminuído -Dor aumentada para Estímulo supra- limiar -Resposta aumentada para E supra-limiar -Dor espontânea -Atividade espontânea da fibra Hiperalgesia Uma resposta excessiva para um estímulo nocivo, freqüentemente precedido de dor espontânea. Alodinia dor por estímulos que normalmente são inócuos.

24 Diagram illustrating the changes in pain sensation induced by injury. Após a lesão ou injúria, há um desvio da curva para a esquerda e o estímulo nocivo de torna mais doloroso (hiperalgesia) e o inócuo é percebido como dor (alodinia).

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26 Trato de Lissauer

27 Fibras aferentes primárias nociceptivas terminam sobre neurônios de projeções ou intreneurônios no côrno dorsal da medula espinhal NS InE I II III IV WDR V VI

28 NEUROTRANSMISSÃO NA PRIMEIRA SINAPSE DA VIA NOCICEPTIVA WDR

29 TEORIA DA COMPORTA ESPINHAL (Melzack and Wall, 1965)

30 Capacidade discriminativa de neurônios NS e de WDR do côrno dorsal para pequenas variações de temperaturas nocivas. A frequência de impulsos aumenta significativamente para os WDR mas não, para os NS, em resposta a pequenas variações de temperaturas acima de 46,2 o C (Neurônio de Ampla Faixa Dinâmica) (Neurônio Nociceptivo Específico)

31 Mapeamento da atividade neuronal na medula com 2-DG (2- desoxiglicose) durante estimulação inócua e nociva. Distribuição espacial da atividade neural aumentada em resposta a imersão da pata trazeira de um rato na água à temp. de 35 e 49 o C, comparados com o estímulo tátil inócuo (pincelada).

32 VIAS CLÁSSICAS DE TRANSMISSÃO DA DOR

33 Tratos ou vias que ascendem pelo Funículo Dorsolateral na Transmissão da Dor: Espinoparabraquio-amigdaloide e Espinoparabraquio-hipotalâmico HT AM NPB Ponte Trato Espinoparabraquioamigdalóide Fibras A e C GRD FDL Trato Espinoparaquiohipotalâmico FDL Medula Espinhal

34 VIA TRIGEMINAL

35 Via Pós-Sinaptica da Coluna Dorsal Dor Visceral 1ª. Sinapse em neurônios nas lâminas III a V e VI -VII

36 Importância da Via da Coluna Dorsal Pós Sináptica na Dor Visceral. Distenção colorretal repetida (80 mm Hg) produz aumento do fluxo sanguíneo cerebral (tálamo posterior) de 4 macacos anestesiados. Lesão da coluna dorsal inibe a resposta. Imagem de ressonância magnética funcional (IRMf) ANTES da cirurgia (lesão da CD) com distensão coloretal DEPOIS da cirurgia (lesão da CD) com distensão coloretal (The Sense Vol pp.528,dorsal Columns and Visceral Pain)

37 The dotted area shows the region that needs to be sectioned by a cordotomy in order to relieve contralateral pain completely. Drawing of a cross section of the human spinal cord at a mid-thoracic level showing the location of a limited midline myelotomy that was used to relieve completely the pain of colon cancer for the duration of the 3-month survival period. No opioid analgesics were required after a tapering-off period.

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39 Via da Coluna Dorsal Pós-sinaptica do lemnisco medial na Dor Visceral Neurônios do VPL,e Ngracil e próximos ao canal central da medula espinal respondem a estimulação nociva visceral; Lesões da coluna dorsal (mielotomia) reduz significativamente a respostas dos neurônios daqueles sítios, mas a lesão da via antero-lateral não tem efeito; A infusão de drogas que bloqueiam as sinapses nociceptivas na região cinzenta intermediária da medula espinal sacral bloqueiam as respostas dos neurônios no Ngracil para estimulação nociva visceral, mas não para estímulação cutânea inócua.

40 Aspectos da DOR Visceral Principis sensações conscientes Desconforto e Dor; Dor visceral difusa, de difícil localização, geralmente referida; Estímulo visceral adequdo distenção de um orgão oco, inflamação visceral e isquemia.

41 DOR VISCERAL Fibras mecanossensíveis de Baixo-limiar do nervo pélvico que inerva a bexiga de ratos IRRITAÇÃO proportion of low-threshold mechanosensitive endings 70-80% Fibras mecanossensíveis de Alto-limiar IRRITAÇÃO Mecano-nociceptor que sinaliza dor visceral aguda 20-30% Antes da irritação da bexiga

42 Dor Referida Dor referida na pele Neurônios no GRD Corno dorsal Trato ântero-lateral Aferente novciceptivo fibra C Medula Espinhal Neurônio de segunda ordem ou convergente Víscera com lesão Na dor referida os sinais transmitidos pela ativação de nociceptores de uma víscera podem ser percebidos como dor em uma região cutânea distante.

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45 Desenho de braços e pernas fantasmas com base em relatos de pacientes que sofreram amputações

46 Variações no fluxo sanguíneo cerebral (CBF) em cérebro humano pelo progressivo aumento da temperatura. Técnicas utilizadas: Imagem por ressonância magnética (MRI); Tomografia por emissão de positrons (PET).

47 Imagem neural de representações sensorial e afetiva da dor dentro do córtex cerebral humano. Estudo com Tomografia por Emissão de Positrons (PET)

48 Dados anatômicos e eletrofisiológicos mostraram que as diferentes áreas corticais (SI, SII, Córtex do Cíngulo Anterior (ACC) e Ínsula) recebem impulsos nociceptivos diretos provenientes do tálamo. SII ACC SI Ínsula TÁLAMO SI Aspectos sensorial- discriminativos da dor (localização, intencidade e duração); SII Aspectos relativos ao reconhecimento, aprendizado e memória dos eventos dolorosos; ACC Relacionado com a desagradabilidade da Dor e aspectos de integração afetiva, cognitiva e de seleção de respostas; Ínsula Reações autonômicas ao estímulo doloroso e aspecto afetivo relacionado a memória e ao aprendizado.

49 PRECURSORES OPIÓIDES ENDÓGENOS

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51 Estudos nas décadas de 70 e 80, mostravam um papel inibitório das vias descendentes com base em experimentos com o uso de estímulo nocivo intenso breve ( dor aguda ). Entretanto, estudos (a partir de 1990) mostraram a existência da facilitação descendente em experimentos com dor persistente ( dor crônica ) como inflamação do tecido periférico ou lesões de nervos periféricos.

52 RVM

53 Modulação da transmissão nociceptiva no côrno dorsal por vias descendentes 5-HT e NA + ^

54 Vias Descendentes Inibitórias

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57 Contribuição supraespinhal para a manutenção da hiperalgesia nos estados de dor inflamatória Bloqueio da pro-nocicepção Porreca, F. et al. (2002); Trends Neurosci. 25:

58 Foi observado que doses baixas de glutamato e neurotensina (0.03 pmol) no RVM, bem como, estimulação elétrica de baixa intensidade (5-25 µa) no mesmo local, promove FACILITAÇÃO da resposta ao estímulo térmico nociceptivo (Pró-Nocicepção). Ao contrário, doses altas de glutamato e neurotensina (300 ou pmol) e estimulação elétrica com intensidade alta ( µa) no mesmo local (RVM), promove INIBIÇÃO da resposta ao estímulo térmico nociceptivo (Antinocicepção)

59 Effects of intra-rvm glutamate on the tail flick (TF) reflex. 50 nmol glutamato 5 nmol glutamato após 15 min Gebhart GF et al. 2004,Neurosci. Biobehav. Rev. 27:

60 Efeito da microinjeção de Neurotensina intra-rvm sobre a resposta vísceromotora produzida pela distenção graduada do colon (20 a 80 mmhg) em animais anestesiados, antes (pré-droga) e após diferentes concentrações. 2.5 X

61 Circuitos Neurais Participantes da Pró-Nocicepção e Antinocicepção GABA GABA PAG NRM OP ON OFF - GABA - DYN ou CCK? ME + FAC Pró-nociceptivo _ INIB Antinociceptivo

62 Kingery et al. 1997; Mol.Neurobiol. Pain, vol.9 pp

63 Effects of placebo on the activation of μ-opioid receptor-mediated neurotransmission. Analgesia induzida pelo placebo é bloqueada pela administração de Naloxone

64 Descending Modulation and Stress-Induced Analgesia (SIA) - Stress induced by brief foot shock of the forepaws of rats produced antinociception as measured in the tail-flick test. Effect abolished by systemic and intrathecal naloxone, indicating the activation of endogenous opioidergic pain inhibitory systems; - Lesions of the DLF made rostral to the entry zone of the peripheral nerves of the forelimbs, which kept intact any direct spinal communications between forelimb and tail, abolished Stress-Induced Analgesia (SIA), indicating that supraspinal sites were necessary to activate a spinopetal pain inhibitory circuit; - Stress induced by foot shock reduced firing of RVM ON-cells and increased that of OFF-cells, consistent with opioidergic endogenous pain modulatory systems. SIA is associated with elevated PAG levels of β-endorphin, and microinjection of μ-opioid receptor antagonists into the PAG or RVM abolished SAI.

65 SAI - mediated via different mechanisms Recent studies have revealed a role of endogenous cannabinoids in SIA and in descending modulatory pathways. Inhibition of RVM activity by microinjection of muscimol abolished antinociception induced by systemic injection of the cannabinoid agonist WIN55, Moreover, WIN55,212-2 increased RVM off-cell activity and reduced firing of the RVM on-cells, analogous to the effect of morphine, but these effects were not blocked by naloxone, indicating that these effects are mediated specifically through cannabinoid receptors. Opioid-insensitive SIA was abolished by systemic administration of CB1, but not CB2, antagonists.

66 Sistemas descendentes que modulam a transmissão de sinais ascendentes de informações de dor ACC CÓRTEX SOMATOSSENSORIAL AMIGDALA HIPOTÁLAMO SISTEMA ANTEROLATERAL SUBSTÂNCIA CINZENTA PERIAQUEDUCTAL NÚCLEO PARABRAQUEAL FORMAÇÃO RETICULAR BULBAR LOCUS COERULEUS NÚCLEO RAFE CÔRNO DORSAL DA MEDULA ESPINHAL

67 MECANISMOS CENTRAIS DE MODULAÇÃO DA DOR

68 Evidência da analgesia induzida pelo estresse em humanos Eu ouvi um grito, e olhei em volta, eu vi o leão no momento em que ele pulou em cima de mim. Eu estava sobre um pequeno morro; ele alcançou meu ombro quando pulou, e nós dois caímos juntos no chão. Rugindo horrivelmente próximo ao meu ouvido, ele sacudiu como se eu fosse um rato. O choque produziu um estupor semelhante àquele que parece ser sentido por um camundongo após a primeira sacudida do gato. Isso causa um tipo de devaneio em que não se sente dor nem sensação de terror, ou qualquer consciência de tudo que está acontecendo. Isso foi semelhante ao descrito por pacientes sob influência parcial do clorofórmio, que descrevem que vêem a operação, mas não sentem a faca... A sacudida aniquilou o medo e não permitiu qualquer sensação de horror ao olhar a fera. Esse estado peculiar é provavelmente produzido em todos os animais mortos por carnívoros; e, se é assim, é uma providência misericordiosa do nosso benevolente criador para diminuir a dor da morte. (David Livingstone, Missionary travels, 1857)