THE INITIAL APPROACH TO FEBRILE NEUTROPENIA IN PATIENTS WITH MALIGNANCIES MANEJO INICIAL DA NEUTROPENIA FEBRIL EM PACIENTES COM NEOPLASIAS MALIGNAS

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1 THE INITIAL APPROACH TO FEBRILE NEUTROPENIA IN PATIENTS WITH MALIGNANCIES MANEJO INICIAL DA NEUTROPENIA FEBRIL EM PACIENTES COM NEOPLASIAS MALIGNAS UNITERMOS NEUTROPENIA FEBRIL; TRATAMENTO ANTIBIÓTICO EMPÍRICO Ana Paula Heck Priscila Silva Bruna da Silva Tertuliano Alan Arrieira Azambuja KEYWORDS FEBRILE NEUTROPENIA; EMPIRICAL ANTIBIOTIC THERAPY SUMÁRIO Febre, durante a neutropenia induzida pela quimioterapia em pacientes com neoplasias malignas, pode ser o único indício de uma infecção grave vigente, pois os sinais e os sintomas de inflamação podem estar mascarados. Por esse motivo, médicos, especialmente os que trabalham em pronto atendimento, devem ter conhecimento dos protocolos atualizados, a fim de diagnosticar e tratar precocemente pacientes com neutropenia febril, evitando, assim, um desfecho letal em um curto período de tempo. SUMMARY Fever during chemotherapy-induced neutropenia in patients with malignancies, may be the only indication of a severe infection current, since the signs and symptoms of inflammation may be masked. For this reason, physicians, especially those working in emergency room must be aware of the updated guidelines in order to early diagnose and treat patients with febrile neutropenia, thus avoiding a lethal outcome in a short period of time. INTRODUÇÃO

2 Neutropenia febril, pós quimioterapia, ocorre em 10-50% dos pacientes com tumores sólidos e em mais de 80% dos pacientes com doenças hematológicas malignas. A maioria desses pacientes não tem a etiologia de sua infecção diagnosticada, apenas 20-30% dos casos tem um diagnóstico definido através das culturas 1. A febre e a neutropenia são definidas de acordo com os protocolos atuais. Considera-se febre uma temperatura oral com medida única 38,3 C, ou temperatura oral 38 C por >1 hora 1. Na prática, podemos considerar temperatura axilar 37,8 C 2. É importante salientar que a medida da temperatura retal jamais deve ser considerada, já que a manipulação do reto aumenta o risco de disseminação dos germes da microbiota colônica. Considera-se neutropenia uma contagem de neutrófilos 500 cél/microl ou cél/microl com previsão de queda abaixo de 500 cél/microl nas próximas 48 horas. A contagem de neutrófilos 100 cél/microl é chamada neutropenia profunda (nesses casos, uma leitura manual do esfregaço do sangue é necessária para confirmar esse nível de neutropenia) 3. Médicos que assistem a pacientes em tratamento para neoplasias malignas com quimioterápicos devem estar atentos a esses dados, tanto do exame físico quanto do exame laboratorial, a fim de evitar uma intervenção tardia, que possivelmente acarretará em morte precoce do paciente. Etiologia Na maioria dos casos de neutropenia febril não há etiologia definida, mas infecções que têm suas causas diagnosticadas podem originar-se do trato gastrointestinal, dos pulmões ou da pele. Há 40 anos, os patógenos gramnegativos predominavam nos casos de neutropenia febril. Entretanto, a partir dos anos 1980 e 1990, com o aumento do número de cateteres implantados, houve uma significativa ascendência no número de casos de neutropenia febril por germes gram-positivos que colonizam a pele, sendo os Staphylococcus coagulase-negativos as bactérias mais encontradas nas hemoculturas das neutropenias febris, nos dias de hoje. Menos comumente, encontram-se as enterobactérias (espécies de Enterobacter, Escherichia coli e espécies de Klebsiella) e bacilos gram-negativos não fermentadores (Pseudomonas aeruginosa, por exemplo) 4. Em alguns centros, bactérias gram-negativas multirresistentes estão aumentando sua incidência em casos de neutropenia febril, gerando uma prevalência maior desses germes em relação aos demais micro-organismos gram-negativos, nesses locais 5. Betalactamases de espectro ampliado (ESBL), que ocorrem em algumas espécies de Klebsiella e cepas de Escherichia coli, conferem importante resistência a antibióticos 6. Esses patógenos são, usualmente, apenas sensíveis a carbapenêmicos, como imipenem ou

3 meropenem, porém, já existem relatos de algumas espécies de Klebsiella e Pseudomonas aeruginosa resistentes a carbapenêmicos 7. Além disso, germes gram-positivos multirresistentes, como MRSA (Staphylococcus aureus resistente à meticilina) e VRE (enterococo resistente à vancomicina), também tornaram-se mais comuns em muitas unidades de saúde 8,9. Fungos são raramente identificados como causa primária de febre durante a neutropenia, porém, se a febre persistir por 4-7 dias após o início da antibioticoterpia empírica de amplo espectro, esta etiologia deve ser considerada como hipótese 1. Tabela 1 - Bactérias mais prevalentes nas culturas da neutropenia febril. 1 GRAM-POSITIVOS GRAM-NEGATIVOS Staphylococcus coagulase-negativos Escherichia coli S. aureus (MRSA, inclusive) Klebsiella sp. Enterococcus (VRE, inclusive) Enterobacter sp. Streptococcus do grupo viridans Pseudomonas aeruginosa Streptococcus do grupo pneumonie Citrobacter sp. Streptococcus pyogenes Acinetobacter sp. Stenotrophomonamaltophila Estratificação do Risco Para que a conduta seja realizada corretamente, o primeiro passo no manejo da neutropenia febril, após seu diagnóstico, é a estratificação dos pacientes em alto risco versus baixo risco de terem complicações ou infecção severa. Essa estratificação leva em conta o tempo e o grau de neutropenia, além da presença ou não de comorbidades significantes, como hipotensão, pneumonia, dor abdominal recente ou alterações neurológicas 1. A estratificação tem como objetivo principal determinar que classe de antibiótico empírico (oral ou endovenoso) será prescrito, se o paciente será internado ou tratado ambulatorialmente e qual será a duração da antibioticoterapia. Pacientes de alto risco são aqueles com neutropenia prolongada (>7 dias de duração) e profunda ( 100 cél/microl após quimioterapia citotóxica) e/ou comorbidades significantes, como hipotensão, pneumonia, surgimento de dor abdominal ou alterações neurológicas. Pacientes de baixo risco são aqueles com períodos breves de neutropenia ( 7 dias de duração) ou nenhuma (ou poucas) comorbidades, e são candidatos a antibioticoterapia empírica oral. Normalmente pacientes de baixo risco são portadores de tumores sólidos 1. Para uma classificação formal do grau de risco, foi desenvolvido o escore MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer). Pacientes de alto risco apresentam um escore MASCC 21. Todos pacientes com alto risco, segundo o escore MASCC, ou com critérios clínicos, devem ser inicialmente

4 internados em unidades de saúde para serem tratados com antibioticoterapia empírica. Já os pacientes com baixo risco apresentam um escore MASCC 21 e podem ser candidatos a antibioticoterapia empírica oral e/ou ambulatorial 10. O sistema de escore MASCC é um somatório ponderado de fatores de risco, que inclui idade e história do paciente, se ele está hospitalizado ou em acompanhamento ambulatorial, sinais clínicos agudos, a presença de comorbidades médicas, e a severidade da febre e da neutropenia, avaliados como peso da doença. Um dos critérios mais importantes do escore MASCC é também o mais subjetivo: o peso da neutropenia febril, já que é medido através de quão doente a pessoa aparenta estar. Tabela 2 - Características do escore MASCC e suas pontuações (MASCC 21: baixo risco; MASCC 21: alto risco). 1 Características Pontos Peso da neutropenia febril com sintomas leves ou sem sintomas 5 Sem hipotensão (pressão sistólica 90mmHg) 5 Sem doença pulmonar obstrutiva crônica 4 Tumor sólido ou neoplasia hematológica sem infecção fúngica prévia 4 Sem desidratação que requer reposição volêmica 3 Peso da neutropenia febril com sintomas moderados 3 Paciente internado 3 Idade 60 anos 2 Exames Complementares a Serem Solicitados Em vigência da neutropenia febril, alguns exames complementares, tanto laboratoriais quanto de imagem, devem ser solicitados, na tentativa de se encontrar um foco de infecção, como hemograma com plaquetas, creatinina e ureia séricas, eletrólitos, enzimas hepáticas e bilirrubina total. Também é recomendada a solicitação de, pelo menos, duas hemoculturas retiradas de acesso venoso central (se existente) e de, pelo menos, um acesso venoso periférico. O volume da cultura do sangue deve ser limitado a 1% do volume total de sangue do paciente (normalmente ~70mL/Kg) em pacientes com 40Kg. Culturas de outros locais suspeitos de serem a origem da infecção também devem ser coletadas. Além disso, uma radiografia de tórax deve ser solicitada para pacientes com sinais e sintomas respiratórios 1. Tratamento Inicial O objetivo da antibioticoterapia empírica precoce é prevenir graves morbidade e mortalidade causadas por patógenos bacterianos, antes do resultado final das hemoculturas, que, se positivas, guiarão o tratamento definitivo. Porém, mesmo que as hemoculturas sejam negativas, os antibióticos

5 empíricos são considerados vitais na cobertura de uma possível infecção oculta em pacientes com neutropenia febril. Após décadas de ensaios clínicos bem sucedidos, nenhuma terapêutica empírica precoce se mostrou superior a outra 1. Entretanto, nos últimos anos, têm surgido cepas de germes resistentes, que se tornaram verdadeiros desafios no tratamento da neutropenia febril dos pacientes internados. Com o tratamento, devemos cobrir os mais virulentos e prováveis patógenos que podem rapidamente causar risco de vida a determinados pacientes. A seleção definitiva da antibioticoterapia empírica se dá através do grau de risco do paciente (alto ou baixo). Pacientes com alto risco necessitam de internação hospitalar, se ainda não estiverem internados, e antibioticoteratia endovenosa de amplo espectro, que cubra Pseudomonas aeruginosae e outros germes gram-negativos graves. Monoterapia com agentes beta-lactâmicos anti-pseudomonas, como cefepime, carbapenemicos (imipenem-cilastatin ou meropenem) ou piperacilinatazobactam, são tão eficazes quanto politerapias, e são recomendados como terapia de primeira linha (especialmente o cefepime) 1. Pacientes com baixo risco de complicação são tratados inicialmente com antibióticos orais de amplo espectro, ambulatorialmente, com uma terapia empírica composta por ciprofloxacino + amoxicilina com clavulanato 10. Porém, se o paciente de baixo risco tiver uma infecção que requer antibioticoterapia endovenosa, ou intolerância gastrointestinal ou se o paciente e o médico decidirem juntos que é o melhor, o paciente deverá ser internado no hospital para o tratamento. Assim que o paciente tiver iniciado o tratamento empírico, devem ser observados a resposta ao tratamento, os possíveis efeitos adversos, o surgimento de infecções secundárias e o aparecimento de germes resistentes. CONCLUSÃO Todos os pacientes com febre e neutropenia, que estão em tratamento quimioterápico citotóxico, devem ser cuidadosamente avaliados e classificados em alto ou baixo risco de complicações. Além disso, devem ser solicitados exames complementares, de imagem e laboratoriais, como a radiografia de tórax e os exames culturais, a fim de tentar detectar os agentes causadores da infecção. Antes do resultado dos exames, deve ser iniciada a antibioticoterapia empírica de amplo espectro, evitando, assim, um possível desfecho letal precoce.

6 Figura 1 - Manejo inicial da neutropenia febril REFERÊNCIAS 1. Freifeld, et al. Clinical Practice for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients With Cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clinical Infectious diseases. 2011; 52 (4):e56-e Lopes, AC et al. Tratado de Clínica Médica. 2a ed. São Paulo: Roca, 2009.

7 3. Ramphal R. Ghanges in the etiology of bacteremia in febrile neutropenic patients and the susceptibilities of the currently isolated pathogens. Clin Infect Dis 2004; 39(Suppl 1): S Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34: Cattaneo C, Quaresmini G, Casari S, et al. Recent changes in bacterial epidemiology and the emergence of fluoroquinolone-resistence Escherichia coli among patients with haematological malignancies: results of a prospective study on 823 patients at a single institution. J Antimicrob Chemother 2008; 61: Johnson MP, Ramphal R. Beta-lactam-resistant Enterobacter bacteremia in febrile neutropenic patients receiving monotherapy. J Infect Dis 1990; 162; Aubron C, Poirel L, Fortineau N, et al. Nosocomial spread of Pseudomonas aeruginosa isolates expressing the metallo-beta-lactamase VIM-2 in a hematology unit of a French hospital. Microb Drug Resist 2005; 11: Morris PG, Hassan T, McNamara M, et al. Emergence of MRSA in positive blood cultures from patients with febrile neutropenia a cause for concern. Support Care Cancer 2008; 16: Weinstock DM, Conlon M, Iovino C, et al. Colonization, bloodstream infection, and mortality caused by vancomycin-resistant enterococcus early after allogenic hematopoietic stem cell transplant. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13: Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, et al. The Multinational Assossiation for Supportive Care in Cancer risk index: a multifatorial scoring system for identifying lowrisk febrile neutropenic câncer patients, J Clin Oncol 2000; 18: