Agranulocitose e plaquetopenia induzidas pelo metimazol

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1 1515 Agranulocitose e plaquetopenia induzidas pelo metimazol Agranulocytosis and thrombocytopenia induced by methimazole Agranulocitosis y plaquetopenia inducidas por el metimazol Lorena Margalho Sousa 1 *, Lorena Colares Maranhão 1, Rudival Faial Moraes Junior 1, Palloma Sichelero Brito 1, Nathália Carolina Cabral Dias 1, Elis Barros Begot 1. RESUMO Objetivo: Relatar o caso de um paciente que apresentou agranulocitose e pancitopenia pelo uso do metimazol diagnosticado na Fundação Santa Casa de Misericórdia do Pará (FSCMPa) em junho de Relato de caso: Paciente E.S., 29 anos, masculino, residente em Castanhal-Pará, apresentava como morbidade apenas hipertireoidismo diagnosticado em 2010 e tratamento com uso de Tiamazol. Foi internado na FSCMPa apresentando quadro de astenia, perda ponderal, diarreia intermitente, parestesias em pés e mãos, artralgias em membros superiores e inferiores, pancitopenia com necessidade de hemotransfusão, hiperpigmentação associado a aspecto esclerodérmico em face e nas mãos e presença de úlceras orais. Considerações finais: Esse relato demonstrou um quadro atípico envolvendo complicações raras relacionadas ao uso de Tiamazol que evoluiu com agranulocitose e pancitopenia. Sendo a agranulocitose uma complicação rara do uso de drogas antitireoidianas, cujas graves consequências podem ser evitadas pelo diagnóstico correto e precoce, é indispensável alertar o paciente para os sintomas desta complicação. Descritores: Hipertireoidismo. Metimazol. Agranulocitose. ABSTRACT Objective: To report the case of a patient who presented with agranulocytosis and pancytopenia due to the use of metimazole diagnosed at the Santa Casa de Misericórdia Foundation of Pará (FSCMPa) in June Case report: A 29-year old male patient residing in Castanhal- Pará, showed as morbidity only hyperthyroidism diagnosed in 2010 and treatment with thiamazol. He was admitted to the FSCMPa presenting asthenia, weight loss, intermittent diarrhea, paresthesias in feet and hands, arthralgia in the upper and lower limbs, pancytopenia with need for blood transfusion, hyperpigmentation associated with sclerodermic appearance on the face and hands and presence of oral ulcers. Final considerations: This report is an atypical picture involving rare complications of thiamol, which has progressed with agranulocytosis and pancytopenia. Since agranulocytosis is a rare complication of the use of antithyroid drugs, whose serious consequences can be avoided by the correct and early diagnosis, it is indispensable to alert the patient to the symptoms of this complication. Keywords: Hyperthyroidism. Metimazole. Agranulocytosis. RESUMEN Objetivo: En el caso de un paciente que presentó agranulocitosis y pancitopenia por el uso del metimazol diagnosticado en la Fundación Santa Casa de Misericordia del Pará (FSCMPa) en junio de Relato de caso: Paciente ES, 29 años, masculino, residente en Castanhal- Pará, presentaba como morbilidad sólo hipertiroidismo diagnosticado en 2010 y tratamiento con el uso de Tiamazol. En la FSCMPa se incluyó un cuadro de astenia, pérdida de peso, diarrea intermitente, parestesias en pies y manos, artralgias en miembros superiores e inferiores, pancitopenia con necesidad de hemotransfusión, hiperpigmentación asociada a aspecto esclerodérmico en cara y presencia de úlceras orales. Consideraciones finales: Este relato demostró un cuadro atípico que implicaba complicaciones raras relacionadas con el uso de Tiamazol que evolucionó con agranulocitosis y pancitopenia. Siendo la agranulocitosis una complicación rara del uso de drogas antitiroideos, cuyas graves consecuencias pueden ser evitadas por el diagnóstico correcto y precoz, es indispensable alertar al paciente para los síntomas de esta complicación. Palabras clave: Hipertiroidismo. Metimazol. Agranulocitosis. ¹ Fundação Santa Casa de Misericórdia do Pará,Belém - Pará * loremargmed@gmail.com. DOI: /REAS240_2018 Recebido em: 3/2018 Aceito em: 4/2018 Publicado em: 7/2018

2 1516 INTRODUÇÃO O Hipertireoidismo constitui um quadro clínico representado por hiperfunção da glândula tireoide onde há aumento na produção e liberação dos hormônios tireoidianos (COOPER, 2005). Este termo deve ser diferenciado do quadro de Tireotoxicose que representa a síndrome clínica caracterizada por manifestações clínicas e bioquímicas decorrente do aumento sérico de hormônios tireoidianos, não necessariamente originados na glândula tireoide (JAMESON; WEENTMAN, 2013). Entre as principais etiologias da tireotoxicose temos o hipertireoidismo causado principalmente pela Doença de Graves e bócio uni ou multinodular tóxicos, representando cerca de 80% dos casos (MARUI et al., 2017). A Doença de Graves (DG) se caracterizada pela produção de autoanticorpos (Trab) que se ligam a e estimulam receptores do TSH presentes na superfície de células tireoidianas, levando a hiperfunção da glandular por aumentar a produção de T3 e T4 (JAMESON; WEENTMAN, 2013). A Doença de Graves é responsável por cerca de 80% dos casos de tireotoxicose em áreas onde há suficiência de iodo, porém mesmo em regiões onde se encontra uma carência de iodo, os casos decorrentes desta etiologia chegam a 50%, além disso decorre de uma combinação de fatores ambientais e genéticos contribuindo para a susceptibilidade a doença. A doença pode acometer até 2% das mulheres jovens, numa faixa etária entre 20 a 40 anos, porém é 10 vezes menos frequente nos homens e raramente acontece antes da adolescência (MARUI et al., 2017). As manifestações clínicas são dependentes da gravidade da tireotoxicose, duração da doença, susceptibilidade individual ao excesso de hormônio tireoidiano e idade do paciente (MAIA et al., 2013). A tríade clássica da DG corresponde a bócio, tireotoxicose e exoftalmo. Alguns pacientes podem apresentar mixedema pré-tibial que ocorre devido infiltração linfocitária e acúmulo de glicosaminoglicanos e líquido no tecido conjuntivo da região pré-tibial, provocando um edema duro (MARUI et al., 2017). Outras manifestações clínicas que podem estar presentes são a taquicardia e ansiedade, prevalentes nos bócios volumosos e nos pacientes jovens. Nos idosos os sintomas predominantes são os cardiopulmonares como taquicardia, dispneia e edema. Sinais e sintomas decorrentes do aumento da atividade adrenérgica resultam do excesso de T3 acarretando em hipermetabolismo, perda de peso mesmo com hipergafia, intolerância ao calor, sudorese excessiva, nervosismo, labilidade emocional, irritabilidade, insônia, tremores de extremidades, taquiarritmias, redução de massa e força muscular podendo culminar em quadros de paralisia, aumento do trânsito intestinal, alterações menstruais, alterações oculares, aumento do diferencial pressórico (MARUI et al., 2017). O tratamento se baseia na utilização de drogas antitireoidianas (DAT), as quais também são conhecidas como tionamidas, que inibem a síntese hormonal; iodo radioativo que ocasiona uma destruição de tecido tireoidiano ou por meio da tireoidectomia total, quando se objetiva um controle dos sintomas mais eficaz e em curto tempo (MARUI et al., 2017). As tionamidas agem inibindo a organificação do iodo na tireoglobulina com consequente redução da síntese de hormônios tireoidianos. No Brasil, o tratamento medicamentoso é a opção terapêutica inicial mais utilizada Os efeitos colaterais das tionamidas correspondem a cerca de 1 a 5%, variando entre leves a graves (MARUI et al., 2017). Os efeitos colaterais leves mais comuns que ocorrem nos pacientes em uso de tionamidas são rash cutâneo, prurido, urticária ou artralgia. Em torno de 1% dos pacientes apresentam efeitos colaterais graves, e incluem poliartrite grave, agranulocitose e, mais raramente, anemia aplásica, trombocitopenia, hepatite tóxica, vasculites, síndrome lúpus-like, hipoprotrombinemia e hipoglicemia (MAIA et al., 2013). Em geral, os efeitos adversos da DAT pode ser dividido em efeitos colaterais menores, que são os mais comuns e os raros, que são mais graves, como agranulocitose, hepatoxicidade. Entre os efeitos colaterais menores, erupção cutânea, prurido são as mais frequentes, sendo mais comum com uso do Propiluracil (PTU) e em doses mais elevadas com o uso do Metimazol (MMI). As reações cutâneas geralmente aparecem entre 18 a 22 dias do início do tratamento (ROSS et al., 2016).

3 1517 A agranulocitose, uma reação colateral rara, que corresponde a uma contagem absoluta de neutrófilos menor que 500, pode variar de 0.3% a 1% dos casos. Sendo mais comum com o uso do PTU em qualquer dose quando comparado com doses baixas de MMI. As manifestações desse quadro geralmente são queixas de febre e faringite (COOPER, 2005; ROSS et al., 2016). No estudo de Sun, Tsai e Shih (2009), em Taiwan, quatro pacientes apresentaram agranulocitose com uso de PTU, mesmo com a troca para metimazol, 50% deles persistiram com o efeito colateral. Abegunde, Jain e Amblee (2016) também relataram um caso de uma paciente de 30 anos que após 8 semanas do início de tratamento com metimazol apresentou agranulocitose e colestase. Além da agranulocitose, outros efeitos colaterais raros podem ser descritos como poliartrite grave, hepatite tóxica, vasculites, síndrome lúpus-like, e hipoglicemia e, mais raramente, alguns efeitos decorrentes de alterações hematológicas como anemia aplástica, trombocitopenia, hipoprotrombinemia além de (PEARCE, 2004; WILLIAMS et al., 1997). Há citações na literatura quanto às alterações hematológicas decorrentes do uso de tionamidas porém com escassez de dados quanto seus relatos. Apesar de ser rara, a agranulocitose é o efeito colateral grave de maior ocorrência. Portanto, é importante sempre orientar o paciente a procurar atendimento médico e suspender a DAT se apresentar febre, odinofagia ou lesões na mucosa oral (COOPER, 2005; MAIA et al., 2013; JAMESON; WEENTMAN, 2013). Por ser uma doença em que o tratamento pode implicar em efeitos colaterais graves como a agranulocitose, o referido estudo visa descrever um caso de um paciente que apresentou o referido efeito adverso. DETALHAMENTO DO CASO Anamnese Paciente do sexo masculino, 34 anos, deu entrada no Serviço de Clínica Médica da Fundação Santa Casa de Misericórdia do Pará no dia 13 de junho de 2012 proveniente do Hospital Municipal de Castanhal. Há aproximadamente três meses de sua admissão em nosso serviço, já apresentava quadro de pancitopenia detectado no HEMOPA de Castanhal, onde realizou hemotransfusões. Durante este período apresentou piora do quadro geral associado a astenia, perda ponderal a qual não soube quantificar, episódios de diarreia intermitente, tosse produtiva, parestesias em mão e pés, poliartralgias. Negou febre durante este período. Como antecedentes mórbidos pessoais, o paciente só apresentava história prévia de hipertireoidismo em tratamento com metimazol desde Exame Físico Ao exame, encontrava-se consciente e orientado no tempo e espaço, em regular estado geral, eupneico em ar ambiente, emagrecido, subfebril, com fissuras em rima labial, hiperpigmentação em mucosa jugal. Não apresentava alterações na ausculta pulmonar, cardíaca e no exame do abdome. Apresentava discreto edema sem cacifo em membros inferiores bilateralmente. Exames Subsidiários 1. Endoscopia digestiva alta: pangastrite enantematosa leve; 2. Raio X de tórax: sem alterações; 3. Cintilografia de tireoide: bócio difuso, glândula hipercaptante; 4. Ultrassonografia de abdome total: vesícula biliar contendo formação ecogênica arredondada e circunscrita sem sombra acústica posterior medindo 0,3 cm podendo corresponder a pequeno pólipo de colesterol; 5. Eletrocardiograma: taquicardia sinusal; 6. Mielograma: hipercelular com megaloblastose moderada.

4 1518 Quadro 1 Resultados do hemograma completo. Hemograma 12/06/12 15/06/12 19/06/12 25/06/12 08/07/12 09/07/12 Hemoglobina 6,28 9,7 10,1 10,9 10,8 11,8 Hematócrito 18,9% 27,8% 30,4% 32,1 30,6 33,2 Leucócitos Segmentados Linfócitos Bastões Fonte: Pesquisa direta Conduta Solicitado exames laboratoriais admissionais de urgência, TSH e T4 livre, dosagem de cortisol basal, ACTH, anti TPO, como conduta inicial, foi suspenso o Metimazol, iniciado propranolol 40 mg 12/12h, realizado hemotransfusão, solicitado cintilografia de tireoide com tecnesio 99 e prescrito terapia com iodo 131, dosagens hormonais (cortisol basal, TSH, t4 livre, ACTH), sorologias para HIV 1 e 2, Chagas, hepatite B e C, HTLV 1 e 2, VDRL, hemoculturas e urocultura negativa, anticorpos para investigação de doenças imunológicas. Solicitado avaliação da dermatologia, mielograma e avaliação da Hematologia. Evolução Após suspensão do metimazol e início do propranolol o paciente evolui com melhora hematimétrica e chegou a realizar a primeira dose de iodo radioativo ainda na internação recebendo alta melhorado dia 11/07/12. Na tabela 1 são apresentados os valores hematológicos desde a internação até a alta hospitalar. O paciente passou a ser acompanhado no ambulatório de endocrinologia, pois evoluiu com hipotireoidismo após realização de dose terapêutica de iodo. Durante o seguimento, paciente apresentava dificuldades de ajuste na dose de levotiroxina mesmo com uso regular e manutenção de parestesias em membros superiores e inferiores. Após investigação para síndromes disabsortivas, observou-se níveis de vitamina b12 baixos (50 pg/ml) e anticorpos anti célula parietal e anticorpo anti fator intrínseco positivos. DISCUSSÃO Os efeitos colaterais decorrentes do uso de tionamidas, em especial, os que são raros e com maior gravidade clínica como é o caso da agranulocitose que corresponde a uma contagem absoluta de neutrófilos menor que 500/ul, pode variar de 0.3% a 1% dos casos. Sendo mais comum com o uso do PTU em qualquer dose quando comparado com doses baixas de MMI. As manifestações desse quadro geralmente são queixas de febre e faringite 3,4,5. Em relação aos sintomas clínicos apresentados pelo paciente do estudo, nota-se presença de vários sintomas inespecíficos, porém sem queixa de febre ou dor de garganta à admissão contrariando dados de um estudo retrospectivo de Kim e colaboradores, quando foi avaliado cerca de 54 pacientes, e 88,8% dos pacientes apresentaram sintomas de febre e dor de garganta. Esse mesmo autor cita que o desenvolvimento da agranulocitose ocorreu ao longo do primeiro tratamento dos pacientes em 79,6% deles, sendo que em 39 pacientes ocorreu no uso do metimazol, sendo que em 75, 9% dos casos ocorreu após 90 dias do inicio do tratamento 6.

5 1519 Em um grande estudo realizado por Nakamura e colaboradores, desenvolvido no Japão com 754 de pacientes, 84,5% evoluiram com agranulocitose após 90 dias de início de tratamento com drogas antireoidianas, sendo que a proporção de homem para mulher era de 1 homem para cada 6 mulheres e a agranulocitose foi mais encontrado com o uso de metimazol, que é o mais utilizado no Japão 7,8. O tratamento da agranulocitose é feito com fator estimulantes de colonias de granulocitos-macrofagos por diminuir o tempo de recuperação e taxa de complicações por infecção e a taxa de mortalidade. Deve-se utilizar antibiótico de amplo espectro, já que as bactérias gram negativas são as mais frequentes, como a Pseudomonas aeroginosa 6. O paciente do estudo, apesar da agranulocitose não chegou a receber o fator estimulantes de colônias de granulocitos e também não realizou antibioticoterapia. A melhora clínica ocorreu devido a suspensão do metimazol (como observado na Tabela 1), sendo instituido tratamento com iodo radioativo e paciente recebeu alta após 28 dias de internação e seguiu em acompanhamento ambulatorial na Endocrinologia. Alterações hematológicas foram observadas no paciente em questão com reversão após interrupção da tionamida, mantendo apenas anemia megaloblástica que posteriormente foi descoberta se tratar de uma anemia perniciosa confirmada por meio de anticorpos e anatomo-patológico obtido por biópsia endoscópica. Descrevemos neste artigo um caso de um paciente que apresentou episódio de pancitopenia e agranulocitose causada pelo uso do metimazol. Esta é uma complicação rara do uso das drogas antireoidianas cuja graves consequências podem ser evitadas pelo diagnóstico correto e precoce. Por isso, torna-se indispensável alertar o paciente para os sintomas desta complicação. REFERÊNCIAS 1. ABEGUNDE AT, JAIN M, AMBLEE A. Methimazole-induced concomitant agranulocytosis and cholestasis in a young female. AACE CLINICAL CASE REPORTS. 2(3): , COOPER DS. Antithyroid Drugs. N Engl J Med.2005; 352: JAMESON JL, WEENTMAN A.P. Distúrbios da Glândula Tireoide. In: FAUCI, A. S. et al. Harrison Medicina Interna. 18.ed. Porto Alegre: McGraw-Hill Interamericina do Brasil, 2013; KIM HK, YOON JH, JEON MJ et al. Characteristics of Korean Patients with Antithyroid Drug-Induced Agranulocytosis: A Multicenter Study in Korea. Endocrinology and Matabolism.2015;(30): MAIA AL, SCHEFFEL RS, MEYER ELS, et al. Consenso brasileiro para o diagnóstico e tratamento do hipertireoidismo: recomendações do Departamento de Tireoide da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia. Arq Bras Endocrinol Metab.2013; 57(3): MARUI S, FURLANETTO RP, MARTINS JRM. Hipertireoidismo. In: SAAD MJA, MACIEL RMB, MENDONÇA RB. Endocrinologia Princípios e Prática 2.ed. Rio de Janeiro: Atheneu, 2017; NAKAMURA H, MIYAUCHI A, MIYAWAKI N et al. Analysis of 754 Cases of Antithyroid Drug-Induced Agranulocytosis Over 30 Year in Japan. 2013; 98(12): PANAROTTO B, MAYER I, PEDRUZZI NG. Agranulocitose após uso de Metimazol. Revista da AMRIGS. 2013; v.57(2): PEARCE SH. Spontaneous reporting of adverse reactions to carbimazole and propylthiouracil in the UK. Clin Endocrinol (Oxf). 2004;61(5): ROSS DS, BURCH HB, COOPER DS et al American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. THYROID. 2016; 26(10): SCHILLING RF, WILLIANS WJ. Vitamin B12 defi ciency: underdiagnosed, overtreated? Hosp Pract. 1995;30: SUN MT, TSAI CH, SHIH KC. Antithyroid drug-induced agranulocytosis. J Chin Med Assoc.2009; 72(8): WILLIAMS KV, NAYAK S, BECKER D, et al. Fifty years of experience with propylthiouracil-associated hepatotoxicity: what have we learned? J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(6):