PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE GOIÁS CENTRO DE ESTUDOS AVANÇADOS E FORMAÇÃO INTEGRADA

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1 1 PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE GOIÁS CENTRO DE ESTUDOS AVANÇADOS E FORMAÇÃO INTEGRADA ESPECIALIZAÇÃO EM FISIOTERAPIA PEDIÁTRICA E NEONATAL DA UTI À REABILITAÇÃO NEUROLÓGICA BENEFÍCIOS DO USO DE ÓXIDO NÍTRICO INALATÓRIO NA SÍNDROME DO DESCONFORTO RESPIRATÓRIO AGUDO EM CRIANÇAS: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Adriana da Silva Costa 1, Patrícia Pinheiro Souza 2 1 Fisioterapeuta Pós-graduando em Fisioterapia Pediátrica e Neonatal pelo Centro de Estudos Avançados e Formação Integrada- CEAFI Pós Graduação, Brasília/ DF- Brasil. 2 Fisioterapeuta Especialista em Neuropediatria pela Universidade Federal de São Carlos.

2 2 RESUMO INTRODUÇÃO: O uso do óxido nítrico inalatório na síndrome do desconforto respiratório agudo em crianças têm se tornando essencial para diminuir a mortalidade e morbidade dessa população. O presente estudo tem por objetivo fazer uma revisão bibliográfica sobre os benefícios do óxido nítrico inalatório em lactentes e crianças com a síndrome do desconforto respiratório agudo. MÉTODOS:Foi realizada uma revisão da literatura, nas bases de dados eletrônicas: Scielo, Pubmed, Lilacs e Biblioteca Virtual, nos últimos 30anos, foi usado os seguintes descritores: óxido nítrico inalatório, síndrome do desconforto respiratório agudo, ventilação mecânica, pediatria, nas línguas portuguesa e inglesa.resultados/ DISCUSSÃO: Existem diferentes fatores que interferem em uma resposta satisfatória do óxido nítrico inalatório na síndrome do desconforto respiratório agudo, como o momento para introduzir a terapia de regaste, nível de recrutamento alveolar durante a ventilação mecânica, entre outros. Dessa forma, para se obter sucesso com a terapia é necessário sua utilização precocemente e a associação com outras modalidades terapêuticas já estabelecidas.conclusão:o óxido nítrico têm efeitos benéficos sobre as trocas gasosas e ventilação em lactentes e crianças com hipóxia grave. Sendo que a administração precoce do gás é essencial para atingir sucesso com sua aplicação. É seguro quando administrado em ambiente de tratamento intensivo sob rigorosa monitorização. Palavras-chave: Óxido Nítrico, Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo, Ventilação Mecânica, Pediatria.

3 3 ABSTRACT INTRODUCTION: The use of inhaled nitric oxide in children with acute respiratory distress syndrome has become essential to reduce mortality and morbidity of these children. This study aims to review existing literature on the benefits of inhaled nitric oxide in children with acute respiratory distress syndrome. METHODS:A literature review was performed in databases: Scielo, Pubmed, Lilacs and Virtual Library for the past 30 years; It was used the following keywords: "Inhaled nitric oxide", "acute respiratory distress syndrome," "mechanical ventitation "," Pediatrics, in the Portuguese and English languages. RESULTS/ DISCUSSION:There are different factors that interfere with a satisfactory answer of inhaled nitric oxide in acute respiratory distress syndrome like the time to start the rescue therapy, level of alveolar recruitment during mechanical ventilation, among others. Thus, to obtain success with the therapy is necessary to use early and associate with other therapeutic modalities already established. CONCLUSIONS:Nitric oxide has beneficial effects on gas exchange and ventilation in children with severe hypoxia. Therefore the early gas administration is essential to achieve success with its application. It is safe when administered in intensive care units under strict monitoring. Keywords: Nitric Oxide, Acute Respiratory Distress Syndrome, Mechanical Ventilation, Pediatrics.

4 4 INTRODUÇÃO A Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (SARA) ou Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA) é definida, de acordo com a Conferência do Consenso Européia- Americana¹ como uma síndrome de insuficiência respiratória de instalação aguda, caracterizada por infiltrado pulmonar bilateral à radiografia de tórax, compatível com edema pulmonar; hipoxemia grave, definida como relação pressão arterial de oxigênio/ fração inspirada de oxigênio menor que 200 (PaO² /FIO² 200); pressão de oclusão da artéria pulmonar 18 mmhg ou ausência de sinais clínicos ou ecocardiográficos de hipertensão atrial esquerda; presença de um fator de risco para lesão pulmonar¹. A hipertensão pulmonar na SDRA é causada por vasoconstrição ativa (devida a hipóxia alveolar, mediadores circulantes, aumento da liberação de mediadores de vasoconstrição como a tromboxana, ou diminuição de mediadores de vasodilatação como o óxido nítrico endógeno), ou por fatores mecânicos (tromboembolismo, compressão vascular por edema ou pressão alveolar elevada). A hipoxemia é causada por alteração na ventilação/perfusão, shunt intrapulmonar, ou shunt anatômico (forame oval patente) ². A hipertensão pulmonar contribui para a piora da hipoxemia e da sobrecarga ventricular direita e está associada à taxa de mortalidade elevada na SDRA³. A administração de óxido nítrico (NO) inalatório resulta em efeitos macro e microsseletivos sobre a vasculatura pulmonar 4.O efeito macrosseletivo é obtido por meio de vasodilatação direta das artérias pulmonares e o microsseletivo deve-se a sua ação limitada às regiões pulmonares bem ventiladas. Esta vasodilatação seletiva direciona o fluxo sanguíneo de áreas mal ventiladas (áreas de shunt intrapulmonar) para áreas bem ventiladas e com perfusão diminuída, otimizando a relação ventilação/ perfusão e melhorando a oxigenação. O espaço morto alveolar, também diminui com a inalação de NO 5. Essa é a maior vantagem do NO inalatório, quando comparado com vasodilatadores intravenosos. Estes últimos podem piorar a relação ventilação/perfusão pela dilatação não seletiva da vasculatura pulmonar. Uma vez inalado, o NO facilmente difunde-se através da membrana alvéolo-capilar, atingindo a circulação pulmonar e a célula muscular lisa vascular, promovendo relaxamento vascular 6. Consequentemente, à pressão arterial pulmonar e a resistência vascular pulmonar diminuem, e ocorre melhora das trocas gasosas como resultado da melhora da relação ventilação/perfusão 7. Essa otimização da relação ventilação/ perfusão, permiti o emprego de uma ventilação mecânica menos agressiva, que, por sua vez, pode diminuir o risco de lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica e a morbidade.

5 5 Além disso, os efeitos locais do NO inalatório sobre a inflamação, edema e permeabilidade capilar o tornam atraente para ser utilizado na insuficiência respiratória aguda grave 8. O presente estudo tem por objetivo fazer uma revisão bibliográfica sobre o uso do óxido nítrico inalatório em crianças com a síndrome do desconforto respiratório agudo. METODOLOGIA Foi realizada uma busca não sistemática das publicações sobre os benefícios do óxido nítrico inalatório em lactentes e crianças com síndrome do desconforto respiratório agudo. A busca incluiu as seguintes bases de dados eletrônicas: Scielo, Pubmed, Lilacs e Biblioteca Virtual. As palavras-chave utilizadas em várias combinações foram: óxido nítrico / nitric oxide ; síndrome do desconforto respiratório agudo / acute respiratory distress syndrome ; ventilação mecânica / mechanical ventilation e pediatria / pediatrics,nas línguas portuguesa e inglesa. Na busca inicial por meio de recursos próprios das bases de dados, foram excluídos estudos realizados com adultos, que não tenham sido publicados em inglês ou português. Após essa busca inicial, foi realizada avaliação baseada no título, resumo e palavra-chave, acrescentando-se o seguinte critério de inclusão: artigos baseados na fisiopatologia da síndrome do desconforto respiratório agudo, considerações gerais sobre o óxido nítrico inalatório, protocolos de aplicação do óxido nítrico e ventilação mecânica protetora, todos os temas descritos anteriormente, foram direcionados para lactentes e crianças. Foram excluídos as teses acadêmicas. A análise dos textos completos foi realizada buscando entender os benefícios do óxido nítrico inalatório na síndrome do desconforto respiratório agudo em lactentes e crianças, sob ventilação mecânica invasiva, com condições mínimas de apresentar dados quantitativos.

6 6 RESULTADOS/ DISCUSSÃO ÓXIDO NÍTRICO No final de 1980, o NO foi identificado como fator de relaxamento derivado do endotélio 9. Quando diluído, o NO tem uma meia vida de menos de 10 segundos devido à sua rápida oxidação a nitrito e nitrato, este liga-se à hemoglobina e outras proteínas que contém o núcleo heme levando ao término de sua atividade biológica 10. O NO é uma molécula gasosa simples, habitualmente encontrada no ar atmosférico em pequenas quantidades, altamente tóxica devido à presença de radical livre (elétron extra) que a torna um agente químico altamente reativo. É também um importante neurotransmissor com capacidade potencializadora, atuando na memória e no aprendizado, podendo também ter ações endócrinas, autócrinas e parácrinas 11. Um aspecto marcante desta molécula é a sua capacidade de ser benéfica ou potencialmente tóxica conforme a concentração ou depuração tecidual, podendo atuar como mensageiro em baixas concentrações ou como toxina em concentrações maiores.desse modo, atuaem vários sistemas do corpo humano, das duas formas. No sistema bronco-pulmonar, ono-mensageiro é responsável pela homeostase das vias aéreas, mantém o calibre brônquico e regula a frequência dos movimentos ciliares; na circulação pulmonar, equilibra a relação ventilação-perfusão 11. E é responsável pela defesa imunológica a agentes externos inalados, principalmente pelo recrutamento de macrófagos epiteliais e subepiteliais 12. E como toxina pode causar alveolite autoimune 11. TRATAMENTO DA SÍNDROME DO DESCONFORTO RESPIRATÓRIO AGUDO COM ÓXIDO NÍTRICO A ventilação mecânica constitui um dos pilares do tratamento da SDRA na medida em que melhora a oxigenação por recrutamento alveolar, com restabelecimento da relação ventilação/ perfusão 13. A estratégia ventilatória indicada para esses pacientes é a ventilação mecânica protetora, utilizada em conjunto com a estratégia para manter os alvéolos abertos. Estes métodos objetivam proteger o pulmão contra a lesão induzida pela ventilação mecânica,

7 7 limitando o volume corrente (< 6 ml/kg), ofertando nível adequado de pressão positiva no final da expiração (acima do ponto de inflexão inferior na curva estática pressão-volume), permitindo hipercapnia e hipoxemia (SaO2 entre 88% e 90%) e utilizando preferencialmente modos ventilatórios limitados a pressão 14. Porém a ventilação mecânica protetora não é destituída de problemas. O uso de baixo volume corrente/ pico de pressão inspiratória pode diminuir o volume pulmonar, com colapso alveolar e hipoxemia, os quais, por sua vez, podem aumentar a resistência vascular pulmonar 15. Levando-se em consideração a fisiopatologia da SDRA e as possíveis complicações da ventilação mecânica protetora, entende-se que a administração de fármacos vasodilatadores seria útil. No entanto, os vasodilatadores disponíveis, administrados por via venosa, não apresentam especificidade para o leito vascular pulmonar e podem reduzir a pressão arterial sistêmica, agravando ainda mais o shunt intrapulmonar por vasodilatação não seletiva de artérias que perfundem áreas pulmonares mal ventiladas, com piora da relação ventilação/ perfusão nestas áreas e diminuição da pressão arterial de oxigênio 16. Dessa forma o NO inalatório é o único vasodilador seletivo para o leito pulmonar, e está bem indicado nesses casos. A administração de NO inalatório segue protocolo estabelecido que deve ser aplicado sob rigorosa monitorização. Em síntese, uma fração inspirada de NO inalatório é continuamente liberada, via fluxômetro, diretamente dentro do ramo inspiratório do circuito do ventilador, distalmente ao umidificador, a 30 centímetros do tubo traqueal. As concentrações de NO inalatório e de dióxido de nitrogênio (NO 2 ) são continuamente medidas por meio de sensor eletroquímico ou de quimiluminescência a partir de amostras de gás obtidas o mais perto possível do tubo traqueal 17. Abman e colaboradores 18 em 1994, em um estudo controlado, analisaram 17 crianças com insuficiência hipoxêmica grave. O objetivo era avaliar as trocas gasosas e parâmetros hemodinâmicos (pressão arterial pulmonar, pressão do capilar pulmonar e índice cardíaco) antes e durante a exposição do NO inalatório, na concentração de 20 ppm (partes por milhão). Houve melhora aguda nas trocas gasosas, a tensão superficial de oxigênio aumentou (58 +/- 13 mm Hg para 86 +/- 25 mm Hg; p <0,01) após 30 minutos. E houve redução na pressão média da artéria pulmonar (42 +/- 6 mm Hg no início do estudo e 31 +/- 6 mm Hg; p <0,01) e no shunt intrapulmonar (39% +/- 7% para 32% +/- 7%; p <0,01), sem alterar a pressão arterial sistêmica ou pressão capilar pulmonar. O índice cardíaco aumentou em 14% (p <0,01). Concluíram que 20 ppm de NO inalatório melhora de forma aguda a oxigenação e diminui a resistência vascular pulmonar sem causar efeitos adversos hemodinâmicos.

8 8 Day e colaboradores 19, em 1996, publicaram seu estudo prospectivo e randomizado, com o objetivo de avaliar os efeitos agudos do NO inalatório, em duas concentrações diferentes (11 e 60 ppm), sobre a resistência pulmonar e oxigenação sistêmica em crianças com doença pulmonar grave, e comparar o resultado da terapia prolongada com outras concentrações (10 e 40 ppm). Foram analisados 19 lactentes e crianças, com doença pulmonar bilateral aguda, incluíram pacientes com pressão positiva no final da expiração maior que 6 e fração inspirada de oxigênio maiorque 0,5, todos foram expostas ao NO inalatório por mais de 12h. Conclui-se que o NO inalatório diminuiu seletivamente a resistência vascular pulmonar e melhorou a oxigenação sistêmica, não houve diferenças significativas nos efeitos hemodinâmicos e gases sanguíneos na primeira análise (11 e 60 ppm). A mortalidade e a duração da terapêutica foram semelhantes para os doentes tratados com 10 e 40 ppm, e as concentrações superiores a 10 ppm provavelmente não são necessários para a terapia prolongada de crianças com doença pulmonar grave. Day e colaboradores 20, em 1997, compararam a eficácia do NO inalatório versus a terapia convencional, em 24h, sobre a oxigenação, em crianças com insuficiência respiratória hipoxêmica aguda, em um estudo prospectivo, randomizado e controlado. Foram estudadas 24 crianças com doença pulmonar bilateral aguda com pressão positiva no final da expiração maior que 6 e fração inspirada de oxigênio maior que 0,5 por mais de 12h. O grupo foi dividido de forma aleatória, sendo que 12 pacientes foram tratados com 10 ppm de NO inalatório e 12 pacientes de controle, inicialmente, mantidos na terapia convencional, sem o NO inalatório, depois de 24h, os pacientes controles também foram tratados com 10 ppm de NO inalatório. As variáveis (medidas hemodinâmicas e gases sanguíneos) foram coletados no início, 1h, 24h e 48h após a randomização. O NO inalatório diminuiu a resistência vascular pulmonar e melhorou os índices de oxigenação durante a 1 hora, porém 24h depois os índices de oxigenação de 11 sobreviventes do grupo que foi tratado com o NO inalatório não apresentaram diferenças significativas em comparação com o grupo controle. Concluíram que há uma diminuição da resistência vascular pulmonar e uma melhora na oxigenação sistêmica, com o tratamento de 10 ppm de NO inalatório. No entanto, uma melhora sustentada na oxigenação pode não ocorrer durante o tratamento prolongado. Goldman e colaboradores 21, em 1997, publicaram um estudo retrospectivo, com o objetivo de analisar a resposta precoce ao NO inalatório sobre a reversibilidade da lesão pulmonar em crianças com insuficiência respiratória hipoxêmica aguda, a variável analisada foi o índice de oxigenação, antes e após 60 minutos de exposição ao NO inalatório com uma dose de 20 ppm. Fizeram parte deste estudo 30 lactentes e crianças, com insuficiência

9 9 respiratória hipoxêmica aguda grave (índice de oxigenação de 41 ± 3,8), sendo que 18 pacientes evoluíram com SDRA. Houve uma associação significativa entre a resposta precoce ao NO inalatório e a sobrevida dos pacientes, 12 pacientes (40%) sobreviveram, 9 com tratamento convencional mais NO inalatório e 3 com membrana extracorpórea. Concluíram que quanto mais precoce a resposta ao NO inalatório, melhor a evolução dos pacientes e isso pode refletir a reversibilidade da condição fisiopatológica pulmonar, servindo como um marcador de cabeceira de estágio da doença. Com o objetivo de determinar uma dose funcional do NO inalatório para que houvesse uma redução da resistência vascular pulmonar, em lactentes e crianças com SDRA, Nakagawa e colaboradores 22, em 1997, publicaram um estudo prospectivo. Foram incluídos 14 lactentes e crianças com SDRA que necessitavam de ventilação mecânica convencional. O NO inalatório foi oferecido em doses de 10, 20, 40, 60 e 80 ppm em intervalos de 10 minutos. Os 14 pacientes receberam 15 ensaios com NO inalatório, 10 crianças tiveram medições com cateter em artéria pulmonar, dessas, 7 crianças (70%) tiveram uma redução de 30% ou mais na resistência vascular pulmonar. Verificou-se que a melhor resposta no índice de oxigenação, bem como reduções da resistência vascular pulmonar, pressão média da artéria pulmonar, e hipoxemia ocorreram nas concentrações entre 20 a 40 ppm de NO inalatório. Desse modo, conclui-se que o NO inalatório parece ser uma alternativa segura, embora variavelmente eficaz, para lactentes e crianças com SDRA. Dobyns e colaboradores 23, em 1999, observaram em seu estudo multicêntrico randomizado e controlado que envolveu 108 crianças com insuficiência respiratória hipoxêmica, avaliou o uso de NOi na dose de 10 ppm durante 72 horas e concluiu que houve melhora da oxigenação com 4 e 12 horas de uso e que essa melhora foi mais prolongada em crianças imunocomprometidas e com índice de oxigenação 25. Porém, não houve diferença na mortalidade. Os autores admitiram que o tratamento com NO inalatório não sustentou a melhora da oxigenação em todos os pacientes pois eles foram incluídos em estágios tardios da doença (depois de 5 a 7 dias). Fioretto e colaboradores 24 publicaram, em 2001, um estudo prospectivo, com o objetivo de estabelecer um protocolo para introdução precoce de uso do NO inalatório em crianças com SDRA, associado a terapia convencional e para avaliar os seus efeitos agudos e sustentados no índice de oxigenação, relação pressão arterial de oxigênio/ fração inspirada de oxigênioe avaliar a segurança do uso do NO inalatório. Foram analisadas 10 crianças com SDRA, com saturação arterial de oxigênio menor que 88%, fração inspirada de oxigênio

10 10 maior/ igual a 0,6 e pressão positiva no final da expiração maior que 10. O protocolo utilizado, com objetivo de manter a menor dose de NO inalatório associada a uma melhora da oxigenação, começou com uma concentração de 20 ppm por 30 minutos, depois 10 ppm por mais 30 minutos e 5 ppm por 3 horas, totalizando o ensaio de 4horas, se o paciente tivesse uma resposta satisfatória, se mantinha com a dose de 5 ppm, caso a resposta não fosse satisfatória a dose era aumentada para 40 ppm. A dose média utilizado foi de 2,6 ppm. Demonstrou-se aumento na relação pressão arterial de oxigênio/ fração inspirada de oxigênio de 63,6% se e o índice de oxigenação e 44,9%, em comparação com os valores da linha de base, utilizando o NO inalatório tão precocemente quanto 12 horas depois do diagnóstico da doença, sugerindo a hipótese de que o tratamento precoce com o gás pode ser mais efetivo e é seguro a administração de NO inalatório para crianças com SDRA. Apesar do estudo não ter sido desenvolvido para avaliar taxa de mortalidade, chamou atenção o fato de que apenas uma das dez crianças estudadas evoluiu para o óbito. Sustentando a hipótese de que a administração precoce do NO inalatório pode ser benéfica na SDRA, em 2003, Vallance 25 e colaboradores publicaram um estudo sobre os efeitos do NO inalatório em lesão pulmonar aguda induzida por sepse, em modelo experimental de ratos. Os autores concluíram que a exposição precoce ao NO inalatório no curso da lesão pulmonar aguda induzida por sepse associa-se à redução da infiltração leucocitária e menor lesão oxidativa, sendo que o NO inalatório pode ser de grande benefício se administrado mais precocemente na história natural da lesão pulmonar aguda. Em 2004, Fioretto 17 e colaboradores em um estudo prospectivo, analisaram os efeitos da administração precoce de NO inalatório na SDRA comparando um grupo composto de crianças que recebeu NO inalatórioassociado ao tratamento convencional (18 pacientes)com um grupo de pacientes que utilizou apenas o tratamento convencional (21 pacientes). O objetivo central deste estudo foi determinar o efeito imediato e sustentado do NO inalatório sobre o índice de oxigenação e parâmetros ventilatórios. O tratamento com NO inalatório foi introduzido tão cedo quanto 1,5 horas depois do diagnóstico de SDRA, em pacientes otimamente ventilados com níveis apropriados de pressão positiva no final da expiração maior/ igual a 10 cmh²o. O protocolo utilizado começou com uma concentração de 20 ppm por 30 minutos, depois 10 ppm por mais 30 minutos e 5 ppm por 3 horas, totalizando o ensaio de 4horas, se o paciente tivesse uma resposta satisfatória, se mantinha com a dose de 5 ppm, caso a resposta não fosse satisfatória a dose era aumentada para 40 ppm por 30 minutos, depois 10 ppm por mais 30 minutos e 5 ppm por 3 horas, se depois dessa segunda tentativa o paciente ainda não teve uma resposta satisfatória, o mesmo ficava com uma dose fixa de 20

11 11 ppm por 4h, todos os dias. Demonstrou-se melhora imediata do índice de oxigenação no grupo que recebeu o NO inalatório associado ao tratamento convencional. Da mesma forma, o tratamento prolongado associou-se com melhora do índice de oxigenação, tanto que a fração inspirada de oxigênio e a pressão inspiratória positiva puderam ser rápida e significantemente reduzidas. A taxa de mortalidade para o grupo que utilizou o tratamento com o NO inalatório associado ao convencional, foi mais baixa, 16,6 %, contra 47,6% para o grupo que utilizou apenas o tratamento convencional. Não houve efeitos adversos durante a administração do gás. Concluiu-se que o tratamento precoce com NO inalatório causa melhora imediata e sustentada do índice de oxigenação, com redução mais precoce de parâmetros ventilatórios associados com alto risco de lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica e toxicidade pelo oxigênio (pressão inspiratória positiva e pressão positiva no final da expiração), o que pode contribuir para redução da taxa de mortalidade. CONCLUSÃO Os benefícios do NO inalatório na SDRA, incluem redução de lesões induzidas pela ventilação mecânica, aumento do índice de oxigenação, melhora na ventilação/perfusão, contribuindo, dessa forma, para diminuir a mortalidade de crianças submetidas a esse tratamento. Todavia, muitas variáveis devem ser controladas para o sucesso da terapia, tais como introdução precoce do gás, nível adequado de recrutamento alveolar durante a ventilação mecânica, uso de protocolo para controle de dose e desmame. Vale ressaltar que a associação do óxido nítrico inalatório com outras formas de tratamento também são essenciais para uma resposta satisfatória, entre elas estão posição prona, ventilação oscilatória de alta frequência, ventilação mecânica protetora e otimizada e oxigenação por membrana extracorpórea. A concentração utilizada para os benefícios expostos, está entre 10 e 20 ppm.

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