Influenza: aspectos gerais

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1 Influenza: aspectos gerais Amanda Fernandes Granato 1, Débora Alves Resende de Freitas 1, Diene Vieira de Paiva 1, Kissi Arruda 1, Sarah Ernesto Plischka 1, Vitor Monteiro 1 Guilherme Carneiro 2 RESUMO A influenza é uma doença respiratória contagiosa causada pelo Myxovirus influenzae. Este vírus pertence à família Orthomyxoviridae, apresenta envelope e contém como material genético fita simples segmentada de RNA. Podem ser subdivididos em três tipos: influenzavírus A, influenzavírus B e influenzavírus C, sendo os tipos A e B os de maior importância clínica em humanos. A transmissão se dá principalmente por disseminação de pequenas gotículas expelidas pelo doente ao tossir, espirrar ou falar e os vírus penetram no organismo através das mucosas do trato respiratório. Os primeiros alvos são células secretoras de muco, células ciliadas e outras células da mucosa epitelial respiratória. Além de infectar e causar a lise de tais células, a infecção também promove adesão bacteriana às células epiteliais, podendo resultar em infecções bacterianas secundárias. Os sintomas e o curso temporal da doença são determinados pela resposta imune e pela extensão da destruição tecidual gerada. O tratamento varia de acordo com a intensidade da doença e os fármacos comumente prescritos são o Tamiflu e Relenza, além do uso de vacinas como método profilático. Devido à fácil transmissão, a gripe pode ocorrer mundialmente, se manifestando em epidemias ou, em casos mais graves, pandemias, como a Gripe Espanhola, em 1918/19, a Gripe Asiática, em 1957 e a Gripe de Hong Kong, em Palavras-chave: Influenza. Gripe. Mixovirus. Epidemiologia Morfologia. Sintomas. Diagnóstico. 1. INTRODUÇÃO A influenza é uma doença respiratória contagiosa causada pelo Myxovirus influenzae, ou vírus da gripe. Este vírus pertence à família Orthomyxoviridae, apresenta envelope e contém como material genético fita simples segmentada de RNA. Foi descoberto e considerado, de fato, o agente causador da 1 Alunos do curso de Biomedicina no Centro Universitário de Belo Horizonte - UniBH 2 Professor orientador da disciplina Trabalho Interdisciplinar de Graduação III - UniBH

2 2 Influenza: aspectos gerais gripe por volta de 1933, após estudos realizados sobre a epidemia conhecida como Gripe Espanhola (ou Spanish flu), principalmente 1,2. O vírus influenza subdivide-se em três tipos: influenzavírus A, influenzavírus B e influenzavírus C. Os tipos B e C ocorrem exclusivamente em humanos, enquanto o tipo A pode ocorrer também em outras espécies animais, como aves, suínos, equinos, etc. Os vírus podem sofrer mutações, sendo que o vírus do tipo A apresenta maior variabilidade. Para a classificação de cada subtipo são utilizadas as glicoproteínas de superfície hemaglutininas (H) e neuraminidase (N). 1,3 A transmissão se dá através do contato com secreções indivíduos infectados ou por disseminação de pequenas gotículas contaminadas pelo vírus expelidas pelo doente ao tossir, espirrar ou falar. O vírus penetra no organismo através das mucosas do nariz ou garganta. 4,5 Os sintomas mais frequentes se caracterizam por febre, congestão nasal, tosse, mal-estar, calafrios, dor de garganta, mialgia, fadiga e cefaleia. Em adultos, a gravidade dos sintomas é variável, enquanto em crianças com menos de dois anos de idade, idosos e portadores de patologia crônica a doença pode manifestar-se de forma mais grave, gerando diversas complicações, que podem causar a morte. 1,4 Desta forma, é possível elaborar um panorama geral sobre a doença, incluindo causas e consequências, assim como fatores externos ao microorganismo e ao organismo infectado que podem contribuir para a maior disseminação da gripe e mesmo para o aparecimento de agravos variados. 2. MORFOLOGIA DO VÍRUS Os vírus da família Orthomyxoviridae são de tamanho médio (80 a 120 nm de diâmetro), compostos por oito segmentos de RNA de fita simples (ou hélice única), linear e de polaridade negativa. Possuem forma esférica e sua superfície é recoberta por uma camada bilipídica, o envelope viral. 1,6 Os oito segmentos do genoma do Myxovirus influenzae são fortemente associados a uma nucleoproteína, formando uma ribonucleoproteína (RNP). Cada RNP se encontra ligada a uma enzima constituída por três polipeptídeos (PB1, PB2 e PA), a RNApolimerase. 1,7 Inseridas no envelope viral, encontram-se as glicoproteínas virais: as hemaglutininas e as neuraminidases. As hemaglutininas são glicoproteínas triméricas responsáveis pela ligação do vírus às células hospedeiras e a fusão de membranas. Já as neuraminidases são glicoproteínas envolvidas no processo de

3 Centro Universitário de Belo Horizonte - UniBH Trabalho Interdisciplinar de Graduação III 2012/2 3 liberação do vírus após sua síntese. Além destas proteínas, existem outras como a proteína M1, localizada na parte inferior do envelope viral, e a proteína M2, que funciona como canal iônico, atravessando todo o envelope (FIG. 1). 1,6,7 Figura 1 Estrutura tridimensional do Myxovirus influenzae Hemaglutinina Neuraminidase M2 Canal iônico Fonte: Centers for Disease Control and Prevention CDC Adaptado, CLASSIFICAÇÃO Os influenzavírus, da família Orthomyxoviridae, se subdividem em três gêneros: Influenza A, Influenza B e Influenza C. Destes, apenas os tipos A e B têm importância clínica em humanos, uma vez que o tipo A infecta humanos e outros animais, o tipo B infecta exclusivamente humanos, existindo poucos casos relatados de infecção em focas, e o tipo C, apesar de poder infectar humanos e porcos, é mais raro de se apresentar. O vírus Influenza A apresenta maior variabilidade e por isso são RNP classificados em subtipos de acordo com suas glicoproteínas de superfície, as hemaglutininas (H) e as neuraminidases (N). 6,7,8,9 Existem 15 tipos de hemaglutininas e nove (9) tipos de neuraminidases identificados, sendo que, nos vírus influenza tipo A. A variação destas substâncias, ou antígenos, de superfície origina os diferentes subtipos de influenza. 1 Desta forma, o nome atribuído a cada tipo de vírus da influenza varia de acordo com a forma dos antígenos de superfície e outras características 1,8 : - o tipo antigênico (A, B ou C); - o organismo de origem (por exemplo, suínos, equinos etc; para humanos, esta designação não é obrigatória); - a origem geográfica; - o número da estirpe do laboratório de origem; - o ano de isolamento; No caso do vírus da Influenza A, a descrição de hemaglutininas e neuraminidases é feita entre parênteses, por exemplo: A/Perth/16/2009 (H3N2). Cepas do influenzavírus B são denominadas seguindo quatro características: tipo, geografia, número da estirpe e data de isolamento, como, por exemplo, B/Cingapura/3/64 (FIG. 2). Não se menciona o tipo de antígenos (hemaglutininas e neuraminidases) uma vez que o influenzavírus B não sofre

4 4 Influenza: aspectos gerais deslocamento (shift) antigênico ou pandemias. 6 Figura 2 Exemplos de influenzavírus B 2.2. VARIAÇÃO ANTIGÊNICA O Myxovirus influenzae possui alta variabilidade e capacidade de adaptação. Isto se deve à natureza fragmentada de seu material genético. Esta fragmentação induz altas taxas de mutação durante a fase de replicação nas células hospedeiras, resultando em alterações nos aminoácidos que compõe as glicoproteínas de superfície, principalmente as hemaglutininas. Os influenzavírus podem sofrer dois tipos de alterações: 6,7,8 - antigênicas, maiores e mais significativas; - derivas antigênicas, menores e menos significativas, caracterizadas por variações de pequena proporção que ocorrem devido ao acúmulo de mutações pontuais nos genes que codificam as hemaglutininas e neuraminidases. As mutações não pontuais, de maior extensão, podem levar a infecção de diferentes espécies, como humanos e suínos. Assim, surgem novas variantes virais e dificilmente os indivíduos apresentam imunidade contra tais vírus, como é o caso do influenzavírus A. 1,6,8 O influenzavírus B sofre predominantemente deriva antigênica e tais modificações são menos dramáticas e menos frequentes que as existentes nos vírus do tipo A. Por isso, os vírus influenza do tipo B costumam ser menos patogênicos do que o tipo A, sendo também menos letais, uma vez que o sistema imune dos organismos é capaz de reconhecê-los e combatê-los com maior facilidade e eficácia. 6,8 3. FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA O Myxovirus influenzae é transmitido por gotículas respiratórias disseminadas pelo ar, predominantemente. Após o vírus ter sido inalado, inicialmente, a infecção se estabelece de forma local, no trato respiratório superior e inferior. Ela se limita a esta área, pois as proteases que clivam as hemaglutininas localizam-se no trato respiratório. 6,8,10 Os primeiros alvos são as células secretoras de muco, as células ciliadas e outras células da mucosa epitelial. Os vírus se fixam às células do organismo infectado

5 Centro Universitário de Belo Horizonte - UniBH Trabalho Interdisciplinar de Graduação III 2012/2 5 a partir da interação entre as hemaglutininas e os receptores de ácido siálico da superfície celular. Já as neuraminidases degradam a camada protetora de muco, permitindo o acesso às células. Assim, o vírus é capaz de penetrar na célula em vesículas, sendo desencapsidado no interior de um endossomo. O envelope do vírion então se rompe e libera a entrada do nucleocapsídeo no citoplasma da célula e sua migração para o núcleo. 6,8,10 Os influenzavírus, juntamente com os vírus da hepatite delta e retrovírus, possuem uma característica diferenciada: são os únicos vírus de RNA que se direcionam para o núcleo da célula infectada para realizarem grande parte de sua replicação. A replicação dos influenzavírus é acionada aproximadamente uma hora após a infecção e o núcleo da célula hospedeira é necessário uma vez que o mixovírus não possui atividade enzimática de metilação e cobertura, essenciais para sua formação. Para isso, estes vírus roubam as coberturas metiladas da célula infectada. 8,10 Após a replicação, o vírion é liberado da célula por brotamento a partir da membrana celular externa, onde se encontram as hemaglutininas e neuraminidases (FIG. 3). 8 Além de infectar e causar a lise das células epiteliais do trato respiratório, provocando a perda do sistema de defesa primário, a infecção também promove a adesão bacteriana às células epiteliais, podendo resultar em infecções bacterianas secundárias. 6,8,10 Figura 3 Replicação do influenzavírus Fonte: Murray, A resposta imune depende predominantemente de imunoglobulina A (IgA) secretória no trato respiratório, sendo que imunoglobulina G (IgG) também é produzida, mas menos protetora. 8 O resultado da lise das células infectadas é um influxo de linfócitos e macrófagos ao tecido, gerando inflamação no tecido infectado e seus arredores. Tal inflamação caracteriza-se por: 10,11,12,13 - vasodilatação, aumentando o calibre vascular, causando calor e rubor; - produção de edema; Como resposta à inflamação, há a elevação da temperatura corporal em até aproximadamente 4º C, que ocorre devido a existência de pirogênios durante a resposta imune. Tais substâncias estimulam a síntese

6 6 Influenza: aspectos gerais e liberação de prostaglandinas pelo hipotálamo, o que altera a temperatura. 11, ASPECTOS CLÍNICOS Os sintomas e o curso temporal da doença são determinados pela resposta imune e pela extensão da destruição tecidual gerada. 6,8,10 Os primeiros sintomas costumam se manifestar 24 horas após a infecção, sendo febre (> 38 C), dor de cabeça, dor nos músculos, calafrios, prostração, pele quente e úmida, tosse seca, dor garganta, espirros e coriza. Olhos hiperemiados e lacrimejantes também podem se apresentar. A febre pode durar cerca de três dias, sendo que os sintomas mais sistêmicos são muito mais intensos nos primeiros dias. Com a progressão da doença, sintomas respiratórios passam a ser mais evidentes e se mantêm por até quatro dias após o término da febre. 4,14,15 O quadro em adultos costuma variar de intensidade. Em crianças, a febre pode ser mais elevada, além de ser comum o aparecimento de bronquites ou bronquiolites e sintomas gastrointestinais. Além de todos os sintomas, a queixa de queimação retro-esternal ao tossir, garganta seca e rouquidão é bastante comum. 15 Situações de risco para o óbito ou desenvolvimento de formas mais graves de influenza compreendem idade menor do que dois anos ou maior do que 60 anos, gestação, principalmente entre o segundo ou terceiro trimestre, presença de comorbidades, como doença pulmonar, metabólica crônica ou imunodepressão, e/ou cardiopatias. 15 As complicações mais comuns ocorrem nas idades de risco ou em pacientes imunodeficientes, sendo as pneumonias bacterianas secundárias as mais frequentes neste grupo de indivíduos. A pneumonia viral primária como consequência do vírus da Influenza é a complicação mais grave e incomum. A Síndrome de Reye, em crianças, é tida como complicação relativamente comum, se caracterizando por encefalopatia e degeneração gordurosa do fígado após o uso de ácido acetilsalicílico (AAS). Além destas já citadas, miocardite, pericardite, miosite, síndrome de Guillan-Barré e síndrome do choque tóxico também podem se apresentar como complicações da infecção pelo influenzavírus DIAGNÓSTICO Como as características clínicas não são específicas, sendo muito semelhantes àquelas causadas por outros vírus respiratórios, o diagnóstico muitas vezes só é viável através de análises laboratoriais. Os espécimes preferenciais para análise são secreções da nasofaringe. Tais amostras

7 Centro Universitário de Belo Horizonte - UniBH Trabalho Interdisciplinar de Graduação III 2012/2 7 podem ser coletadas até o quinto dia do início dos sintomas e transportadas evitando congelamento ou elevações de temperatura, sendo o gelo descartável o método mais utilizado. 4,15 Como procedimentos de análise mais utilizados tem-se a imunofluorescência indireta, que detecta o influenza vírus e outros vírus respiratórios, e a cultura e a proteína c-reativa (PCR), que fazem a caracterização antigênica e genômica dos influenzavírus TRATAMENTO O tratamento varia de acordo com a intensidade da doença. Em quadros agudos, o repouso e hidratação são os mais recomendados, associados ao uso de antitérmicos, evitando ácido acetilsalicílico em crianças. 15 Em casos mais brandos ou ausentes de complicações, os fármacos atualmente utilizados se baseiam na inibição das neuraminidases. Dentre os fármacos mais prescritos se encontram o Oseltamivir e o Zanamivir, comercializados sob o nome de Tamiflu e Relenza, respectivamente. Devem ser administrados até dois dias após o início dos sintomas, reduzindo as complicações e o tempo da doença ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS A propagação do influenzavírus tornou-se muito rápida devido aos diferentes meios de transporte, causando epidemias quase simultâneas em várias partes do mundo. Hoje, o mesmo vírus pode circular sofrendo diversas mutações, o que o torna mais virulento, dependendo de fatores como as cepas circulantes e o grau de imunidade da população geral e da população mais suscetível. 4 Devido a fácil transmissão, a gripe pode ocorrer mundialmente, se manifestando em epidemias ou, em casos mais graves, em pandemias, como a Gripe Espanhola, em 1918/19, a Gripe Asiática, em 1957 e a Gripe de Hong Kong, em ,15 Em 1997, teve-se notícia do primeiro caso de transmissão em Hong Kong de Influenza Aviária (H5N1), de grande periculosidade para o homem. Entre dezembro de 2003 e meados de 2008, houve a confirmação de 385 casos de infecção em humanos por essa cepa, em 15 países localizados no Sudeste Asiático. Destes casos, 63,1%, evoluíram para o óbito. 4 O caso mais recente ocorreu em 2009, quando foi decretada a pandemia provocada pelo vírus da Influenza A (H1N1), tendo-se notícia de casos de infecção em 170 países, alertando, assim, a Saúde Pública Mundial. Em vista deste problema, foram colocados em prática

8 8 Influenza: aspectos gerais planos para contingência do vírus e de mitigação, elaborados periodicamente pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e pelas autoridades dos países sob ameaça da pandemia. 4,15 para vigilância, controle e prevenção. Tanto no Brasil quanto no mundo, a situação epidemiológica atual é caracterizada como epidemia, com casos clinicamente leves e com baixa taxa de mortalidade. 4 A Vigilância Epidemiológica é um 4.1. VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA NO BRASIL campo que compreende ações específicas que possuem o intuito de conhecer o vírus da influenza e seu comportamento, e, assim, Como o vírus da Influenza humana manifesta-se de formas diversas, podendo ocorrer por meio de epidemias, pandemias periódicas ou surtos, atingindo variados grupos populacionais, cada vez mais vem se dando ênfase ao campo de conhecimento epidemiológico e avanço nas tecnologias adotar medidas pertinentes de prevenção. O Sistema de Vigilância da Influenza no Brasil é relativamente novo, implantado no ano 2000 e baseia-se na monitoração da circulação das cepas do vírus e a taxa de morbidade por síndrome gripal por todo o país (FIG. 4). 4,15 Figura 4 - Casos de Síndrome Respiratória Aguda* (SRAG) hospitalizados segundo vírus identificado. Brasil, Semana epidemiológica 40/2012. Fonte: BRASIL, Dados atualizados em 09/10/2012 *É considerado caso de SRAG indivíduo com febre, tosse, dispnéia e que foi hospitalizado.

9 Centro Universitário de Belo Horizonte - UniBH Trabalho Interdisciplinar de Graduação III 2012/2 9 Chama-se investigação o monitoramento dos surtos de influenza, feita, essencialmente pelas secretarias municipais e estaduais de saúde e, se necessário, com apoio federal, tendo como principais métodos: 4,15 monitoramento das cepas circulantes do vírus; avaliação do impacto da vacinação; acompanhamento da tendência de morbidade e mortalidade associadas ao vírus. O resultado dessas medidas é o controle do vírus e a obtenção dados epidemiológicos quantitativos e qualitativos necessários para prevenção e controle, como por exemplo: 4,15 descrever o surto por tempo, pessoa e lugar; monitorar os grupos de maior risco para complicações da doença (FIG. 5); recomendar medidas de prevenção e controle de surtos relacionados àquela doença. Figura 5 - Casos de Síndrome Respiratória Aguda* (SRAG) por faixa etária e segundo vírus identificado. Brasil, Semana epidemiológica 40/2012. Fonte: BRASIL, Dados atualizados em 09/10/2012 *É considerado caso de SRAG indivíduo com febre, tosse, dispnéia e que foi hospitalizado IMUNIZAÇÃO O instrumento de controle mais viável e utilizado atualmente é a vacina contra a gripe, cujo objetivo é minimizar a possível transmissão da doença, além de proteger, principalmente, os grupos com maior risco contra as complicações da influenza, criando uma resistência maior à doença. 4,15

10 10 Influenza: aspectos gerais A vacina é constituída por três tipos de cepas do influenzavírus, dois do tipo A e um do tipo B, cultivadas em ovos embrionados de galinha e posteriormente inativados e purificados. Dessa forma, é contra indicada em casos onde há reação anafilática contra as proteínas do ovo. Contém ainda neomicina, gentamicina e o timerosal, utilizados como conservantes. 4 Para conferir a proteção adequada, a vacina deve ser administrada a cada ano, uma vez que sua composição também varia anualmente, em função das novas cepas circulantes. Após a vacinação, a detecção de anticorpos em adultos saudáveis se dá entre 1 a 2 semanas e seu pico máximo é após 4 a 6 semanas. 4,15 A imunidade individual obtida pela vacinação pode variar de acordo com idade e estado do sistema imunológico. Como exemplo, tem-se o caso de indivíduos com câncer, nos quais a produção de anticorpos é menor do que em pessoas sadias, e o caso de indivíduos com HIV, que possuem baixa contagem de linfócitos TCD4, nos quais a vacina pode não induzir anticorpos protetores. Como efeitos colaterais, a vacina contra o vírus influenza pode apresentar sintomas como febre, mialgia, cefaleia, entre outros, podendo aparecer entre 6 e 12 horas após a aplicação CONCLUSÃO A influenza é uma doença antiga. Seus relatos datam desde a década de 1930 e depois da descoberta de seu causador, o influenzavírus, foi possível entender melhor seus mecanismos de infecção e elaborar ações de saúde pública voltadas diretamente para a doença. Devido à variação genética sofrida pelos vírus, o controle mais abrangente da doença não é tão simples. Por sofrer menos mutações e ser o tipo mais comum em humanos, o influenzavírus tipo B aumenta a margem de prevenção, uma vez que o sistema imune dos seres humanos já está bem preparado para ele, facilitando, então, a ação da vacina. Considerando que a influenza pode atingir grande parte da população, pelo fato de a sua transmissão se dar muito facilmente, a vacinação é considerada um dos meios mais eficazes de profilaxia. Além disso, a vacina alcança boa parte do público de forma acessível, prevenindo, assim, maiores surtos. Além da vacinação, outra medida profilática viável para a prevenção de surtos de influenza é evitar grandes aglomerações de pessoas, uma vez que o vírus é transmitido pelo contato direto com indivíduos infectados. Daqui a dois anos, em 2014, o Brasil sediará a Copa do Mundo de Futebol, que trará milhares de pessoas do mundo inteiro ao país, reunidas em estádios e espaços relativamente restritos, o que é

11 Centro Universitário de Belo Horizonte - UniBH Trabalho Interdisciplinar de Graduação III 2012/2 11 bastante alarmante. Isto poderá, consequentemente, aumentar o risco de contágio e de uma possível epidemia, considerando que se trata de um evento que englobará todo território nacional. Desta forma, faz-se necessária a preparação adequada e eficaz dos agentes de saúde, postos e hospitais, não somente com meios de prevenção, como a vacina, mas também com instruções, protocolos e outros, para o caso de infecções em massa, não só pelo influenzavírus. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. FORLEO-NETO, Eduardo et al. Influenza. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. Uberaba, v. 36, n. 2, Abr SILVEIRA, Anny Jackeline. A medicina e a influenza espanhola de Tempo. Rio de Janeiro, n.19, pp Abr FORLEO-NETO, Eduardo et al. Influenza. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. Uberaba, v. 36, n. 2, Abr SILVEIRA, Anny Jackeline. A medicina e a influenza espanhola de Tempo. Rio de Janeiro, n.19, pp Abr MARTINEZ, José Antônio Baddini. Influenza e publicações científicas. J. bras. pneumol. São Paulo, v. 35, n. 5, Mai BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Informe técnico de Influenza. 1.ed. Brasília: Ministério da Saúde, p. 7. ACOSTA L, Orlando et al.. Aspectos básicos, clínicos y epidemiológicos de la influenza. Rev.fac.med.unal, Bogotá, v. 57, n. 2, Abr MURRAY, Patrick R. et al. Microbiologia Médica. 6.ed. Rio de Janeiro: Elsevier, p. 9. CDC - Centers for Disease Control and Prevention. Seasonal Influenza (Flu). Disponível em < 10. LEVINSON, Warren et al. Microbiologia médica e imunologia. 10.ed. Porto Alegre: Artmed, p. 11. OSTERHAUS, A.D.M.E et al. Influenza B in Seals. Science. Cidade, v. 288, n. 5468, pp Mai ENGLENBERG, N. Cary et al. Microbiologia: mecanismos das doenças infecciosas. 3.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, p. 13. ROBBINS, Stanley L. et al. Fundamentos de Patologia Bases Patológicas das Doenças. 7.ed. Rio de Janeiro: Elsevier, p. 14. FILHO, Geraldo Brasileiro. Bogliolo, Patologia Geral. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, p. 15. PORTH, Carol Mattson. Fisiopatologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, p. 16. SILVEIRA, Ismar Chaves da. Manual de infecções respiratórias. Rio de Janeiro: MEDSI, p. 17. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Doenças infecciosas e parasitárias: guia de bolso. 8.ed. rev. Brasília: Ministério da Saúde, p.